最新：促性腺激素释放激素类似物在儿童中枢性性早熟中的应用最全版

最新：促性腺激素释放激素类似物在儿童中枢性性早熟中的应用(最全版)
中枢性性早熟(CPP)是指由于下丘脑-垂体-性腺轴(HPGA)功能提前启动而导致女童8岁前、男童9岁前出现内外生殖器官快速发育及第二性征呈现的一种常见儿科内分泌疾病，促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)是主要的治疗药物［1］。

2009年，劳森•威尔金斯(LaWSon WiIkinS)儿科内分泌学会和欧洲儿科内分泌学会(ESPE)邀请来自北美和欧洲的30位儿科内分泌学科专家,探讨和达成《GnRHa在儿童中应用的共识声明》［2］o 2016年，ESPE和国际临床指南委员会(iCGC)发起共识更新项目，并于2019年发布了≪GnRHa 在儿童中的应用：国际联盟更新》，相关主题内容包括诊断标准、治疗方案、治疗获益的考虑、治疗监测、不良事件和长期结果数据，为GnRHa 的临床应用提供了可靠、清晰、明确的指导建议［3］。

现结合中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组制定的《中枢性性早熟诊断与治疗共识(2015)》［1］和国内外文献，以及新的一些循证医学证据, 对上述几个主要问题进行阐述，为GnRHa临床合理应用提供参考。

1 CPP的诊断意见
《中枢性性早熟诊断与治疗共识(2015)》提出CPP的5大诊断标准包括：第二性征提前出现，女童8岁前、男童9岁前出现第二性征发育；线性生
长加速，年生长速率高于正常儿童；骨龄超前，骨龄超过实际年龄1岁或1岁以上；性腺增大，盆腔B超显示女童子宫、卵巢容积增大，且卵巢内可见多个直径＞4 mm的卵泡,男童睾丸容积≥4 mL ; HPGA功能启动, 通过激发试验检测血清促性腺激素及性激素达青春期水平⑴。

1.1 CPP诊断的年龄界定
性发育提前似乎是一个全球普遍趋势，对性早熟的诊断带来了挑战。

最新发表在JAMA Pediatr上的一篇系统回顾和荟萃分析研究共检索到2019 年6月20日前评估健康女童性发育启动时间的3 602个研究,最后共入选30个研究评估性发育年龄提前的情况结果显示1977年至2013年, 青春期乳房发育的年龄平均每10年缩短3个月［4］o
新共识强调，非洲裔和拉美裔的青春期发育较早，在诊断CPP时应考虑不同的年龄标准。

体质量指数(BMD增加可能是加速儿童进入青春期的重要因素［3］。

关于这一点，中国的CPP诊断与治疗共识中也指出，性发育开始的时间与遗传、环境、肥胖等因素有关［1］。

因此，有学者提出性早熟的年龄界定应根据不同国家、不同种族的标准进行。

目前国内外仍广泛沿用既往年龄标准，即女童8岁前、男童9岁前出现第二性征发育。

1.2 CPP诊断指标
黄体生成素(LH)和促性腺激素释放激素(GnRH)/GnRHa激发试验新共识
提至!L应减少使用GnRH/GnRHa激发试验，基础LH是诊断CPP的最佳
生化指标。

免疫化学发光法(ICMA)(灵敏度为0.01 U/L)或电化学免疫分析法(ECLIA)(灵敏度为0.1 IU/L)检测LH ,如果随机获得的血清LH浓度在青春期范围内,即可诊断为CPP［3］o中国的CPP诊断与治疗共识则认为基础LH水平临床意义有限，因LH呈脉冲式分泌，且其水平受检测方法的影响较大,也可能受BMl影响［5］,缺乏正常值资料，无诊断CPP的基础LH 值标准［1］,在新共识中提到，最新的分析表明，LH基础值＞0.2 IU/L 可视为达到青春期水平［引。

同时,新共识强调，考虑到临床进展性性早熟的情况，LH基础值＜0.2 IU/L 并不能排除CPP ,需进行GnRH/GnRHa激发试验⑶。

同样，另有研究
显示，青春期前和青春期存在重LH 介于0.30 IU/L 和0.83 IU/L 之间时，如临床表现不确定，仍需进行GnRH/GnRHa激发试验⑶。

激发试验提示HPGA青春期的LH界值(CUt-Off)取决于使用的GnRH或GnRHa x 采样时间和分析方法⑶。

中国的CPP诊断与治疗共识推荐GnRH激发试验是诊断CPP的金标准，也是鉴别CPP和外周性性早熟的重要依据，但结果评估应注意使用激发药物的类型、检测方法和评估方法［1］。

临床医师在判断GnRH激发试验结果时，需结合患儿性发育状态、性征进展情况、身高和骨龄的变化等进行综合分析。

2 CPP的治疗意见
2.1 GnRHa药物推荐更新：长效制剂是趋势
2009年的共识声明推荐GnRHa用药间隔为4周/次,包括戈舍瑞林、布
舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林、组胺瑞林，其中亮丙瑞林长效剂型按体质量计算剂量⑵。

2015年中国CPP诊断与治疗共识推荐GnRHa缓释剂初始剂量为3.75 mg ,此后剂量为80 ~ 100 μg∕（kg∙4周）;或采用通常剂量3.75 mg ,每4周注射1次⑴。

2019年新共识指出，每月（4周/次）GnRHa 依然是最常用的，但3个月（12周/每次）和6个月（24周/次）的长效剂型越来越常用，推荐药物也仅保留了亮丙瑞林、曲普瑞林、组氨瑞林；同时, 亮丙瑞林长效剂型不再推荐以体质量为基础的给药方式⑶。

2.2 GnRHa治疗人群和时机更新
新共识指出，目前7 ~ 8岁乳房发育的女童越来越普遍，多数与肥胖相关: 但这些女童的青春期促性腺激素分泌情况不明确。

在此年龄段，青春期的身体变化可能是暂时的，通常在正常青春期范围内缓慢进展，最终达到健康成人身高而无需治疗干预［3 ］o
早期应用GnRHa治疗CPP的患儿，主要是小年龄（平均发病年龄6岁）且
出现青春期快速进展的患儿。

随后，GnRHa的使用范青
明显扩大到包括春期早发育女童（如7 ~ 9岁女童）［3］。

但在临床决策中，2019年新共识推荐：（1）年龄＜7岁的女童和年龄＜9岁的男童呈进行性CPP,或在青春期发育方面较为提前［3］,初诊时呈快速线性生长加速，青春期快速进展增加了其成年身材矮小的风险,应及时采取GnRHa治疗。

（2）对于≥7岁、乳房发育Tanner 2期的女童,GnRHa治疗的身高获益情况尚不明确，建议在治疗前观察4~6个月，以评估青春期的进展速度。

（3）人们已关注早
初潮对CPP患儿的心理影响，但CPP患儿伴有不良行为不像早期描述的那样普遍。

如出现与性早熟直接相关的心理行为问题时，应启动GnRHa 治疗来抑制月经来潮⑶。

新共识对GnRHa启动时机的推荐与2015年中国的CPP诊断与治疗共识大致相同，但中国共识更强调对骨骼和第二性征发育状况的评估，更符合性发育年龄逐渐提前现状下的及时治疗,其推荐的GnRHa治疗指征包括: ⑴CPP（快进展型）：性早熟患儿骨骼成熟和第二性征发育加速显著（超过线性生长加快程度）。

（2）预测成人身高受损者：预测成人身高＜3百分位数或＜遗传靶身高，骨龄身高‹身高的2个标准差（-2 s）o（3）快进展型青春期: 在性早熟界定年龄后开始出现性发育，但性发育进程迅速，从一个发育分期进展到下一分期的时间较短（＜6个月）；从而生长速率增加、骨骼成熟迅速，短期内出现骨龄明显超过实际年龄，由于骨髓早期愈合而影响最终成人身高。

（4）出现与性早熟直接相关的心理行为问题［1］。

2.3 GnRHa治疗方案的疗效与安全性
2019年新共识认为，在开始GnRHa治疗前，应酌情考虑患儿及家长的治疗意愿和期望，制定个体化的治疗方案，最终使患儿的生长发育程度与健康同龄人保持一致。

中国一项针对女童CPP的研究显示z GnRHa治疗组的终身高增加（终身高-预测身匐（8∙07±0∙37） cm ,对照组（不治疗组）增加（6.44±0.91） cm ,差
异有统计学意义(P<0∙05);与对照组相比，治疗组的终身高-遗传靶身高增加了(2.00±0∙27) cm ,说明GnRHa治疗对患儿的最终成年身高显著有益⑹。

患儿成年身高的改善通常与治疗时间的长短有关，一般需要持续治疗2年以上，目前尚无单一的临床变量可以确定GnRHa的最佳停药时机,应综合考虑患J L与同龄人同期发育的需求、近期生长速度及成年身高预测值等。

值得注意的是，当女童骨龄超过12.5岁或男童骨龄超过14.0岁时，即使继续接受GnRHa治疗，成年身高的获益也较少［3］。

同样，中国2015年共识提到女童骨龄12岁、男童骨龄13岁,继续接受GnRHa治疗对身高的获益并不可靠口］。

GnRHa治疗的短期不良反应有过敏反应、阴道出血、潮热、关节痛等，长期临床终点不良反应还包括其对BML骨密度(BMD)及睾丸功能、心理健康等的影响，以及多囊卵巢综合征(PCoS)。

中国另一项大样本临床研究，入选307例CPP患儿，GnRHa按体质量给药，持续96周，结果显示,药物相关的不良反应发生率为10.7% ,大部分不良反应为轻中度，证实GnRHa治疗CPP患儿安全有效［7］。

Lazar等［8］的一项回顾性队列对照研究评估了接受和未接受GnRHa治疗的CPP女性的肥胖患病率，结果显示，尽管CPP女性在青春期开始时的
BMI高于平均水平,接受GnRHa治疗和未接受治疗的CPP女性青春期晚期到成年中期的BMI与健康人群相似，证明GnRHa治疗未导致CPP女童BMl增加。

对于CPP女性PCOS的症状和体征的发展一直存在争议，各研究中用于PCOS诊断的标准也不统一。

Heger等［9］研究显示，基于Franks标准, CPP女性患者的PCOS发病率较低(2%)；但另一项队列研究采用2003年鹿特丹标准，CPP人群PCOS患病率为32% ,采用雄激素过多学会标准，患病率为30%［10］o Lazar等［11］在经GnRHa治疗和未经GnRHa治疗
的25 ~ 56岁CPP女性患者中，评估了可能与雄激素过多有关的临床体征, 结果显示，未经GnRHa治疗组出现月经不规则等高雄激素血症症状的相对风险较治疗组高2倍。

2010年，Magiakou等［12］研究显示，接受GnRHa治疗的女童与未接受GnRHa治疗者相比，在接受GnRHa治疗至少2年后，经身高调整后的BMD 无差异。

同样，Alessandri等［13］评估了接受和未接受GnRHa治疗的CPP女童的骨量、BMD结果显示BMD不受GnRha的影响,GnRHa 治疗似乎对骨量的获得无不利影响。

Bertelloni等［14］研究证实经GnRHa治疗后青春期男童睾丸功能正常, 发育完全，睾丸容量、促性腺激素、睾酮和抑制素B水平正常。

另外，有研究显示，CPP患儿在治疗前，生理和心理压力评分较高，有抑郁倾向，
但在接受GnRHa治疗1年后，压力评分均降低［3］。

3小结
国际上在CPP的诊断、GnRHa临床应用指征等方面逐渐精准化、个体化。

在CPP的诊断中，评估HPGA是否启动,LH较卵泡刺激素更具有临床意义；但基础LH水平意义有限；GnRH激发试验是诊断CPP的金标准，也是鉴别CPP和外周性性早熟的重要依据。

在临床实践中，需要准确定位GnRHa治疗的获益人群，即精准识别快进展型CPP患儿。

若缺乏患儿生长速率的资料,则需监测生长情况3 ~ 6个月，以评估是否出现生长加速，是否为快进展型CPP o对于确诊为快进展型CPP的患儿,GnRHa是国际公认的安全、有效的治疗药物,可减缓CPP 患儿骨龄进展、改善成年身高。