盐酸去甲万古霉素临床应用研究

盐酸去甲万古霉素临床应用研究
辛忠;张靓靓
【摘要】随着抗菌药物耐药性问题的日益严重,盐酸去甲万古霉素在临床上开始大量的使用,在使用过程中应关注药品的作用机理、适应症和不良反应等问题,耐药菌株的出现更应该引起重视,本文就盐酸去甲万古霉素在我国临床中的使用和研究情况综述如下.
【期刊名称】《北方药学》
【年(卷),期】2010(007)002
【总页数】3页(P46-47,44)
【关键词】盐酸去甲万古霉素;临床应用;不良反应;耐药
【作者】辛忠;张靓靓
【作者单位】内蒙古包医二附院药剂科,包头,014030;内蒙古包医二附院神经科,包头014030
【正文语种】中文
【中图分类】R969.3
盐酸去甲万古霉素属于大分子糖肽类抗生素。

自从万古霉素于上世纪五十年代由美国L i l l y公司生产上市后，此药成为临床上治疗耐药革兰氏阳性菌感染最强的抗生素，随后，华北制药集团公司在国际上首先研究开发了去甲万古霉素，并且第一个将其推向市场并用于临床。

盐酸去甲万古霉素抗菌谱窄(仅针对革兰氏阳性菌和部分厌氧菌)，在临床中的使用不是很多。

但是随着耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(M
RSA)和甲氧西林表皮葡萄球菌(M RS E)引起的感染日渐增多，导致目前糖肽类抗
生素临床应用日趋广泛。

而万古霉素类药物几乎是M RSA和M RS E所致的感染药物治疗依赖的最后防线[1]。

1.1 去甲万古霉素是我国从诺卡菌属培养液中分离获得的糖肽类抗生素。

系以D-
亮氨酸代替万古霉素中的D-N-甲基亮氨酸的化合物。

由于其是由微生物发醇生产，故杂质含量较高，是一多组分混合物。

1.2 去甲万古霉素的盐酸盐为淡棕色粉末，无臭，味苦。

易溶于水，微溶于甲醇，不溶于丙酮，丁醇与乙醚。

在溶液中能被多种重金属盐类沉淀。

紫外吸收峰HC
I280nm。

去甲万古霉素的化学性质稳定。

2.1 作用机理及适应症去甲万古霉素通过抑制细菌细胞壁糖肽聚合物的合成，因
而妨碍细胞壁的形成，改变细胞膜的通透性，达到抗菌的作用，而且可以阻碍细菌R N A的合成，使细菌不易产生耐药。

对化脓性链球菌、肺炎链球菌、金黄色葡
萄球菌、表皮葡萄球菌等有强力的抗菌作用。

厌氧链球菌、难辨梭状芽胞杆菌、炭痕杆菌、放线菌、白喉杆菌、淋球菌对本品也甚敏感。

绿色链球菌、牛链球菌、粪链球菌等也有一定的敏感性。

革兰阴性杆菌、分支杆菌、拟杆菌、真菌等对本品不敏感。

主要用于敏感革兰阳性菌所致严重感染，菌血症、心内膜炎、骨髓炎、肺炎、肺脓肿、软组织感染、脑膜炎等。

当其它抗生素无效或不能耐受时，本品为优选药物。

为目前治疗M RSA所致感染的首选药物。

2.2 不合理使用
去甲万古霉素使用于我国临床已有数十年，大量使用也有十几年的时间了，虽然未见有滥用的报道，但是不合理使用的报道屡见不鲜，不合理使用的方式多种多样。

2.2.1 经验用药
在所有的不合理使用去甲万古霉素的病例中，无适应症使用的问题尤为突出。

合理使用抗生素首先要明确致病菌及其药物敏感性，才能正确掌握用药指征。

最有效的
方法是以细茵学诊断为依据，有条件时应结合细菌分离涂片及培养学检查结果，并通过药物敏感试验，择优选择合适的抗生素。

而在实际使用去甲万古霉素的过程中对药敏实验的重视不够，往往仅凭经验用药。

2.2.2用药剂量问题老年人由于血浆白蛋白普遍减少，75岁平均为37g/L。

药物的血浆蛋白结合率减少，在血液或组织中的游离药物浓度升高，加之老年人的肝肾细胞日趋萎缩，血流量减少，药物的代谢与排泄功能明显降低，致使药物的作用强度增强，作用时间延长，不良反应也随之增多。

有研究显示去甲万古霉素在老年人与年轻人之间体内过程的主要差异表现为药物在老年人中总清除率和肾清除率的下降，清除半衰期延长和药-时曲线下面积增加[2]。

因此，在老年人使用抗菌药物时应适当减量，并延长给药间隔，有条件时进行血药浓度监测。

而在大部分的临床使用中忽略了老年人的用药剂量问题[3]。

2.2.3 用药时间问题用药时间过长或过短。

2.2.4 联合用药
有文献报道去甲万古霉素与氨基糖甙类药物(阿米卡星、西索米星)，含铂抗肿瘤药物(卡铂针)，抗组胺药(西替利嗪、异丙嗪针、西咪替丁、雷尼替丁)的不合理联合用药，去甲万古霉素与头孢哌酮和头孢匹胺钠存在配伍禁忌，也有报道去甲万古霉素与头孢哌酮的不合理联合用药[4]。

2.3 去甲万古霉素的临床适应症开发研究
眼内注射盐酸去甲万古霉素治疗细菌眼内炎安全而有效[5]。

盐酸去甲万古霉素与妥布霉素相比，在处理同样程度的眼内炎症反应时效果较好;而盐酸去甲万古霉素与地塞米松磷酸钠的联合应用要比单独应用时能更明显的抑制炎症反应[6]。

去甲万古霉素载药涤纶血管材料通过体外抗菌试验后发现，该载药涤纶血管材料对M RS E和M RSA两种葡萄球菌均具有抗菌作用，抗菌活性持续达28d，其中药物释放的快相阶段(0和7d)抗菌作用更显著，表明该载药血管材料的抗菌活性与药物
释放的速度呈正相关。

证明了去甲万古霉素载药涤纶血管材料具有持久的抗菌活性[7]。

去甲万古霉素的一般不良反应为皮疹、恶心、静脉炎等，也可引致耳鸣、听力减退，肾功能损害，个别患者尚可发生一过性周围血象白细胞降低、血清氨基转移酶升高等。

在近几年来的去甲万古霉素的不良反应研究中显示注射用去甲万古霉素在临床应用中不良反应发生率较低，少数患者出现肾、肝损害等不良反应，其程度多较轻微，患者可耐受。

在不良反应中以肾毒性为多见，偶有患者出现耳毒性[8]。

也有
其他严重不良反应的报道，国内曾报道有2例使用去甲万古霉素而引起“红人综
合征”[9，10]。

大量研究显示控制好药物浓度和滴注速度可以减少不良反应的发
生率。

随着抗生素的滥用，细菌的耐药状况己经到了不容忽视的地步，耐药菌株及抵抗的药物种类日益增多，耐药率明显升高，越来越多的细菌出现多重耐药。

上世纪末，被人们认为是治疗M RSA和M RS E所致的感染药物所依赖的最后防线的万古霉素类药物，在国外出现了有金黄色葡萄球菌对其敏感性降低的报道，随后又陆续报道检出万古霉素中耐药金黄色葡萄球菌 (vancomycin-in-termediate stapylococcus aureus，VISA)或异质性万古霉素耐药金黄色葡萄球菌((heterogeneous vancomycinresistant stapylococcusaureus， hetero- VRSA)。

一旦h ete r o-V RSA和VISA发展为耐万古霉素金黄色葡萄球菌(vancomycin resistant stapylococcus aureus，VRSA)，临床将面临无药可选择的被动局面。

因此人们开始加强了细菌对万古霉素类药物耐药机制研究的力度。

目前，V RSA对万古霉素类药物的耐药机制还不完全清楚。

有研究认为万古霉素类
药物的作用位点在细胞壁上，细胞壁的增厚可能导致万古霉素类药物与肽聚糖的亲和力降低，阻碍万古霉素类药物与作用位点的接近，从而导致对万古霉素类药物的耐药；同时VISA细胞壁谷氨酰胺非酰胺化的肽聚糖增多，并且肽聚糖交联减少，
肽聚糖中单体增加，结合万古霉素的数量增加，使进入万古霉素作用位点的抗生素数量减少，但hetero-VRSA的耐药机制目前尚不清楚。

最近研究认为，细菌对万古霉素的耐药性不仅可以由细菌在万古霉素选择性培养基上传代而获得和升高，而且这种耐药性也可以由于在不含万古霉素的培养基上传代而丢失；细胞壁增厚是各种V RSA的一个普遍的表型特性，而且细胞壁的厚度与葡萄球菌对氨基糖肽类抗
生素的M I C之间具有很好的相关性(万古霉素为0.908，替考拉宁为0.665)。

这
种增厚的细胞壁可以随着耐药性的丢失而重新变薄，从而进一步证明了葡萄球菌细胞壁增厚与对万古霉素的耐药性之间的关系非常密切[11]。

为了延长盐酸去甲万古霉素的使用寿命，医务工作者应该合理的、科学的进行使用，避免因滥用而导致耐药菌株的产生。

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