第8章 主要组织相容性复合体及其编码分子
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医学免疫学：第八章 主要组织相容性复合体及其编码分子
• HLA-Ⅰ类分子：所有有核细胞表面，但不 同的组织细胞其表达水平差噬细胞、 树突状细胞等抗原提呈细胞表面，活化T细 胞
HLAI类和Ⅱ类等位基因产物的表达具有共显性特点 共显性：同源染色体对应座位上的两个等位基因皆能得到表达
A （6#）
主要组织相容性复合体 （major histocompatibility complex，MHC ）
人类白细胞抗原 （human leukocyte antigen，HLA）
第一节 MHC结构及其多基因特性
• HLA基因复合体位于人第6号染色体短臂上，全长 3600kb，共有224个基因座位，其中128个为功 能性基因，96个假基因
第八章 主要组织相容性复合体及其编码分子
major histocompatibility complex , MHC
基本内容
MHC结构及其多基因特性 MHC多态性 MHC分子与抗原肽的相互作用 MHC的生物学功能 HLA与临床医学
概念
组织相容性 （histocompatibility）
组织相容性抗原 （histocompatibility antigen）
目的要求：
掌握主要组织相容性复合体（MHC）的概 念与功能
熟悉MHC-I和MHC-II的基因位点分布与 功能
掌握HLA-I、II类分子的结构、分布和功能 熟悉HLA的遗传特征 了解HLA的医学意义
A1
A2
B（6#）
A2
A10
B8
B35
B40
B16
位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因（allele）
一个免疫细胞表面通常可以检测到分别来自父母双方六对共 12种经典HLAI类和Ⅱ类等位基因分子即HLA抗原。
HLAI类和Ⅱ类等位基因产物的表达具有共显性特点 共显性：同源染色体对应座位上的两个等位基因皆能得到表达
A （6#）
主要组织相容性复合体 （major histocompatibility complex，MHC ）
人类白细胞抗原 （human leukocyte antigen，HLA）
第一节 MHC结构及其多基因特性
• HLA基因复合体位于人第6号染色体短臂上，全长 3600kb，共有224个基因座位，其中128个为功 能性基因，96个假基因
第八章 主要组织相容性复合体及其编码分子
major histocompatibility complex , MHC
基本内容
MHC结构及其多基因特性 MHC多态性 MHC分子与抗原肽的相互作用 MHC的生物学功能 HLA与临床医学
概念
组织相容性 （histocompatibility）
组织相容性抗原 （histocompatibility antigen）
目的要求：
掌握主要组织相容性复合体（MHC）的概 念与功能
熟悉MHC-I和MHC-II的基因位点分布与 功能
掌握HLA-I、II类分子的结构、分布和功能 熟悉HLA的遗传特征 了解HLA的医学意义
A1
A2
B（6#）
A2
A10
B8
B35
B40
B16
位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因（allele）
一个免疫细胞表面通常可以检测到分别来自父母双方六对共 12种经典HLAI类和Ⅱ类等位基因分子即HLA抗原。
第八章 主要组织相容性复合体及其编码分子(w)
三、HLA与疾病关联
某些带有特定HLA型别的个体易患某种 疾病（阳性关联）或对某种疾病有较强 的抵抗力（阴性关联） 如：带有B27等位基因的个体易患强直性 脊柱炎（90％）
四、HLA与亲子鉴定和法医学
法医鉴定 亲子鉴定
二、抗原肽和MHC分子相互作用的特点 专一性 包容性
专一性
概念——
是指特定的MHC分子可凭借所需要的共同基序选 择性地结合抗原肽，两者的结合具有一定的专一性。 结果—— 不同的MHC等位基因产物有可能提呈同一抗原分 子的不同表位。 意义—— 不同个体对同一抗原应答强度的差异。
包容性
二、作为调节分子参与固有免疫应答
经典的Ⅲ类基因编码补体成分，参与炎症反应、
对病原体的杀伤和免疫性疾病的发生；
非经典Ⅰ类基因和MIC基因产物调节NK细胞和
部分杀伤细胞的活性；
炎症相关基因参与启动和调控炎症反应，并在 应激反应中发挥作用。
第五节 HLA与临床医学
一、HLA与器官移植 同种异体器官移植物存活率高低主要取决 于供者和受者之间HLA型别的匹配程度。 器官移植物存活率：
三、免疫功能相关基因
不参与抗原提呈 在固有免疫和免疫调节中发挥作用 不显示或仅显示有限的多态性
（一）血清补体成分编码基因
属经典的HLAⅢ类基因，表达的产物 为C4B、C4A、Bf和C2等补体组分。
（二）抗原加工提呈相关基因
蛋 白 酶 体 β 亚 单 位 （ PSMB ） 基 因 ： 包 括 PSMB8和PSMB9，编码胞质中蛋白酶体β亚单 位成分，蛋白酶体在APC中参与对内源性抗原 的酶解。 抗原加工相关转运物（TAP）基因：编码产物 TAP， 由 TAP1和 TAP2两 个 座 位基因 编码 ， TAP参与对内源性抗原肽的转运，使其从胞质 溶胶进入内质网腔与MHCⅠ类分子结合。
主要组织相容性复合体及其编码分子
与肿瘤发生发展的关系
肿瘤免疫逃逸
主要组织相容性复合体的某些基因变异可以影响肿瘤细胞与 免疫细胞之间的相互作用，使肿瘤细胞能够逃避免疫系统的 攻击。
肿瘤发生风险
主要组织相容性复合体的基因型可以影响个体对肿瘤的易感 性，如HLA-B*5701基因与Hodgkin淋巴瘤的风险相关联。
与遗传性疾病的关系
MHC III类分子
结构与I、II类分子不同，主要与补体分子相 关。
编码分子的功能和作用
01
02
03
抗原提呈
T细胞激活的共刺激
免疫调控
MHC分子能从细胞内抗原中捕获 降解的肽段，并将其呈递给T细 胞，启动免疫应答。
MHC分子能与T细胞受体（TCR ）结合，提供激活T细胞的共刺 激信号。
MHC分子参与免疫应答的调控， 如免疫耐受的形成等。
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特性
MHC分子具有高度多态性，即不同个 体之间存在多种不同的MHC分子类型 。
结构和功能
结构
MHC分子由α和β两条多肽链组成，通过非共价键连接，形成异二聚体。
功能
MHC分子主要功能是结合并呈递抗原肽，参与T细胞识别和激活，调控免疫应答。
分布和表达
分布
MHC分子主要分布在抗原提呈细胞表面，如巨噬细胞、树突状细胞等。
随着科技的发展，未来将进一步揭示MHC分子的精细结构和功能机制，为疾病防治提 供新的思路。
发展新型免疫疗法
基于MHC分子的免疫应答机制，开发新型免疫疗法，提高疾病治疗效果。
拓展MHC基因多态性的应用
进一步研究MHC基因多态性与人类进化的关系，以及在人类生物学、行为学等方面的 作用，拓展其在生物信息学、人类遗传学等领域的应用。
第八章主要组织相容性复合体及其编码分子
0101-0105 0201-0203
基
1505 16011605
因
二、 HLA分子表达异常与临床疾病：
1、MHC-I类分子表达异常：肿瘤细胞低或不表达 MHC-I类分子,以逃避免疫杀伤。如60%大肠癌细胞 无MHC- I类分子表达。 2、MHC-II类分子表达异常：正常胰岛细胞无MHCII类分子表达，经γ-干扰素或病毒刺激而表达，递呈 自身抗原，活化自身反应性T细胞，导致I型糖尿病 （自身免疫病）。
B* 0702-0706 0801-0803 1301-1303 1401-1402 1501-1531 1801-1803 2701-2710 3501-3518 3701-3702 3801-3802 3901-3904 4001-4008 4101-4102 4201-4202 4402-4407 4501, 4601 4701 48014802 4901,5001 5101-5107 5301,5401 5501-5503 5601-5602 5701-5704 5801-5802 5901,6701 7301 7801-7802 8101,8201
第二节 MHC分子和抗原肽的相互作用
一、抗原肽与MHC分子相互作用的分子基础： 抗原肽的锚定氨基酸与MHC分子的抗原结合
沟槽 MHC-I类分子凹槽接纳8-10个氨基酸残基，
MHC-II凹槽接纳13-17个氨基酸残基
MHC-Ⅰ ,ⅠⅠ类分子 抗原肽复合物的三维图
第三节 MHC分子的生物学功能
一、作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答 （一）MHC I I类分子：细菌、蛋白质等非自身 细胞产生的外源性抗原 MHC I类分子：病毒抗原、肿瘤抗原等内源性抗 原
2. II类基因区：
医学免疫学第八章 主要组织相容性复合体及其编码分子
MHC-I a2 a1
MHC- II a1 b1
Peptide-binding region
a3 b2m
a2
b2
immunoglobulin-like region
Transmembrane region
浙中医大 微免教研室 刘文洪
21
1. HLA Ⅰ类分子结构
• HLA-I类分子由α链和β2m非共价结合组成 • 分为胞外区、跨膜区和胞内区 • α链的胞外区有α1 、α2、α3三个结构域 • α1 和α2组成肽结合区（结合抗原肽） • α3和β2m组成免疫球蛋白样区 • α3和T细胞表面的CD8分子结合
轻链：β2m由 15号染色编码
II类基因：包括经典的HLA-DP、DQ、DR三个 座位。每一个亚区又包括A和B两种功能基因座 位分别编码α、β链，形成异二聚体 （DPα/DPβ）
浙中医大 微免教研室 刘文洪
18
HLA
着丝点
MHC的基因构成
HLA
第6号染色体
DD DD DD P P QQ RR BA BA BA
浙中医大 微免教研室 刘文洪
39
（2）HLA-G 结构和经典型HLA-A2基因高度同源，产物
由重链和β2m组成。HLA-G分子主要分布在母胎界面绒毛 外滋养层细胞，在母胎耐受中发挥作用。其专一性受体属 于杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）家族中的成员。
浙中医大 微免教研室 刘文洪
40
4、炎症相关基因
参与炎症和应激反应，并作为分子伴侣在内源性抗 原的加工提呈中发挥作用。
浙中医大 微免教研室 刘文洪
41
HLA-II
HLA-III HLA-I
浙中医大 微免教研室 刘文洪
第八章主要组织相溶性复合体及其编码分子
胞内区
跨膜区
HLA-Ⅱ类基因的编码产物（HL A-Ⅱ类分子）
α链
β链
BA B A
抗原结合槽
BBA
α1
SS SS
β1
DP DQ DR
HAL分子分布于APC，
………………… Igsf结构α区…2 ……SS……SS ……β2
活化的T细胞表面，识别 细胞膜
和提呈外原性抗原肽，
β2与辅助受体CD4结合， 对Th细胞起限制作用
多基因型是指复合体是由多个紧密连锁的基因 座位所组成，编码产物具有相同或相似的功能。 1、经典的Ⅰ、Ⅱ类基因，其产物具有抗原提 呈功能，此类基因具有极高的多态性，参与T 细胞的激活和分化，参与调控适应性免疫应答；
• 2、免疫功能相关基因，多态性差，主要参与
固有性免疫应答。
一、经典的MHCⅠ类和Ⅱ类基因
HLA-Ⅰ类基因的编码产物（HLA-Ⅰ类分子）
B CA
抗原肽结合槽
HLAⅠ分布于所 有有核细胞表面，
识别和提呈内原 性抗原肽， α3区 与辅助受体CD8 结合，对CTL的 识别起限制作用
细胞膜
α1
α2 CD8识别部位
-------------------
β2m
α3
免疫求蛋白超 家族结构域
---------------------
3、HLA-DM基因（DMA和DMB），编码的产 物与APC对外源性抗原的加工提呈，使容酶体中 的抗原片段进入MHC-Ⅱ类分子的抗原结合槽。
MHC I类分 子
+++ +++ +++ +++
MHC II类分子
+/-活化T细胞 +++ ++ +++
主要组织相容性复合体及其编码分子
第三节 HLA复合体遗传特性
l 高度多态性 多态性是一个群体的概念, 指在一随即婚配的群体中，
不同个体在染色体上同一基因座位具有两个以上等位基 因，即可能编码两种以上的产物，且变异型在群体中的基 因频率大于1％. HLA的高度多态性是由其多基因性和遗传 学基础所决定的
1. 复等位基因：位于同源染色体上对应位置的一对基因为等 位基因，在群体中，同一座位可能出现的基因系列为复等 位基因。群体中可能出现的HLA基因型别达108-1010
类风湿性关节炎
DR4
4.2
寻常天疱疮
DR4
14.4
淋巴瘤性甲状腺肿
DR5
3.2
◆
三. HLA分子的异常表达和临床疾病
◆ HLA I 类分子表达的减弱: 恶变细胞I类分子的表达往往 减弱甚至缺如，以致不能有效地激活特异性CD8＋CTL, 造 成肿瘤逃脱免疫监视.
◆ HLAII类分子的异常表达: 原不表达HLA II类分子的上皮 细胞，可被诱导表达II类分子，有可能促进免疫细胞的过 度活化而导致自身免疫病.
四. HLA与法医学
依据:
* 两个无亲缘关系个体拥有完全相同等位基因的机会几乎 为零; * HLA是每个个体的终身遗传标志
应用:
1.亲子关系鉴定. 2.死亡者身份鉴定. 3.罪犯身份鉴定.
在Ⅰ类基因区还有许多与Ⅰ类基因结构相似的基 因，如HLAE、F、G等.其编码产物参与抑制NK细胞及 母胎耐受等.
（4）炎症相关基因 位于HLAⅢ类基因区内 • 肿瘤坏死因子基因家族 • 热休克蛋白（HSP）基因家族 • 转录调节基因或类转录因子基因家族 • MHC Ⅰ类相关基因家族 免疫无关基因等
2. 分布
* I类分子主要分布于所有有核细胞表面, 包括
第08章主要组织相容性复合体及其编码的分子
1.HLA-I类分子
15号染色体编码
Figure 2 Most variability in amino acids at different positions along the alpha chain of class I MHC molecules occurs in the alpha 1 and alpha 2 regions. The greatest polymorphism is found for amino acids that line the wall and floor of the groove that binds the peptides
• 可溶性形式：血清、尿液等
HLA-Ⅰ分子功能
肽结合区：结合加工的抗原肽 同种异型表位 引起排斥反应 可被TCR识别
CD8
MHC-I限制性
α2
α3 APC
Tc
TCR
α1 肽结合区
Ig样区 跨膜区 胞浆区
2、HLA Ⅱ类分子
• HLA-II类分子由α链和β链组成的异源二聚体 （糖蛋白）
• 分为胞外区、跨膜区和胞内区 • 胞外区各有两个结构域（α1 /α2、β1 /β2） • α1 和β1组成肽结合区（结合抗原肽） • α2和β2组成免疫球蛋白样区 • β2和T细胞表面的CD4分子结合
B.是器官移植的最大障碍
§3.MHC分子和抗原肽的相互作用
一、相互作用分子基础： 锚定位－锚定残基
NH2
抗原肽
C00H
凹槽
铆钉侧链
MHC-II分子
p3 p2
p5 HLA-Ⅱ类分子
p8
p1
p6 p7 p4
p9
13 ～ 17个氨基酸残基
医学免疫学：8 主要组织相容性复合体(MHC)及其编码分子
HLA-I、II类分子结构、组织分布和功能特点：
HLA 基因座位
I B 、C 、A
分子结构 抗原肽结构域
α链，β2-m α1、α2
表达特点 分布
受体： 功能
共显性
所有有核细胞 血清、尿、初乳
CD8
识别、提呈内源性抗原 结合CD8， 对CTL的识别起限制作用
II DR、DQ、DP α链、β链 α1、β1
rejection or acceptance was dependent upon the genetics of each strain
ACCEPTED
Skin from an inbred mouse grafted onto the same strain of mouse
REJECTED
Skin from an inbred mouse grafted onto a different strain of mouse
小鼠：H-2(histocompatibility-2)复合体 人类：HLA复合体 猩猩：ChLA复合体 狗： DLA复合体
• H-2复合体
– 小鼠的主要组织相容性复合体（MHC） – 存在于17号染色体的一组紧密连锁的基因群 – 编码小鼠主要组织相容性抗原（H-2抗原）
• H-2抗原– 小鼠的主要组织相容性抗原 NhomakorabeaMHC分子）
（一）小鼠的MHC H-2复合体位于第17号染色体上
(二) 人的MHC
• HLA基因复合体位于人第六号染色体短臂 6p21.31，3600kb。
• MHC：
224个基因座位
128个功能性基因 96个假基因
第六对 染色体
Class III Class II Class I
8第八章 主要组织相容性复合体及其编码因子
• 经典的MHC I类基因和MHC II类基因编码的蛋白主要
参与抗原的加工和递呈，决定组织相容性。而MHC III 类和非经典的MHC基因所编码的蛋白分子则与炎症应 答和免疫调节相关。
（二）人类HLA复合体
1.人类HLA复合体定位
• HLA基因位于人第6染色体短臂，约3600kb，占人基
因组的1/3000，目前已鉴定了128个功能基因座。编码 的产物结构和功能类似，具有多基因性。
• Jean Dausset在人白细胞
中首次发现人类主要组织 相容性抗原（1958年）
• 命名为人类白细胞抗原
（human leukocyte antigen，HLA）
Jean Dausset France
• Baruj Benacerraf 发现主
要组织相容性抗原的实际 作用是调控免疫细胞间的 相互作用，调节免疫反应 的强度，是免疫应答遗传 控制的主要因素。
单元型
频率（％）
A
B
D 观察值 期望值
A1 B8
9.8
2.1
A3 B7
5.4
2.1
B8
Dw3 8.6
1.4
B7
Dw2 3.9
1.8
连锁不平衡机制不清
• 紧密连锁基因座的某些等位基因的组合使携带者具有选
择优势，因而可以长期存在，可能是HLA连锁不平衡的 原因。
• 据推测，传染病是维持其多态性和连锁不平衡的最重要
一、 MHC基因结构 （一）MHC分类 （二）人类HLA复合体结构 （三）人类HLA复合体的高度多态性 二、人类HLA复合体的遗传特征 （一）单倍型遗传 （二）共显性遗传 （三）连锁不平衡
一、MHC基因结构
（一）MHC分类 • MHC按编码蛋白结构和功能不同可分为三类：MHC I
参与抗原的加工和递呈，决定组织相容性。而MHC III 类和非经典的MHC基因所编码的蛋白分子则与炎症应 答和免疫调节相关。
（二）人类HLA复合体
1.人类HLA复合体定位
• HLA基因位于人第6染色体短臂，约3600kb，占人基
因组的1/3000，目前已鉴定了128个功能基因座。编码 的产物结构和功能类似，具有多基因性。
• Jean Dausset在人白细胞
中首次发现人类主要组织 相容性抗原（1958年）
• 命名为人类白细胞抗原
（human leukocyte antigen，HLA）
Jean Dausset France
• Baruj Benacerraf 发现主
要组织相容性抗原的实际 作用是调控免疫细胞间的 相互作用，调节免疫反应 的强度，是免疫应答遗传 控制的主要因素。
单元型
频率（％）
A
B
D 观察值 期望值
A1 B8
9.8
2.1
A3 B7
5.4
2.1
B8
Dw3 8.6
1.4
B7
Dw2 3.9
1.8
连锁不平衡机制不清
• 紧密连锁基因座的某些等位基因的组合使携带者具有选
择优势，因而可以长期存在，可能是HLA连锁不平衡的 原因。
• 据推测，传染病是维持其多态性和连锁不平衡的最重要
一、 MHC基因结构 （一）MHC分类 （二）人类HLA复合体结构 （三）人类HLA复合体的高度多态性 二、人类HLA复合体的遗传特征 （一）单倍型遗传 （二）共显性遗传 （三）连锁不平衡
一、MHC基因结构
（一）MHC分类 • MHC按编码蛋白结构和功能不同可分为三类：MHC I
【医学免疫学】第8章 主要组织相容性复合体
MHC限制性：T 细胞只能识别自身MHC分子提 呈的抗原肽。
CTL的TCR特异识别抗原T表位，同时识别与T表位 结合的自身MHC分子,才能杀伤靶细胞。
2）HLA-II类分子 结构: α链、β链 分布: 抗原呈递细胞
活化的T细胞 功能: *提呈外源性抗原肽。 *与辅助受体CD4结 合,对Th细胞的识 别起限制作用。
二. HLA复合体的结构
HLA位于人第6号染色体短臂上，基因长度为3600kb，有224个 基因座 （128 个功能基因/ 96个假基因）
传统上分：I类、II类、III类基因
现在分2类： 经典的I类和II类基因：编码MHC I类和 II类分子，
高度多态性 免疫功能相关基因：调控固有免疫应答和炎症反应
（major histocompatibility system,MHS)。 主要组织相容性复合体（major histocompatibility
complex,MHC): 编码MHS的基因在同一染色体上呈一组紧密连锁的基因群，将
* MHS广泛分布于脊椎动物所有有核细胞的表面， 化学成分是脂蛋白或糖蛋白；
HLA的高度多态性和多基因性共同决定了HLA遗传 背景的高度多样性， 在无血缘关系的人群中，几乎没有 两个人HLA的基因型、表型完全相同。
（三）连锁不平衡和单体型
连锁在一条染色体上的所有HLA基因组合构成一个单体型 。
（HLA复合体是一紧密连锁的基因群，同一染色体的HLA等 位基因很少发生同源染色体间的交换）。一个单元型在遗传 过程中作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代。
I- B、B144、ZNF173、 ZNF178 MHC I类相关基因（MIC） 热休克蛋白基因 HSP70（分子伴侣）
五、HLA的遗传特点
8主要组织相容性复合体及其编码分子解析
1．编码基因：HLA-A、B、C 2. 分子结构：α链+b2-m (1) 抗原结合槽（α1/α2）：结合抗原肽 (2) IgSF结构域（α3）：与CD8结合
(3) 跨膜区: 固定HLA-I类抗原于膜上
(4) 胞浆区: 信号转导 (5) β2微球蛋白：维持I类分子空间构型的稳定性 3．组织分布：分布于所有有核细胞表面，仅3种细胞不表达 4. 功能：提呈内源性抗原肽，与辅助受体CD8结合，对
组成MHC的各种基因目前 多以两种类型加以概括：
经典的MHC基因
免疫功能相关基因
经典的Ⅰ类基因和经典的Ⅱ类基 因：它们的产物具有抗原提呈功能， 显示极为丰富的多态性，直接参与 T细胞的激活和分化，参与调控适 应性免疫应答
免疫功能相关基因：包括传统的 Ⅲ类基因，以及新近确认的多种基 因，它们主要参与调控固有免疫应 答，不显示或仅显示有限的多态性
b-chain
MHC class I accommodate peptides of 8-10 amino acids
MHC class II accommodate peptides of >13 amino acids
HLA-Ⅱ类抗原
分子结构：
(1) 抗原结合槽(α1/β1)：结合抗原肽
(2) IgSF结构域(α2/β2)：与CD4结合
HLA抗原的组织分布：
1 、 HLA-I 类分子：广泛分布在体内各 种有核细胞表面，但神经细胞、成熟 的红细胞、胎盘滋养层细胞不表达。 2、HLA-Ⅱ类分子：仅表达于淋巴组织 中的某些细胞表面，如专职抗原提呈 细胞 （包括 B 细胞、巨噬细胞、树突状细胞）、 胸腺上皮 细胞和活化的T细胞等。
HLA-I类抗原
重链（α链）： α1、α2、α3） --Ⅰ类基因编码 抗原结合槽 轻链（ β2 -m）: 其编码基因位于 第15号染色体上
(3) 跨膜区: 固定HLA-I类抗原于膜上
(4) 胞浆区: 信号转导 (5) β2微球蛋白：维持I类分子空间构型的稳定性 3．组织分布：分布于所有有核细胞表面，仅3种细胞不表达 4. 功能：提呈内源性抗原肽，与辅助受体CD8结合，对
组成MHC的各种基因目前 多以两种类型加以概括：
经典的MHC基因
免疫功能相关基因
经典的Ⅰ类基因和经典的Ⅱ类基 因：它们的产物具有抗原提呈功能， 显示极为丰富的多态性，直接参与 T细胞的激活和分化，参与调控适 应性免疫应答
免疫功能相关基因：包括传统的 Ⅲ类基因，以及新近确认的多种基 因，它们主要参与调控固有免疫应 答，不显示或仅显示有限的多态性
b-chain
MHC class I accommodate peptides of 8-10 amino acids
MHC class II accommodate peptides of >13 amino acids
HLA-Ⅱ类抗原
分子结构：
(1) 抗原结合槽(α1/β1)：结合抗原肽
(2) IgSF结构域(α2/β2)：与CD4结合
HLA抗原的组织分布：
1 、 HLA-I 类分子：广泛分布在体内各 种有核细胞表面，但神经细胞、成熟 的红细胞、胎盘滋养层细胞不表达。 2、HLA-Ⅱ类分子：仅表达于淋巴组织 中的某些细胞表面，如专职抗原提呈 细胞 （包括 B 细胞、巨噬细胞、树突状细胞）、 胸腺上皮 细胞和活化的T细胞等。
HLA-I类抗原
重链（α链）： α1、α2、α3） --Ⅰ类基因编码 抗原结合槽 轻链（ β2 -m）: 其编码基因位于 第15号染色体上
第八章 主要组织相容性复合体及其编码分子
第八章 主要组织相容性复合体及其编码分子早在20世纪40年代已经确定，属于不同近交系的小鼠之间进行皮肤移植，移植物的排斥由多基因决定，这些基因分布在不同的染色体上，分别称为H-1、H-2、H-3 ……。
其中的H-2基因定位在第17染色体，有两个特点，一是在排斥中起主要作用，是移植物不相容的主要决定者；二是结构上为基因复合体。
由此把小鼠的H-2称为主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex)，简称MHC。
随后发现，各种动物特别是哺乳动物都有MHC。
人的MHC称为HLA。
按理，HLA指人类白细胞抗原(human leukocyte antigen)，应属基因产物。
为避免混淆，现称人体MHC为HLA基因或HLA基因复合体；将其编码产物称为HLA 分子或HLA抗原。
需要指出的是，主要组织相容性复合体的生物学功能并非主宰移植物排斥，因为在自然界一般不发生个体间组织和器官的交换和移植, 用“组织相容性”来为这一基因系统定名显然是不确切的，仅由于习惯或尊重历史而沿用至今。
现知MHC的主要功能，是以其产物提呈抗原肽进而激活T淋巴细胞（详后）。
因而MHC在启动特异性免疫应答中起重要作用。
本章阐述MHC基因及其产物的结构与功能。
第一节MHC结构及其多基因特性MHC结构十分复杂，其多样性由多基因性和多态性两方面构成。
多基因性指复合体由多个位置相邻的基因座位所组成，编码产物具有相同或相似的功能。
根据结构和功能，组成MHC的基因传统上分为Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类。
晚近倾向于以两种类型加以概括：一是经典的MHC Ⅰ类和Ⅱ类基因，它们的产物具有抗原提呈功能，并显示极为丰富的多态性，直接参与T细胞的激活和分化，调控特异性免疫应答。
此类基因是本章介绍的重点。
二是免疫功能相关基因，包括传统的Ⅲ类基因，以及除经典的Ⅰ类和Ⅱ类基因之外的新近确认的多种基因，它们主要参与调控固有免疫应答，不显示或仅显示有限的多态性。
主要组织相容性复合体及其编码分子
(三)HLA多态性的产生及生物学意义
1、造就了人群对病原微生物(疾病)的易感性的不同的个体， 体现了人类强大的生命力，亦是长期自然选择的结果。 2、HLA高度多态性也给临床上选择组织型别合适的移植物供 者造成很大困难。
五、HLA与临床医学
1、HLA与器官移植 2、HLA异常表达与临床疾病
① HLA-I类分子表达异常（↓），如肿瘤细胞 ② HLA-II类分子表达异常（↑），如I型糖尿病胰岛细胞
A （个体)
A1
A2
B （个体）
A2
A10
B8
B35
B40
B16
复等位基因(multiple alleles)
位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因(allele)；HLA 复合体的每一座存在为数众多的复等位基因，由于各个座位基因是随机 组合的，故人群中的基因型可达108之多。
B
Cw* 0102-0103 0202 0302-0304 0401-0403 0501 0602 0701-0705 0801-0803 1202-1203 1301 1402-1403 1502-1505 1601-1602 1701-1702
主要组织相容性复合体及其编码分子
一、概述
1、组织相容性：指在进行器官移植时，受者对 供者的组织器官的接受、容纳程度。 2、组织相容性抗原：指代表个体特异性的组织 抗原(同种异型抗原)，亦称移植抗原。
组织相容性抗原系统
主要组织相容性抗原 次要组织相容性抗原
引起强烈而快速排斥反应 引起弱而慢的排斥反应
B:805
C
E
B* 0702-0706 0801-0803 1301-1303 1401-1402 1501-1531 1801-1803 2701-2710 3501-3518 3701-3702 3801-3802 3901-3904 4001-4008 4101-4102 4201-4202 4402-4407 4501, 4601 4701 48014802 4901,5001 5101-5107 5301,5401 5501-5503 5601-5602 5701-5704 5801-5802 5901,6701 7301 7801-7802 8101,8201
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如：中国汉族人特征性的HLA单 元型主要有A2-B46-Cw3-DR9DQ9-Dw23及A33-B17-Cw2DR3-DQ2-Dw3等。
HLA等位基因产物存在差异，主要表现 在构成抗原结合槽的氨基酸残基在组成和 序列上不同
采用PCR技术针对性地扩增相应的基因 片段之后，可通过测序或采用显示等位基 因特异性的探针与之杂交，确定不同个体 的等位基因，即从两千多种HLA等位基因 中找出属于该个体的12种Ⅰ、Ⅱ类分子编 码基因，称为HLA基因分型（HLA genotyping）
HLA-I类抗原
1．编码基因：HLA-A、B、C 2. 分子结构：α链+b2-m (1) 抗原结合槽（α1/α2）：结合抗原肽 (2) IgSF结构域（α3）：与CD8结合 (3) 跨膜区: 固定HLA-I类抗原于膜上 (4) 胞浆区: 信号转导 (5) β2微球蛋白：维持I类分子空间构型的稳定性 3．组织分布：分布于所有有核细胞表面，仅3种细胞不表达 4. 功能：提呈内源性抗原肽，与辅助受体CD8结合，对
MHCⅡ类抗原的结合凹槽：α1、β1各折 叠成一个α螺旋（凹槽壁）及4条β片层（凹槽底）。 能结合其上的抗原肽长度为13～17个氨 基酸残基或更长。凹槽两端开放。
HLA抗原的组织分布：
1、HLA-I类分子：广泛分布在体内各 种有核细胞表面，但神经细胞、成熟 的红细胞、胎盘滋养层细胞不表达。
2、HLA-Ⅱ类分子：仅表达于淋巴组 织中的某些细胞表面，如专职抗原提 呈细胞 胸腺上 （包括B细胞、巨噬细胞、树突状细胞）、 皮细胞和活化的T细胞等。
1、经典HLAⅠ类基因：有B、 C、A三个基因座位，编码Ⅰ类 分子α链/重链。（轻链由15号染色体编码，称β2-m）
2、经典HLAⅡ类基因：有DP、 DQ、DR三个基因座位，每个 座位又有A、B两种基因，分别 编码Ⅱ类分子的α链、β链。
二、Ⅰ类和Ⅱ类基因的表达 产物——HLA分子
抗原结合槽
IgSF 结构域
（一）血清补体成份编码基因
坐落在HLAⅢ类基因区
表达产物为C4B、C4A、Bf 和C2 等补体组分
（二）抗原加工提呈相关基因：坐落在HLAⅡ类基因区 1．蛋白酶体b亚单位 基因 (proteasome subunit beta type, PSMB) 包括PSMB8和PSMB9（旧称LMP2和LMP7） 编码胞质溶胶中蛋白酶体b亚单位成分 2．抗原加工相关转运物 基因 （transporters associated with antigen processing,TAP） 3．HLA-DM基因 包括DMA和DMB座位 其产物参与APC对外源性抗原的加工提呈 4．HLA-DO基因 包括DOA和DOB两个座位，分别编码DO分子的a链和 b链 DO分子是DM功能的负向调节蛋白 5．TAP相关蛋白基因 其产物称tapasin，即TAP相关蛋白(TAP-associated protein)
第8 章 主要组织相容性复合体
及其编码分子
76页
移植物的排斥反应
* 组织相容性抗原/移植抗原：
代表个体特异性的抗原叫组 织相容性抗原，即诱发移植排斥 反应的抗原。机体参与排斥反应 的抗原系统多达20种以上
* 主要组织相容性抗原：
能引起强烈而迅速排斥反应的组 织相容性抗原被称为主要组织相容性 抗原。
MHC的多态性是一个群体概念，指 群体中不同个体在等位基因拥有状态 上存在差别
多态性和前面提到的多基因现象， 是从不同水平对MHC的多样性进行描 述：多基因性着重于同一个个体中 MHC基因座位的变化；而多态性指群 体中各座位等位基因数量的变化
HLA是人体多态性最丰富的基 因系统
•多态性主要为经典的Ⅰ 类基因和Ⅱ类基因所有， 这与Ⅰ、Ⅱ类基因产物 提呈抗原肽这一功能为 有关
（三）非经典Ⅰ类基因：又称HLAⅠb，即b型Ⅰ类基因，包括HLA-E、 HLA-F、HLA-G等。与之相对应，经典的Ⅰ类基因也可称为a型Ⅰ类基因， 简称HLAⅠa。
1、HLA-E：
产物由重链（α链）和b2-m组成
HLA-E分子可表达于各种组织细胞，在羊膜和滋养层细胞表面高表达
其抗原结合槽能结合来自HLA-Ⅰa和一些HLA-G分子中由9个氨基酸 残基组成的信号肽，构成复合物
* 小鼠MHC=H-2基因 → 编码H-2抗
近 数 十 年 间 ， 所 有 脊 椎 动 物 的 MHC相继得到鉴定和命名。如兔 RLA 、 狗 DLA 、 猪 SLA 、 大 鼠 RT-1、牛BoLA等。
引 起 移 植 排 斥 反 应 不 是 主 要 组 织 相 容性抗原存在的主要意义，故用“组 织相容性”来命名这一基因系统是不 确切的
CD8+T细胞的识别起限制作用
HLA-Ⅱ类抗原
1. 编码基因：HLA-DP、DQ、DR 2. 分子结构：α链+β链 (1) 抗原结合槽(α1/β1)：结合抗原肽 (2) IgSF结构域(α2/β2)：与CD4结合 (3) 跨膜区：固定HLAⅡ类抗原于膜上 (4) 胞浆区：信号转导 3. 组织分布: 专职APC、活化T细胞和胸腺上皮细胞 4. 功能：提呈外源性抗原肽,与辅助受体CD4结合, 对CD4+T
HLA-I类抗原
分子结构： (1) 抗原结合槽（α1/α2）：结合抗原 肽 (2) IgSF结构域（α3）：与CD8结合 (3) 跨膜区: 固定HLA-I类抗原于膜上 (4) 胞浆区: 信号转导 (5) β2微球蛋白：维持I类分子空间构型 的稳定性
抗原 结合槽
IgSF 结构域
Cleft geometry
Example: If each individual could make two MHC
molecules, MHC X and Y
Pathogen that evades MHC X
but has sequences that bind to MHC Y
MHC XX
MHC YY
MHC XY
Impact on the individual depends
分子结构： (1) 抗原结合槽(α1/β1)：结合抗原肽 (2) IgSF结构域(α2/β2)：与CD4结合 (3) 跨膜区：固定HLAⅡ类抗原于膜上 (4) 胞浆区：信号转导
I类和Ⅱ类基因的表达产物HLA分 子
抗原 结合槽
IgSF 结构域
MHCⅠ类抗原的结合凹槽：α1、α2各折 叠成一个α螺旋（凹槽壁）及4条β片层（凹槽底）。 能结合其上的抗原肽长度为8～10个氨基 酸残基，多为9个氨基酸残基组成。
细胞的识别起限制作用
HLAⅠ类和Ⅱ类等位 基因产物的表达具有共 显性特点
即同源染色体对应座 位上的两个等位基因皆 能得到表达
一个免疫细胞的表面通常可以 检测到分别来自父母双方六对 共12种HLAⅠ类和Ⅱ类等位基 因分子即HLA抗原
B7
C9
A11
父亲
B8
C10
A12
母亲
张三
三、 免 疫 功 能 相 关 基 因
Example: If MHC X was the only type of MHC molecule
Pathogen that evades MHC X
MHC XX
Survival of individual threatened
Population threatened with extinction
功能上，HLA-E分子是表达于NK细胞C型凝集素受体家族 （CD94/NKG2）的专一性配体。该家族中的CD94/NKG2A为抑制性 受体；家族中的CD94/NKG2C缺乏ITIM，却能结合带有ITAM的 DAP12蛋白，从而传递激活性信号。HLA-E/信号肽复合物与抑制性 受体（CD94/NKG2A）结合的亲和力明显高于和激活性受体 （CD94/NKG2C）结合的亲和力，造成生理条件下，NK细胞处于抑 制状态。这在病毒逃避免疫监视和母胎耐受形成中可能起重要的作用。
经典的MHC基因
免疫功能相关基因
经典的Ⅰ类基因和经典的Ⅱ类基 因：它们的产物具有抗原提呈功能， 显示极为丰富的多态性，直接参与 T细胞的激活和分化，参与调控适 应性免疫应答
免疫功能相关基因：包括传统的 Ⅲ类基因，以及新近确认的多种基 因，它们主要参与调控固有免疫应 答，不显示或仅显示有限的多态性
一、经典的MHCⅠ类基 因和Ⅱ类基因
upon genotype
Population survives
• 不同的MHC等位基因产物提呈结构 不同的抗原肽，诱发特异性和强度不 同的免疫应答
• MHC多态性从基因的储备上，造就 了各式各样的个体
• 不同个体所遗传的MHC等位基因往 往不同，对病原入侵的反应性和易感 性并不一致
二、连锁不平衡和单体型
2、HLA-G：
结构和经典性HLA-A2基因高度同源，由重链和b2-m组成
HLA-G分子主要分布于母胎界面绒毛外滋养层细胞，在母胎耐受中发 挥功能
专一性受体属于杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）家族中某些成员
（四）炎症相关基因：坐落在HLA Ⅲ类基因区靠Ⅰ类 基因一侧
1．肿瘤坏死因子基因家族
a-chain
a-chain
Peptide
b2-M
Peptide
b-chain
MHC class I accommodate peptides of 8-10 amino acids
MHC class II accommodate peptides of >13 amino acids
HLA-Ⅱ类抗原
这对寻找合适的器官移植供受体、分析 疾病易感基因和亲子鉴定都是十分重要的
MHC多态性的意义
• 这一现象的群体效应，是赋於物种极 大的应变能力，使之能对付多变的环 境条件及各种病原体的侵袭。应该说， 这是MHC高度多态性具有强大生命 力的体现，是长期自然选择的结果。
HLA等位基因产物存在差异，主要表现 在构成抗原结合槽的氨基酸残基在组成和 序列上不同
采用PCR技术针对性地扩增相应的基因 片段之后，可通过测序或采用显示等位基 因特异性的探针与之杂交，确定不同个体 的等位基因，即从两千多种HLA等位基因 中找出属于该个体的12种Ⅰ、Ⅱ类分子编 码基因，称为HLA基因分型（HLA genotyping）
HLA-I类抗原
1．编码基因：HLA-A、B、C 2. 分子结构：α链+b2-m (1) 抗原结合槽（α1/α2）：结合抗原肽 (2) IgSF结构域（α3）：与CD8结合 (3) 跨膜区: 固定HLA-I类抗原于膜上 (4) 胞浆区: 信号转导 (5) β2微球蛋白：维持I类分子空间构型的稳定性 3．组织分布：分布于所有有核细胞表面，仅3种细胞不表达 4. 功能：提呈内源性抗原肽，与辅助受体CD8结合，对
MHCⅡ类抗原的结合凹槽：α1、β1各折 叠成一个α螺旋（凹槽壁）及4条β片层（凹槽底）。 能结合其上的抗原肽长度为13～17个氨 基酸残基或更长。凹槽两端开放。
HLA抗原的组织分布：
1、HLA-I类分子：广泛分布在体内各 种有核细胞表面，但神经细胞、成熟 的红细胞、胎盘滋养层细胞不表达。
2、HLA-Ⅱ类分子：仅表达于淋巴组 织中的某些细胞表面，如专职抗原提 呈细胞 胸腺上 （包括B细胞、巨噬细胞、树突状细胞）、 皮细胞和活化的T细胞等。
1、经典HLAⅠ类基因：有B、 C、A三个基因座位，编码Ⅰ类 分子α链/重链。（轻链由15号染色体编码，称β2-m）
2、经典HLAⅡ类基因：有DP、 DQ、DR三个基因座位，每个 座位又有A、B两种基因，分别 编码Ⅱ类分子的α链、β链。
二、Ⅰ类和Ⅱ类基因的表达 产物——HLA分子
抗原结合槽
IgSF 结构域
（一）血清补体成份编码基因
坐落在HLAⅢ类基因区
表达产物为C4B、C4A、Bf 和C2 等补体组分
（二）抗原加工提呈相关基因：坐落在HLAⅡ类基因区 1．蛋白酶体b亚单位 基因 (proteasome subunit beta type, PSMB) 包括PSMB8和PSMB9（旧称LMP2和LMP7） 编码胞质溶胶中蛋白酶体b亚单位成分 2．抗原加工相关转运物 基因 （transporters associated with antigen processing,TAP） 3．HLA-DM基因 包括DMA和DMB座位 其产物参与APC对外源性抗原的加工提呈 4．HLA-DO基因 包括DOA和DOB两个座位，分别编码DO分子的a链和 b链 DO分子是DM功能的负向调节蛋白 5．TAP相关蛋白基因 其产物称tapasin，即TAP相关蛋白(TAP-associated protein)
第8 章 主要组织相容性复合体
及其编码分子
76页
移植物的排斥反应
* 组织相容性抗原/移植抗原：
代表个体特异性的抗原叫组 织相容性抗原，即诱发移植排斥 反应的抗原。机体参与排斥反应 的抗原系统多达20种以上
* 主要组织相容性抗原：
能引起强烈而迅速排斥反应的组 织相容性抗原被称为主要组织相容性 抗原。
MHC的多态性是一个群体概念，指 群体中不同个体在等位基因拥有状态 上存在差别
多态性和前面提到的多基因现象， 是从不同水平对MHC的多样性进行描 述：多基因性着重于同一个个体中 MHC基因座位的变化；而多态性指群 体中各座位等位基因数量的变化
HLA是人体多态性最丰富的基 因系统
•多态性主要为经典的Ⅰ 类基因和Ⅱ类基因所有， 这与Ⅰ、Ⅱ类基因产物 提呈抗原肽这一功能为 有关
（三）非经典Ⅰ类基因：又称HLAⅠb，即b型Ⅰ类基因，包括HLA-E、 HLA-F、HLA-G等。与之相对应，经典的Ⅰ类基因也可称为a型Ⅰ类基因， 简称HLAⅠa。
1、HLA-E：
产物由重链（α链）和b2-m组成
HLA-E分子可表达于各种组织细胞，在羊膜和滋养层细胞表面高表达
其抗原结合槽能结合来自HLA-Ⅰa和一些HLA-G分子中由9个氨基酸 残基组成的信号肽，构成复合物
* 小鼠MHC=H-2基因 → 编码H-2抗
近 数 十 年 间 ， 所 有 脊 椎 动 物 的 MHC相继得到鉴定和命名。如兔 RLA 、 狗 DLA 、 猪 SLA 、 大 鼠 RT-1、牛BoLA等。
引 起 移 植 排 斥 反 应 不 是 主 要 组 织 相 容性抗原存在的主要意义，故用“组 织相容性”来命名这一基因系统是不 确切的
CD8+T细胞的识别起限制作用
HLA-Ⅱ类抗原
1. 编码基因：HLA-DP、DQ、DR 2. 分子结构：α链+β链 (1) 抗原结合槽(α1/β1)：结合抗原肽 (2) IgSF结构域(α2/β2)：与CD4结合 (3) 跨膜区：固定HLAⅡ类抗原于膜上 (4) 胞浆区：信号转导 3. 组织分布: 专职APC、活化T细胞和胸腺上皮细胞 4. 功能：提呈外源性抗原肽,与辅助受体CD4结合, 对CD4+T
HLA-I类抗原
分子结构： (1) 抗原结合槽（α1/α2）：结合抗原 肽 (2) IgSF结构域（α3）：与CD8结合 (3) 跨膜区: 固定HLA-I类抗原于膜上 (4) 胞浆区: 信号转导 (5) β2微球蛋白：维持I类分子空间构型 的稳定性
抗原 结合槽
IgSF 结构域
Cleft geometry
Example: If each individual could make two MHC
molecules, MHC X and Y
Pathogen that evades MHC X
but has sequences that bind to MHC Y
MHC XX
MHC YY
MHC XY
Impact on the individual depends
分子结构： (1) 抗原结合槽(α1/β1)：结合抗原肽 (2) IgSF结构域(α2/β2)：与CD4结合 (3) 跨膜区：固定HLAⅡ类抗原于膜上 (4) 胞浆区：信号转导
I类和Ⅱ类基因的表达产物HLA分 子
抗原 结合槽
IgSF 结构域
MHCⅠ类抗原的结合凹槽：α1、α2各折 叠成一个α螺旋（凹槽壁）及4条β片层（凹槽底）。 能结合其上的抗原肽长度为8～10个氨基 酸残基，多为9个氨基酸残基组成。
细胞的识别起限制作用
HLAⅠ类和Ⅱ类等位 基因产物的表达具有共 显性特点
即同源染色体对应座 位上的两个等位基因皆 能得到表达
一个免疫细胞的表面通常可以 检测到分别来自父母双方六对 共12种HLAⅠ类和Ⅱ类等位基 因分子即HLA抗原
B7
C9
A11
父亲
B8
C10
A12
母亲
张三
三、 免 疫 功 能 相 关 基 因
Example: If MHC X was the only type of MHC molecule
Pathogen that evades MHC X
MHC XX
Survival of individual threatened
Population threatened with extinction
功能上，HLA-E分子是表达于NK细胞C型凝集素受体家族 （CD94/NKG2）的专一性配体。该家族中的CD94/NKG2A为抑制性 受体；家族中的CD94/NKG2C缺乏ITIM，却能结合带有ITAM的 DAP12蛋白，从而传递激活性信号。HLA-E/信号肽复合物与抑制性 受体（CD94/NKG2A）结合的亲和力明显高于和激活性受体 （CD94/NKG2C）结合的亲和力，造成生理条件下，NK细胞处于抑 制状态。这在病毒逃避免疫监视和母胎耐受形成中可能起重要的作用。
经典的MHC基因
免疫功能相关基因
经典的Ⅰ类基因和经典的Ⅱ类基 因：它们的产物具有抗原提呈功能， 显示极为丰富的多态性，直接参与 T细胞的激活和分化，参与调控适 应性免疫应答
免疫功能相关基因：包括传统的 Ⅲ类基因，以及新近确认的多种基 因，它们主要参与调控固有免疫应 答，不显示或仅显示有限的多态性
一、经典的MHCⅠ类基 因和Ⅱ类基因
upon genotype
Population survives
• 不同的MHC等位基因产物提呈结构 不同的抗原肽，诱发特异性和强度不 同的免疫应答
• MHC多态性从基因的储备上，造就 了各式各样的个体
• 不同个体所遗传的MHC等位基因往 往不同，对病原入侵的反应性和易感 性并不一致
二、连锁不平衡和单体型
2、HLA-G：
结构和经典性HLA-A2基因高度同源，由重链和b2-m组成
HLA-G分子主要分布于母胎界面绒毛外滋养层细胞，在母胎耐受中发 挥功能
专一性受体属于杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）家族中某些成员
（四）炎症相关基因：坐落在HLA Ⅲ类基因区靠Ⅰ类 基因一侧
1．肿瘤坏死因子基因家族
a-chain
a-chain
Peptide
b2-M
Peptide
b-chain
MHC class I accommodate peptides of 8-10 amino acids
MHC class II accommodate peptides of >13 amino acids
HLA-Ⅱ类抗原
这对寻找合适的器官移植供受体、分析 疾病易感基因和亲子鉴定都是十分重要的
MHC多态性的意义
• 这一现象的群体效应，是赋於物种极 大的应变能力，使之能对付多变的环 境条件及各种病原体的侵袭。应该说， 这是MHC高度多态性具有强大生命 力的体现，是长期自然选择的结果。