芍药甘草口服液提取、精制工艺线路设计

芍药甘草口服液提取、精制工艺线路设计设计任务书
一、设计题目
芍甘复方提取、精制工艺设计
(按随机抽签，确定小组设计题目)
二、设计条件
(1)芍甘复方口服液提取物的工艺设计
二、设计内容与要求
(1)确定提取工艺及参数;
(2)确定精制分离工艺及参数;
(3)提取物得率、成分含量以及相对密度;
(5)编写设计说明书;
三、设计成果
(1)设计说明书一份
包括概述(简要说明所设计的复方中药效物质成分类型、性质及药理作用等);常用精制分离技术简述(主要为高速离心、醇沉、大孔树脂吸附以及超滤) 课程实验(不同精制方法的效果及比较);工艺线路的设计(从最终制剂的剂型、工艺合理性以及生产成本等方面考虑)。

(2)芍甘汤提取精制工艺流程图;
四、设计时间
设计时间为2周，从2014年5月12日至2014年5月23日。

目录
1、药物概述??????????????????????????????????????????????????????????4
2、工艺选择??????????????????????????????????????????????????????????5 2.1提取工艺???????????????????????????????????????????????????????5 2.2精制工艺???????????????????????????????????????????????????????5
3、实验内容??????????????????????????????????????????????????????????6 3.1、实验目的??????????????????????????????????????????????????????6 3.2仪器与试剂?????????????????????????????????????????????????????7 3.3实验内容???????????????????????????????????????????????????????7 3.4检测???????????????????????????????????????????????????????????7 3.5实验数据???????????????????????????????????????????????????????8 3.6实验讨论??????????????????????????????????????????????????????10
4、参数确定?????????????????????????????????????????????????????????10 4.1提取工艺??????????????????????????????????????????????????????10 4.2精制工艺??????????????????????????????????????????????????????10 4.3工艺线路设计??????????????????????????????????????????????????10 4.4工艺流程图????????????????????????????????????????????????????11
5、工艺线路?????????????????????????????????????????????????????????11 5.1提取与精制工艺????????????????????????????????????????????????11 5.2成型工艺??????????????????????????????????????????????????????12 5.3生产数据表????????????????????????????????????????????????????12
6、结束语??????????????????????????????????????????????????????????13
7、参考文献?????????????????????????????????????????????????????????14
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1、概述
1.1经典处方
芍药12g 甘草12g
1.2用法用量
上二味，用水600毫升，煮取300毫升，去滓，分温再服。

1.3功能主治本方主治津液受损，阴血不足，筋脉失濡所致诸证。

方中芍药酸寒，养血敛阴，柔肝止痛;甘草甘温，健脾益气，缓急止痛。

二药相伍，酸甘化阴，调和肝脾，有柔筋止痛之效。

1.4中药效物质成分类型、性质及药理作用
芍药甘草汤由芍药甘草两味药组成，主要成分为芍药苷、甘草酸以及甘草苷。

芍药苷甘草酸
甘草苷
芍药芍药苷为芍药中的主要成分，在酸性环境下芍药甙稳定(pH2,6)，在碱性环境下不稳定。

具有扩张血管、镇痛镇静、抗炎抗溃疡、解热解痉、利尿的作用。

甘草甘草酸是甘草中最主要的活性成分。

甘草酸及其系列产品，对肉瘤、癌细胞生长有抑制作用，对艾滋病的抑制率更高达90%，有较强的增加人体免疫功能
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作用，而且也是很好的食品添加剂和香料基料。

作为药物，具有抗炎、抗变态反应;作为甜味剂，广泛用于各类食品。

甘草苷甜度为蔗糖的100~500倍。

甜味缓慢、存留时间长。

作为甜味改良剂或增强剂时，一般与别的甜味剂混合使用。

具有抗抑郁作用、神经保护作用、对肝脏毒性保护作用、对心脏系统的作用以及对治疗咽炎，治疗急慢性咳嗽和痰【1】多等症状都具有药理作用。

2、工艺选择
2.1提取工艺
水提法
制成口服液，采用水提法，可避免用醇提取后对人体产生副作用或药理作用，同时可降低生产成本。

2.2精制工艺
2. 2.1常用技术
醇沉工艺
原理是中药有效成分(如生物碱盐类、苷类等)既溶于水又溶于乙醇，用适当浓度的乙醇经一次或多次沉降可以有效地除去粘液质、糊化淀粉、果胶等杂质。

通常，当乙醇含量达50%,60%时，可以除去淀粉等杂质;75%时可除去蛋白质等杂
质;80%时几乎可以除去全部蛋白质、无机盐类杂质
离心分离技术
借助于离心机旋转所产生的离心力，根据物质颗粒的沉降系数、质量、密度及浮力等因子的不同，而使物质分离的技术。

主要用于分离各种沉淀物、细胞碎片和较大的细胞器等。

大孔吸附树脂
此技术是上世纪七十年代发展起来的一种新工艺，简单讲，就是将中药复方煎煮液通过大孔树脂，吸附其中的有效成分，再经洗脱回收，除掉杂质的一种纯化精制方法。

根据药液成分的不同，提取的物质不同，选择不同型号的树脂。

吸附树脂，特别是非极性吸附树脂在吸附药液中的成分。

主要是物理结构(如比表面、孔径等)起作用，如用于甜菊糖提取，常用AB-8型，而中药分离提取以及抗
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生素的提纯常用X-5型，不同的树脂有不同的针对性。

其操作的基本程序大多是:中药提取液——通过大孔树脂——吸附上有效成分的树脂——洗脱——洗脱液——回收溶液——药液——干燥——半成品。

该技术目前已较广泛应用于中药新药的开发和中成药的生产中，主要用于分离和提纯过程。

2.2.2超滤技术
超滤是种筛孔分离过程。

在静压差为推动力的作用下，原料液中溶剂和小的溶质粒子从高压的料液侧透过膜到低压侧，大粒子组分被膜阻拦，使它们在滤料液中浓度增大。

按照这样的分离机理，超滤膜具有选择性表面层的主要因素是形成具有一定大小和形状的孔，聚合物膜的化学性质对膜的分离特性影响不大;因此可以用细空模型表示超滤的传递过程。

但也有学者认为除了膜孔结构外，膜表面的化学性质也是影响超滤分离的主要因素，并认为反渗透理论可以作为研究超滤的基础。

超滤技术的优缺点
与传统分离方法相比，超滤技术具有以下特点:
1. 滤过程是在常温下进行，条件温和无成分破坏，因而特别适宜对热敏感的物质，如药物、酶、果汁等的分离、分级、浓缩与富集。

2. 滤过程不发生相变化，无需加热，能耗低，无需添加化学试剂，无污染，是一种节能环保的分离技术。

3. 超滤技术分离效率高，对稀溶液中的微量成分的回收、低浓度溶液的浓缩均非常有效。

4. 超滤过程仅采用压力作为膜分离的动力，因此分离装置简单、流程短、操作简便、易于控制和维护。

5. 超滤法也有一定的局限性，它不能直接得到干粉制剂。

对于蛋白质溶液，一般只能得到10,50%的浓度。

3、实验内容
3.1实验目的
1、掌握设计中药复方的精制分离方法与技术
2、掌握芍药甘草汤分离过程中的醇沉、超滤、树脂吸附
3、熟悉不同精制工艺对芍药甘草汤的固含物及有效成分的影响
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4、了解大孔树脂、超滤等吸附、分离原理
3.2仪器与试剂
1、仪器:量筒、药液桶、天平(百分之一、十万分之一)、表面皿、蠕动泵、超滤膜(截留分子量150KDa)、烧杯、敞口玻璃柱(H:60cm, Φ:3.5cm)、高效液相色谱仪
2、药材:赤芍、甘草
3、试剂:蒸馏水、大孔树脂(HPD400)、95%乙醇，乙腈、甲醇、三氟乙酸均为色谱纯，纯净水
3.3实验内容
1、芍药甘草制剂的制备
称取药材赤芍2500g、甘草2500g置于煎煮锅中，加8倍量水煎煮2小时，药
渣加6倍量水煎煮两小时，合并提取液，棉花抽虑，得芍药甘草提取液，共52.5L.
2、精制分离工艺
工艺一、醇沉工艺
，加热浓缩至药液比重1.1g/mL，加入乙醇使浓缩液醇取芍药甘草提取液3L
浓度为70%，室温放置12h,滤出上清液。

采用旋转蒸发仪减压浓缩(70?)至无
乙醇味，得芍药甘草汤清膏。

工艺二、超滤工艺
取芍药甘草提取液2L，布氏漏斗抽滤，收集滤液，进而采用截留分子量为
150kDa的超滤膜超滤，收集超滤液。

工艺三、大孔树脂吸附工艺
取芍药甘草提取液3L，上大孔树脂柱，待上样液面与树脂接近时，采用自来水
洗脱2倍柱体积，后采用70%乙醇(3倍柱体积)洗脱，收集70%乙醇部分。

3.4检
测
1、固含物检测
将表面皿洗干净后置于105?烘箱中，烘至恒重;精密量取原液、超滤液各取2
份20ml，置于已恒重的表面皿中，使其在表面皿中形成一层均匀的薄膜、水浴蒸
干，进而放置烘箱中，逐渐升温至100~105?，干燥2h，取出放入干燥器
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中，冷却至室温，称量，再放置烘箱中(100~105?)，干燥1h，两次的重量差异
小于0.3mg。

2、成分检测
(1)甘草酸测定
色谱条件与系统适用性实验以十八烷基硅烷基健合硅胶为填充剂，以乙腈-0.1%三氟乙酸(40-60)为流动相，检测波长为254nm。

对照片溶液的制备取甘草对照品适量，精密称定，加甲醇分别制成每1ml含甘草酸200μg的溶液，即得。

测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即可。

(2)甘草苷测定
条件与系统适用性实验以十八烷基硅烷健合硅胶为填充剂，以乙腈色谱
-0.1%三氟乙酸(20-80)为流动相，检测波长为276nm。

对照片溶液的制备取甘草苷对照品适量，精密称定加甲醇分别制成没1ml含甘草苷200μg的溶液，即得。

分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液与供试品溶液各10μl，注测定法
入液相色谱仪，测定，即得。

(3)芍药苷
色谱条件与系统适用性实验以十八烷基硅烷基健合硅胶为填充剂，以乙腈-0.1%三氟乙酸(40-60)为流动相，检测波长为230nm。

对照品溶液的制备取经五氧化二磷减压干燥中干燥36小时的芍药苷对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含100μg的溶液，即得。

测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即可。

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3.5实验数据
样品指标性成分峰面积指标性成分含量指标性成分保留率% 名称 mg/ml
芍药苷甘草酸甘草苷芍药甘草甘草芍药甘草甘草
苷酸苷苷酸苷对照5758.8 1089(8 2294.8 0.420.2320.23 品 2 2 4 原13510.
2954.4 5558.2
超液 7 0.99 0.62 0.56 滤超0.93 0.42 0.44
滤12723.94.267.1179.3
1978.6 4404.8
液 7 7 2 9
原13667.
3027.7 5441.5
醇液 8 1.00 0.64 0.55 沉超
33232.12465.
滤7736.7 84.288.54 79.4
4 3
液 2.43 1.64 1.27 8 3 大原
13991 3076.4 5526.6
孔液 1.03 0.65 0.56 树洗
12224.
脂脱2504.8 4240.4 87.381.42 76.7
1
液 0.89 0.53 0.43 7 3
20ml药液固含物含量
样品名称原液(g) 精制液(g) 保留率(%) 超滤 0.6318 0.5449 86.24 醇沉0.6615 0.4570 69.08 大孔树脂 0.6265 0.1167 18.62
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3.6实验讨论
根据实验结果可以看出来，芍药苷的保留率:超滤,大孔树脂,醇沉甘草酸的保留率:醇沉,大孔树脂,超滤
甘草苷的保留率:超滤?醇沉,大孔树脂
固含物含量:超滤,醇沉,大孔树脂，大孔树脂的除杂能力最好。

原处方量芍药甘草分别为12g，但经过超滤后成分部分损失掉，为使口服药效果达到原汤剂的效果，应将损失部分补上。

按照固含物保留率计算，补上后的药材量由原先各12g增加到13.91g。

4、参数确定
4.1提取工艺
根据实验确定
提取次数 2次
第一次8倍量水
加水量
第二次6倍量水
提取时间各2小时
4.2精制工艺
操作过程仪器设备工艺参数
粗滤纱布过滤 300目
抽滤布氏漏斗
精滤超滤 150000Da
浓缩减压浓缩相对密度1.034
4.3工艺线路设计
1、处方
芍药 0.696kg 甘草 0.696 kg
制成1000毫升
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2、制备工艺
上述两味药，加水煎煮两次，第一次加水8倍量，提取两小时，第二次
加水6倍量，提取2小时，合并煎煮液，过滤，得到滤液通过超滤膜超滤，至平衡状态后，将超滤液浓缩到1000ml，加入一定量矫味剂，防腐剂，灌装，
灭菌，包装。

4.4工艺流程图
芍药、甘草
第一次8倍水，煎煮2h
得二次6倍水，煎煮2h
合并煎煮液
水煎液
、过滤
抽滤液
超滤
超滤液
浓缩至相对密度
1.034
加入矫味剂、防腐剂
口服液
灌装、灭菌、包装
成品
5、工艺线路
5.1提取与精制工艺
提取与纯化工艺采用了水提超滤的方法。

芍药甘草汤制成口服液，采用水提法，可避免用醇提取后对人体产生副作用或药理作用，同时可降低生产成本。

将水煎液先粗虑再抽虑，除去固体杂质，超滤除去固含物以及大分子类物质。

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超滤与其他精制方法相比，超滤法在产率、纯度方面均较常法为优,且一次超
滤
【2】即可达到注射剂要求,不需再行精制,工艺简单,生产周期可缩短1~2倍。

与醇沉、大孔树脂精制相比，几种精制液固含由低到高的顺序为:大孔树脂洗脱液, 【3】醇沉液 ,超滤液。

超滤得成品药液久置不沉淀，节省能源和乙醇,生产效率提高,使产品成本降低，保留了药物较多的有效成分,使成品药液中药效成分与配方
【4】一致。

超滤后药液量较大，可以浓缩到一定程度再进行灌装。

由于中药味道较苦，可加入适当甜味剂进行矫味，为防止其变质，应加入适量防腐剂。

将药液进行灌装，密封，灭菌。

为保证口服液制剂中有效成分的含量，投料之前应对芍药甘草进行含量测定。

5.2成型工艺
1、将提取液浓缩到一定密度，加入矫味剂和防腐剂的药液灌装到10ml的直形瓶中，封口、灭菌。

2、提取药液固含物量及辅料用量比例(以1000ml计):
提取药液固含物 397.9g
防腐剂(尼泊金) 0.5g 0.05%
防腐剂(苯甲酸) 2.5g 0.25%
矫味剂(甜菊苷) 0.5g 0.05%
水
装量 10.0ml/瓶
5.3生产数据表
以每天服用2次，一次一瓶(10ML)
按制备工艺，以每批生产10000瓶的规模，其提取精制数据表见下。

提取物生产过程数据表
批号 046211135
芍药投料量(kg) 69.6
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原材甘草投料量(kg) 69.6
料
水提取液体积(L) 1462
超滤液体积(L) 1462
浓缩液体积(L) 100
加入尼泊金(g) 50 提取
加入苯甲酸(g) 250
加入甜菊苷(g) 50
精制
理论产量(瓶) 10000
实际产量(瓶) 8123
成品
成品率(%) 81.23
6、结束语(体会)
中药制药分离技术与中药制剂设备与车间工艺设计联合进行课程设计，虽说时间是两个星期，但从拿到数据开始算起也就不足一个星期，任务还是相当艰巨的。

刚开始做这项课程设计时，两眼一抹黑，完全不知道该怎么写，除了提取精制线路图有模版参考，其他的都没有模版参考，这是比较痛苦的。

不过经过小组成员的多次讨论，以及与其他小组人员的交流，能够勉强设计出来。

通过这次课程设计，使我们更进一步了解中药制剂的生产过程，并不是像我们想象的那样，只需要简单的将药材放进提取罐中提取就能够完成的。

中药制剂的制备，涉及到原处方用要量以及损失率等问题，还是比较麻烦的。

其次，我们在做实验的过程中有很多过程并没有做到，比如测相对密度，制成口服液可以浓缩到什么程度，这些都不清楚，这对后面的数据处理造成了很大的困扰，只能参看药典上的口服液的相对密度。

其次是要数据出现了很大的错误，比如大孔树脂精制后有效成分
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保留率达到100%多，这些可能都是实验过程中洗脱时没有彻底洗脱完造成的影响。

所以以后还应该设计一套更加完整的实验方案。

不过通过这次课程设计，我们收获确实挺大。

因为以前从来没有坐过这项工作，并且时间比较紧张，所以在此次课程设计当中难免会出现一些错误，还望老师不要太介意。

7、参考文献【1】甘草酸及甘草苷的提取纯化方法和药理作用研究进展冯月吴文夫魏建华等人参研究 2012年第3 期
【2】超滤技术在中药领域中的应用谢宇梅濮德林欧阳庆成都中医药大学学报 2001年6月第24卷第2期
【3】不同提取分离方法对芍药甘草汤物质组成影响的初步研究董洁，方玉婷，郭立玮
中成药 2010年12月第32卷第 12期
【4】中药口服液生产新工艺及其设备李十中吴丽莉陈炜中草药 2001年第32卷第2期
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