乳腺癌多药耐药机制及RNAi技术的应用

的肿瘤 细胞 中过量表达 ，ｏｌ ７以 Ｉ Ｃ法检测 ９ 例乳腺癌 Ｐｈ 等Ｌ ｊ Ｈ ９ 组织 ， 发现 Ｌ Ｐ高表达 者 占 ２ ％， Ｒ １ 中度 表达者 ４ ％ ， ７ 低水 平 表达 ２ ％， １％无表 达。Ｌ Ｐ不属 于 Ａ Ｃ转运 蛋 白超 家 ０ 仅 ２ Ｒ Ｂ 族， 它是作为人 的穹隆主体 蛋白通过参 与转运过程 ， 进而 在
（ ． 春 中 医药 大 学 附 属 医 院 检 验 科 ， １长 吉林 长 春 １０２ ； ． 春八 一 医院 检 验 科 ； ． 国人 民解 放 军 ６９０部 队 ） ３０ １ ２ 长 ３中 ３８
化疗在恶性肿瘤及 预防复 发转移 的综 合治疗方 案 中具
有 重要 地 位 。但 是 ， 性 肿 瘤 化疗 遇 到 的 最 大 难 题 是 肿 瘤 细 恶
出细胞 ， 降低细胞 内的药物浓 度， 最终产生耐药 。
１２ Ｄ Ａ 拓 扑 异构 酶 （ ｌ ｉ ｌ ． Ｎ ｔ ， ｓ ０ ０ ０ 唧髑ｅＩ Ｔ ｐ Ｉ） 量 减 少 或 １。 ｏｏＩ 含
性质改变
Ｔｐ Ⅱ是在 Ｄ Ａ复制 、 ｏｏ Ｎ 转录和染 色体分离 中起 重
要作用 的核酶。生理状态下 ，ｏｏ１ Ｔｐ １可催化 Ｄ Ａ螺旋 的局 部 Ｎ 构型改变 ， 降低 Ａ Ｐ与 酶结合 的能力 。通 过影 响染 色体分 Ｔ
肿 瘤化 疗 过 程 中 诱 导 肿 瘤 细胞 的 Ｍ Ｒ 其 机 制 可 能 是 ： 阻 Ｄ ， ① 止 以细 胞 核 为 靶 点 的 药 物 进 入 细 胞 核 ， 到 中 间 关 卡 的 作 起 用 ， 织 药 物进 入 细 胞 核 内或 者将 已进 入 核 内 的 药物 通过 转 组
的多药耐药机 制与肿 瘤细胞 特定 的基 因表 达有 密切关 系。 如果抑制了这些 基 因的表达 ， 能逆 转肿瘤 的多药 耐药机 就 制 ， 而提高肿瘤对化疗 的敏感性 ， 以 目前肿瘤耐 药的研 从 所
究一 方 面 集 中于 对 耐 药 机 制 的 深 入 分 析 ， 另一 方 面 ， 过 探 通 索各 种 方 法 抑制 与 多 药 耐 药 相 关 的 基 因 的 表 达 来 逆 转 肿 瘤 耐 药 ， 加肿 瘤 细 胞 对化 疗 药 物 的 敏感 性 。 增
１ ＭＤ Ｒ耐 药 机 制
白， 广泛存在于正常组织 中。其耐药分子机制与 Ｐｇ 及 Ｍ Ｐ －ｐ Ｒ 基本相似 ， 即通 过主动外排药物及 降低药物 核质 分布 比例达 到Ｍ Ｒ Ｄ 。但 Ｂ Ｒ Ｃ Ｐ也具有 自身 的特 点 首先 Ｂ Ｒ ６： Ｃ Ｐ单体 之 间通过二硫 键形成 同二 聚体 ， 结构近 似于 一完 全转运 蛋 使
导下产生多药耐 药性 ， 因此 ， 表达水平也可 能成为 临床化 其 疗 中一个有用的预测 指标ｌ２。赵菲等对 ２ 例 乳腺癌患 者 １Ｊ ． ５ Ｐｇ － ｐ表达阳性率检测说 明部分乳腺 癌细胞在 恶性变 的过程
中同 时 伴有 对 化 疗 药 物 耐受 能 力 的 增 加 ， 瘤 细 胞 内 极低 水 肿 平 的 Ｍ Ｒ Ｒ Ａ表 达 即 可 导 致 多 药 耐 药 ， ＤＲ ／ －ｐ 乳 Ｄ １ Ｎ ｍ Ｍ １Ｐｇ 与 腺癌 的 内源性 耐 药 相 关 。Ｐｇ 跨 膜 结 构 具 有 Ａ Ｐ依 赖 ３ － ｊ ｐ的 Ｔ 性 “ 泵 ” 能 ， Ａ Ｐ供 能 条 件下 可 将 肿瘤 细胞 内 的 药 物 转 药 功 在 Ｔ
中 国实 验 诊 断学
２０ ４月 Ｏ９年
第 １卷 ３
第 ４期
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—Hale Waihona Puke ５ ６１ ・— － － —
文章 编 号 ：０７ ４８ （０９０ —０６ —０ １０ — ２７２０ ）４ ５ １ ２
乳 腺 癌 多药耐 药 机制 及 Ｒ Ａ 技 术 的应 用 Ｎｉ
姜海艳 王 玉梅 关伟 军 ， ，
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离 、 因 重组 和 转 录 以及 Ｄ Ａ损 伤 与 修 复 在 核 内发 挥 作 用 。 基 Ｎ
肿瘤细胞 内 Ｔｐ １水平直接影响 Ｔｐ Ｉ抑制剂抗肿瘤活性 ， ｏｏ１ ｏｏＩ Ｔ ｐ Ｉ表达水平下 降 ， 肿瘤对抗 癌药 物的敏感 性下 降 ， ｏｏ Ｉ 使 耐
药性增高。 １３ 谷胱 甘肽 ． 转 移酶 亚 型 （ １ ， 的过 表 达 或 活 性 增 ． Ｇｓ ｃ ） 加 谷 胱 甘 肽．－ 移 酶 （ Ｓ ） 一 多基 因家 族 。其 中 ， Ｓ － ｓ 转 ＧＴ是 Ｇ Ｔ￣ ｒ 在 乳 腺 癌 中 表 达率 最 高 ， Ｍ Ｒ的关 系 也 最 密切 。Ｇ Ｔ 够 与 Ｄ Ｓ能
药相 关 蛋 白以及 乳 腺 癌 耐 药 蛋 白 。 １１１ Ｐ 蛋 白 （－ｐ Ｐｇ 在 正 常 乳 腺 组 织 中不 表 达 ， ．． 糖 Ｐｇ） －ｐ 在 乳 腺 癌 组 织 中则 表 达 水 平 升 高 ， Ｐｇ 且 －ｐ的过 度 表 达并 非 肿 瘤 细 胞 的 特性 ， 是 在肿 瘤 组 织 和瘤 周 正 常组 织 中 均 可 见 的 普 而 遍 现象 。肿 瘤细 胞 中 Ｐ印 的表 达 可 使 细胞 在 Ｍ Ｒ型 药 物 诱 ． Ｄ
白 ， 后 再 发挥 药物 排 出泵 作 用 。 而 １１４ 肺 耐药 相 关 蛋 白 （ Ｒ ） Ｌ Ｐ可 以 在 几 乎 所 有 类 型 ．． ＬＰ Ｒ
胞对多种化疗药物耐药的问题 ， 也就是恶性肿瘤 的多药耐药
（ＭＤ ）它 是恶 性 肿 瘤 化 疗 失 败 的 主 要 原 因 ， 指 肿 瘤 细 胞 Ｒ， 是 在接 受 一 种抗 肿 瘤 药 物 产 生 耐 药 后 ， 未 接 触 过 的 、 构 相 对 结 同 、 用机 制 各 异 的 其他 抗 肿 瘤 药 物 也 产 生 交 叉 耐 药 。最 早 作 于 １７ 由 Ｂｅ ｅ 和 Ｒｅｍ 提 出 ， 年 报 告 发 现 ， 性 肿 瘤 ９０年 ｉｄｒ ｌ ｉ ｈ 近 恶
运载体重新运出细胞 核。②将细胞浆 中 的药 物转运至运 输
跨 膜 转 运 泵 是 一 些 囊 泡 ， 而使 药 物 呈 房 室 性 分 布 ， 通 过 胞 吐 机 制 将 药 物 排 从 并
１１ 跨膜 转 运 泵 基 因 的扩 增 或 过 表 达 ．
跨膜蛋 白， 它们同属于 Ａ Ｐ结合 转运蛋 白超 家族 ， Ｔ 也称 Ａ Ｃ Ｂ 家族 。最具有代 表的有 Ｐ糖 蛋白、 多药耐 药相关蛋 白、 肺耐