氟喹诺酮类药物在水产动物体内的药动学和残留规律

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第１卷第１期２００８年９月
水生态学杂志ＪｏｕｒｎａｌｏｆＨｙｄｒｏｅｃｏｌｏｇｙ
Ｖｏｌ．１，Ｎｏ．１㊀，２００８㊀Ｓｅｐ．
氟喹诺酮类药物在水产动物体内的药动学和残留规律
，２，４郭海燕１，马跃岗１，朱㊀林３，张其中２
（１．重庆市水产科学研究所，重庆㊀４０００２０；２．西南大学生命科学学院水产科学重庆市市级重点实验室，重庆㊀４００７１５；３．铜梁县水产站，重庆㊀４０２０５６；４．暨南大学水生生物研究所，广东广州㊀５１０６３２）摘要：目前氟喹诺酮类药物已经成为水产养殖中普遍使用的高效抗感染药物之一，被广泛应用于各种水产动物疾病的预防和治疗。概述了国内外对环丙沙星、氧氟沙星、诺氟沙星、恩诺沙星等氟喹诺酮类药物在水产动物体内的应用和研究现状，包括检测方法、模型研究、药物动力学（吸收、分布和消除）、生物利用度和残留消除规律等的研究情况，并总结分析了生理差异、药理、环境等各种因素对其在水产动物体内的药物动力学和残留消除规律的影响。关键词：氟喹诺酮类；水产动物；药动学；残留；影响因素中图分类号：Ｓ９４１．９１㊀㊀文献标志码：Ａ㊀㊀文章编号：１６７４－３０７５（２００８）０１－００３４－０８
ｅｎａｅｓｖａｎｎａｍｅｉ（房文红和郑国兴，南美白对虾Ｐ２００６）、大黄鱼Ｐｓｅｄｏｓｃｉａｅｎａｃｒｏｃｅａ（杨先乐等，２００４）、大菱鲆Ｓｃｏｐｈｔｈａｌｍｕｓｍａｘｉｍｕｓ（房文红等，２００４）、凡纳滨对虾Ｌｉｔｏｐｅｎａｅｓｖａｎｎａｍｅｉ（曲晓荣，２００６）、牙鲆Ｐａｒａｌｉｃｈｔｈｙｓｏｌｉｖａｃｅｓ（刘秀红等，２００３）、ａｌｍｏｓａｌａｒｓ（ＭａｒｔｉｎｓｅｎＢｅｔａｌ，１９９３）、欧大西洋鲑Ｓ洲鲈鱼Ｄｉｃｅｎｔｒａｒｃｈｕｓｌａｂｒａｘ（ＴｙｒｐｅｎｏｕＡＥｅｔａｌ，２００３）等水产动物体内的药动学、残留消除规律和生物利用度研究。
㊀㊀喹诺酮类药物属于广谱抗菌药物，它通过抑制ＮＡ的合成而达到抑菌作用，对革兰氏阴性菌细菌Ｄ和阳性菌都有效，对支原体、衣原体也有良好的抗菌作用（ＮａｔｈｗａｎｉＤ＆ＤａｖｅｙＰ，１９９７）。由于口服和混饲给药时，此类药物对大多数鱼类易感染细菌的最低抑菌浓度（ＭＩＣ）值较小、组织药物浓度高、且分布广泛，喹诺酮类药物已成为水产养殖中最重要的抗感染药物之一，被广泛应用于鱼类全身性细菌感染的预防和治疗（刘艳辉等，２００１）。目前国内外在水产上对本类药物的药动学和残留进行了广泛研究，其中包括环丙沙星（Ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）（杨先乐等，２００３）、氧氟沙星（Ｏｆｌｏｘａｃｉｎ）（操继跃等，２００５）、恩诺沙星（Ｅｎｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）（张雅斌等，２００４）、诺氟沙星（Ｎｏｒｆｌｏｘａｃｉｎ）（房文红等，２００３）、沙拉沙星（Ｓａｒａｆｌｏｘａｃｉｎ）（ＴｙｒｐｅｎｏｕＡＥｅｔａｌ，２００３）、单诺沙星（Ｄｉｆｌｏｘａｃｉｎ）（ＥｌｓｔｏｎＲＡ＆ＤｒｍＡＳ，１９９４）等ｒｉｏｃｈｅｉｒｓｉｎｅｎｓｉｓ（李正等，２００４）、药物在中华绒螯蟹Ｅ鳗鲡Ａｎｇｉｌｌａｊａｐｏｎｉｃａ（吴皓等，２００４）、鲤Ｃｙｒｉｎｓｃａｒｐｉｏ（张祚新等，２００４）、眼斑拟石首鱼Ｓｃｉａｅｎｏｐｓｏｃｅｌｌａｔｕｓ（简纪常等，２００５）、虹鳟Ｏｎｃｏｒｈｙｎｃｈｕｓｍｙｋｉｓｓ（ＢｏｗｓｅｒＰＲｅｔａｌ，１９９２）、中华鳖Ｔｒｉｏｎｙｘｓｉｎｅｎｓｉｓ（陈文银和印１９９７）、鲈鱼Ｌａｔｅｏｌａｂｒａｓｊａｐｏｎｉｃｓ（王群等，春华，２００４）、斑节对虾Ｐｅｎａｅｓｍｏｎｏｄｏｎ（房文红等，２００３）、
１㊀氟喹诺酮类药物的应用和研究现状
１．１㊀检测方法氟喹诺酮类药物的检测有很多方法，如微生物法、免疫分析法、气相色谱法、高效液相色谱法（ＨＰＬＣ）、液相色谱－质谱联用（ＬＣ－ＭＳ）等，每种方法各有其特点，适应于不同的目的和要求。微生物法适合于快速筛选，但不够灵敏，检测限常高于氟ＭＲＬ）；免疫分析法喹诺酮类药物的最高残留限量（特异性比微生物法强，但由于存在一定的交叉反应，不适合作残留确证，而适用于快速筛选；ＬＣ－ＭＳ法可以直接分析不挥发性化合物、极性化合物、热不稳定性化合物和大分子化合物，分析范围广，不须衍生化步骤，但所需仪器要求高，价格昂贵，多用于残留２００３）。确证（余以刚等，ＨＰＬＣ法是水产上已报道用于氟喹诺酮目前，类药物最常用的检测方法，它是一种物理分离方法，具有分离度好、重复性好、专属性强、准确度和灵敏度高等优点（李佐卿等，２００６）。检测多用紫外、可
药浓度在短时间内就达到峰值，除肌注吸收速度本来就快以外，还可能是因为甲壳类动物循环系统为开放式，注射给药后药物直接进入血液循环，较类似于哺乳动物静脉给药，此后血药浓度迅速下降，这说明血淋巴内的药物迅速向体内其它组织分布（杨先２００３）。史氏鲟口服达氟沙星水溶液后表现乐等，为吸收速度较慢，ｔ为９．４９ｈ，Ｔ为６．２８ｈ，可能１／２ｋｍａｘ α 是由于药物性质和种属差异的缘故（卢彤岩等，２００６）。一般说来，氟喹诺酮类药物分布比较广，表观分１５ ħ，淡水）以５ｍｇ／ｋｇ和１０布容积较大。虹鲷（ｍｇ／ｋｇ２个剂量给恩诺沙星，表观分布容积Ｖｄ分别．２Ｌ／ｋｇ和２．６Ｌ／ｋｇ（ＢｏｗｓｅｒＰＲｅｔａｌ，１９９２），氧是３氟沙星在鲤体内的Ｖｄ为５．７９Ｌ／ｋｇ（操继跃等，２００５）；沙拉沙星（８．５ ħ，１０ｍｇ／ｋｇ）静脉注射给药，Ｖｄ为４．１Ｌ／ｋｇ（ＭａｒｔｉｎｓｅｎＢｅｔａｌ，１９９３），大西洋鲑动脉内注射恩诺沙星（１０ｍｇ／ｋｇ，海水）的Ｖｄ达２２３６Ｌ／ｋｇ（ＳｔｏｆｆｒｅｇｅｎＤＡｅｔａｌ，１９９７）。氟喹诺酮类药物在组织维持较高的药物浓度，口服灌胃的中华鳖体内诺氟沙星５０ｍｇ／ｋｇ的峰浓度是３．２７ｇ／ｍＬ μ （陈文银和印春华，１９９７）；斑节对虾肌注给药后，血淋巴、肌肉和肝胰脏中的诺氟沙星最高浓度分别是：（２９．３３ʃ５．５３）ｇ／ｍＬ、（５．１４ʃ１．２５）μ ｇ／ｇ和 μ １６５６ʃ ３．９０）ｇ／ｇ（房文红等，２００３）；肌肉注射给（ μ 药后，诺氟沙星在大黄鱼血液中０．５ｈ时血药浓度达到（９．８５７ʃ ０．０７６）ｇ／ｍＬ（杨先乐等，２００４）。 μ １．４㊀生物利用度生物利用度（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）是用药动学原理来研究和评价药物吸收进入血液循环的速度与程度，是进行药动学评价时的主要参数之一（邓树海等，１９９２）。口服生物利用度受温度和剂量的影响是很明显的，虹鳟对恩诺沙星的生物利用度从９％（５０ｍｇ／ｋｇ，１０ ħ）到５３％（５ｍｇ／ｋｇ，１５ ħ），在高剂量、低温度的时候充分减少（ＢｏｗｓｅｒＰＲｅｔａｌ，１９９２）。以不同给药方式给幼大西洋鲑恩诺沙星，生物利用度分别是８９％（腹腔注射）、６６％（肌肉注射）、５０％（口灌１０ｍｇ／ｋｇ）、４６％（口灌５ｍｇ／ｋｇ）（ＳｔｏｆｆｒｅｇｅｎＤＡｅｔａｌ，１９９７），说明给药方式不同会导致生物利用度的不同，注射比口服更能提高鱼对氟喹诺酮类药物的利用率；口灌时生物利用度偏低，可能是药物受肝脏首过作用后，进入循环的有效药物量减少的缘故。１０ ħ水温条件下大西洋鲑口服喹酸、氟甲喹、沙拉沙星和恩诺沙星４种喹诺酮类药物后的生物利用度
㊀㊀收稿日期：２００７－１２－０４基金项目：重庆市科技计划项目（２００４－８４４９）资助。通讯作者：张其中，Ｅ－ｍａｉｌ：ｚｈａｎｇｑｚｄｒ＠ｓｏｈｕ．ｃｏｍ作者简介：郭海燕，１９７５年生，女，湖北潜江人，硕士，主要从事水产养殖及动物药理学的研究。
氟喹诺㊀㊀㊀㊀郭海燕等，
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见与荧光法。色谱柱多为Ｃ也有用带腈１８反相柱，基、胺基柱或正相硅胶柱。其基本原理是利用液体作为流动相，在高压作用下，被测样品和流动相经过色谱柱时，样品在其中反复分配，使各组份分离，然后由检测器（如紫外检测器或荧光检测器）测出其含量。药物在温度、湿度及强酸等环境通常均较稳ＶＡ）最敏感；定，但光照下易分解；对长波长紫外光（光解后可见多种光解产物，且抗菌活性下降，故利用ＨＰＬＣ控制水产品质量具有重要的意义（胡昌勤，２００１）。１．２㊀模型研究经典药物动力学是以“ 隔室模型和速度模型” 为基础理论，通过血药浓度与时间关系间接估算药房室物在动物体内处置过程的总规律，用假设的＂来模拟机体系统，根据药物的体内过程和分模型＂布达到平衡的速度差异，机体可由１个或多个室组成（邓树海等，１９９２）。喹诺酮类药物在水产动物中的代谢模型，多数为一室模型和二室模型，少数符合三室模型，有时候有多峰现象出现。如中华鳖口服诺氟沙星（陈文银和印春华，１９９７）、鲤混饲口灌诺氟沙星符合一级吸收一室模型（张雅斌等，２０００），鲤单次口灌氧氟沙星（操继跃等，２００５）、鲈单次口２００４）、中国对虾肌注恩诺沙服诺氟沙星（王群等，２００３）均符合一级吸收二室模型；中华星（方星星，绒螯蟹口灌盐酸环丙沙星（李正等，２００４）、史氏鲟静注达氟沙星（卢彤岩等，２００６）符合三室开放模型，２种剂量（１５ｍｇ／ｋｇ和３０ｍｇ／ｋｇ）下给南美白对虾药饵口服诺氟沙星，均出现双峰现象。其原因可能是多种因素影响的结果，如药物的种类、鱼的种类、年龄、实验温度、设计和条件等，很难判断造成这些差异的确切原因，因此有待进一步深入研究。１．３㊀吸收和分布肌注和口服一般吸收较快，半衰期也较短。眼斑拟石首鱼（Ｓ．ｏｃｅｌｌａｔｓ）腹腔注射恩诺沙星（５ｍｇ／ｋｇ）吸收半衰期ｔ．１７ｈ，分布半衰期ｔ１／２ｋ１／２ α为０ α为０４８ｈ（简纪常等，２００５）；鲈单次口服诺氟沙星后０３３ｈ，血液、肌肉、肝脏和肾脏中即可检测到药物的存在，ｔ．７３ｈ，达峰时间Ｔ为１．３１２ｈ，１／２ｋｍａｘ α为０ｔ为０．９６ｈ（王群等，２００４）；鲤口服诺氟沙星后药１／２ α ．７３ｈ，ｔ为０．１５ｈ，ｔ物在血液中达峰时间为０１／２ｋ１／２ α α 为３．４１ｈ（张雅斌等，２０００），说明药物在眼斑拟石首鱼、鲈鱼和鲤体内的吸收和分布都非常迅速。而２００３）在中华绒螯蟹肌注盐酸环丙沙星（杨先乐等，和斑节对虾肌注诺氟沙星后（房文红等，２００３），血