制药厂清洁验证

3 轮清洁验证
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29
选择最差状况
)
产品 溶解度 毒性
A B C D E F
剂量
设备复杂 生产经验 生产时间 性
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选择最差状况
多个最差状况时）
产品 溶解度 毒性
A
B
C
1 轮清洗
D
E
F
1 轮清洗
剂量
1 轮清洗
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设备复杂 性
生产经验 生产时间
1 轮清洗
1 轮清洗
1 轮清洗
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选择最差状况
(多个最差状况时)
产品 溶解度 毒性
A
B
C
1 轮清洗
D
E
F
1 轮清洗
剂量
设备复杂 性
生产经验 生产时间
1 轮清洗
1 轮清洗
1 轮清洗
1 轮清洗
精选6ppt轮清洁验证
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取样及检验方法
首先确认清洁程序被严格执行 清洁后设备的目检 化学检验
棉签擦拭取样, 确定残留在设备表面活性物质的浓度 冲洗溶剂取样，确定残留在设备表面活性物质的浓度，
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如何制定清洁程序
设备标准清洁程序要求
– 应书面、详尽细致 – 必须包括操作进行的顺序 – 必须包括每一步骤的时间等参数要求 – 明确责任人员 – 清洁记录 – 清洁过程中的监控
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清洁规程要点
拆卸（程度）要求 每一步的清洗要求 – 浸泡/预冲洗/清洗/喷淋时间、温度要求 – 清洗剂名称/浓度/数量/配制方法 – 清洁工具要求 消毒/灭菌，方法及相关参数 干燥方法 清洁后检查要求
擦拭法取样
优势
劣势
属于物理取样
依赖取样技术
使用多种表面取样 价格经济
棉签和棉签的种类对回 收率和特异性试验有影 响
可以在任何的表面取样
可以有预先浸润的棉签
允许取样多种药物残渣
可以在干燥或潮湿的表 面取样
溶剂可以很好帮助残渣 分散在稀溶液里
不允许有较硬的棉签划 伤取样表面
必须要确定回收率 取样区域不准 棉纤维会脱落
自动清洗
* 由自动控制系统进行洗刷直至干燥的清洗
半自动清洗
* 结合以上两者的清洗过程
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设备类型的划分
根据设备生产的产品或重要性划分。
专用设备－生产一种产品
非专用设备－生产几种产品或用于几个 工序
主要设备－生产过程中的主要设备
次要设备－仪器和器具
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9
清洁验证的内容
清洁验证流程图 清洁验证验证什么 如何制定清洁程序 清洁规程要点 清洁验证的策略 风险评估 (选择最差状况)
➢ 为一种特定的清洁程度能始终符合预先的清洁 标准建立高度的保证。
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6
良好的清洁结果的重要性
降低交叉污染的风险 使得产品受污染报废的可能性最小 患者的负面效应可能性最小 降低产品投诉的发生率 降低卫生部门或其他机构检查不合格的风险 延长设备的使用寿命
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设备清洁的类型
手工清洗
* 由操作人员用擦洗或用高压软管等进行的清洗
100 mg
50μg
50μg
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棉签擦拭取样
取样回收率(取样效率)
–>80％的回收率是理想的，如过低应进行调 整（调整取样溶剂等）。
–实际计算可接收限度时，取样效率常取50％， 这样更安全。
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100 mg 43
微生物取样
对难以接触的表面用棉签取样 对平直表面用RODAC板 微生物取样应在化学取样前进行
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清洁验证检验方法
检验方法对于分析物是特定的 检验方法必须经过验证
– 专属性 – 灵敏度 – 精密度 – 线性范围 – 回收率（取样和检验）
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分析方法选 择和验证
常用的分析 方法：
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分析方法选 择和验证
分析方法：优缺点 比较表
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分析方法选 择和验证
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如何制定清洁程序
产品分组,下列产品可作为一组采用相同的 清洁程序：
– 类似的毒性 – 类似的处方 – 在清洗溶剂中有类似的溶解特性 – 类似的管理方法和危险水平 – 在相同的设备上进行生产
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如何制定清洁程序
• 设备分组,下列设备可采用相同的清洁程序 清洁：
– 证明清洁验证的等效性
不能保证相同性质的溶 出物
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擦拭法取样
直接表面取样适用于不能淋洗或通过回流 的情况，具体如打粉，过筛设备，混合机， 托盘干燥器等
对于所有的清洁验证研究 所有主体设备在 用于分析清洗后应再擦拭取样检测(如果技 术上可行)。这些擦拭取样检测结果将证实 淋洗样品结果的有效性。
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淋洗法取样
优势
适合在线检测 出结果快 取样简单
适用于大面积和难以达 到的位置取样
仅表面取样 多种药物残渣可以溶出 可以加大溶剂/冲洗水的
量，增加药物残渣的溶 出
劣势 不能直接在表面取样
残渣的溶解性取决于溶 剂的性能
检验量大 冲洗溶剂的用量大
冲洗水样可能要求浓缩 或预先浸出
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风险评估 (选择最差状况)
主要考虑：
主要标准是原料药或中间体(活性物质)在最后一步溶剂中的溶解度 原料药的剂量水平 具有过敏、抑制细胞生长、激素、致诱变、致畸形特性的新中间体和原料药 设备设计和构造 设备表面材料的吸附作用 生产时间和正常生产时的清洗周期
其他还有：
辅料的物理及化学性质 一些特殊的工艺过程（加热、匀化、混合等） 清洗工的经验
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清洁规程要点
生产结束至开始清洁的最长时间要求 设备连续使用的最长时间 清洁后设备的储存和条件 已清洁设备的最长存放时间 设备的清洁状况标识 过清洁有效期设备的处理 设备使用前的检查 装配要求
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清洁验证的策略
决定的条件
* 产品分组 * 设备分组 * 最差情况确定 * 取样位置选择 * 限度计算选择 * 分析方法
➢ 检测限和定量限 定量限是符合一定的精密度和线性要求的最低浓度。传统的 方法是信噪比法，检测限一般是噪音的三倍量，定量限一般 是噪音的十倍量。定量限一般要求RSD不大于10%。另外 考虑利用校正曲线的有关信息。
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分析方法选择 和验证
当可接受标准量很小时, 样品处理方法： <1> 对照品溶液加入法 <2> 增加取样面积或取样量 <3> 浓缩法
棉签擦拭取样
• 取样面积，通常可取25cm2或100cm2 • 擦拭方法，将棉签头按在取样表面上平稳而缓慢地擦拭。在向
前移动的同时将其从一边移到另一边，擦拭应覆盖整个表面。 翻转棉签用另一面擦拭，但与上次擦拭移动方向垂直签擦拭取样
取样回收率(取样效率)
–是指每次从取样表面“能回收的”产品量的比例。如果 100μg物质被放置在与取样表面相同的材料上，棉签擦 拭后再分析，你会发现只“回收”了50μg。
分析方法(化学和微生物检测)验证的项目一 般主要包括：
➢ 专属性
采用的分析方法能够准确测定被测物
➢ 线性和范围
线性指在设计范围内，检测结果与试样中被检物的浓度直接呈线性比例
关系的能力。范围指能够达到一定的准确度、精确度和线性，测试方法 适用的试样中被测物的高低限浓度或量。
➢ 准确度
用该方法测定的结果于真实值或认可的参考值之间接近的程度，一般以
制药厂清洁验证
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1
第八十四条 应当按照详细规定的操作规程清洁 生产设备。
生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完 整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名 称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护 已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设 备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的 方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各 类设备进行清洁。
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2
如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺 序和方法；如需对设备消毒或灭菌，还应 当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的 名称和配制方法。必要时，还应当规定设 备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时 限。
第八十五条 已清洁的生产设备应当 在清洁、干燥的条件下存放。
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3
第一百三十八条 企业应当确定需要进行 的确认或验证工作，以证明有关操作的关 键要素能够得到有效控制。确认或验证的 范围和程度应当经过风险评估来确定。
清洗验证报告
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清洁验证验证什么
验证的是清洁程序（清洁方法）的有效性， 确认设备按照一定的清洁程序清洗后，残 留物及微生物指标达到清洁要求所规定的 标准。
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如何制定清洁程序
你打算除去什么
– 化学残留物（活性物/降解物/赋型剂/色素/香料等） – 清洁剂或溶剂 – 微生物污染 – 消毒剂 – 润滑剂/油脂
批准清洗验证方案
按SOP进行清洗
清洗验证主计划 清洗验证方案
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否 偏差调查 审核清洗规程
否 重新制定清洗计划
否 起草清洗验证小节
开始进行下轮清洗
目视检查是否清洁? 是
根据方案取样检测
整个体系是否符合要求? 是
方案中规定清洗已完成? 是
起草清洗验证报告
批准清洗验证报告
保存验证文件
清洗规程得到验证
回收率表示。对于清洁验证回收率应尽可能接近100%，一般要求不低
于50%。一种方法是将实际分析结果除以回收率；另一种方法是计算中
已包含回收率。
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分析方法选择和验证
➢ 精密度 在规定的测试条件下，同一均质样品经多次取样检测所得结 果之间的接近程度。一般以相对标准偏差的百分数来表示， 清洁验证的精密度要求RSD不大于5%。
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取样点的确定
取样点的确定依据：
* 设备最难清洗部位，如：筛网处、弯曲连接 处等
* 关键部位，如：灌装头、搅拌桨表面等 * 最有代表性部位 * 结构材料的不同部位
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39
清洁验证的取样点的确定
取样点的确定依据：
* 取样点的方便性和重现性 * 设备的总尺寸
绘制取样地图
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4
第一百四十三条 清洁方法应当经过验证， 证实其清洁的效果，以有效防止污染和交 叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用 情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方 法和位置以及相应的取样回收率、残留物 的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度 等因素。
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5
清洁验证定义
➢ 通过在与产品直接接触的内表面取样并对样品 进行检验（化学及微生物），以确保设备按照 一定的清洁程序清洗后，残留物及微生物指标 达到清洁要求所规定的标准。
– 相同的几何形状
– 相同的构造
– 设备材料的构成相同
– 不同的尺寸
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如何制定清洁程序
• 清洗剂的选择
– 根据将要去除的残留物选择清洗剂 – 不腐蚀设备 – 安全，无危害性的 – 经济实惠的 – 对环境无冲击的
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18
如何制定清洁程序
清洗剂的选择
–无毒的 –对去除微生物有效的 –本身非常容易去除 –低发泡的 –组成简单，成分确切
适用于棉签无法取样的部件 最终冲洗水取样，确定残留在设备表面所有水溶性物
质及清洁剂的残留量
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取样及检验方法
微生物检验
棉签取样检验 最终冲洗水取样检验
总有机碳(TOC)测试
– 测量擦洗或冲洗后的水样中总有机碳的量
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淋洗法取样
该方法是用已知溶剂量来淋洗设备表面。 一般淋洗样品适用于可以最后淋洗的密闭设 备；如果可能应对整个设备体系进行淋洗。
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50
活性物质残留限度的确定
与生物活性有关的限度
– 最大可允许进入后续产品中的残留物总量： 产品活性强度(最小值)X产品批量(最小值) 日服用剂量(最大值)
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产品活性强度
可用以下数值表示： 对人体无显著性影响水平值(NOEL) 最低日治疗剂量 X 安全系数 安全系数的选择：
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24
最差情况的确定（清洁程序相同）
最难清洗产品
活性物质的溶解度（水/清洗剂） 剂型 活性物质在产品中的浓度 辅料的物理及化学性质 一些特殊的工艺过程（加热、匀化、混合等） 清洗工的经验
最难清洗设备
设备的构造/材料/尺寸
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最差情况的确定（产品组）
残留物限度的确定 * 最小批量 * 最具有活性的产品 * 最大日服用剂量
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取样及检验方法 残留物限度的确定 清洁验证方案的内容 再验证
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清洁验证流程图
分析方法验证
确定物料、设备和在使用的清洗规程 风险评估、确定最差状况
起草/批准清洗主计划
制定清洗计划
根据SOP清洗 物料、设备得到清洗
否 是否需要验证? 是
起草清洗验证方案
开发分析方法
否 已有分析方法? 是
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选择最 差状况
产品 溶解度 毒性
A B C D E F
剂量
设备复杂 生产经验 生产时间 性
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选择最差状况
产品 溶解度 毒性
A B C D E F
剂量
设备复杂 生产经验 生产时间 性
精选ppt
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选择最差状况
产品 溶解度 毒性
A B C D E F
剂量
设备复杂 生产经验 生产时间 性