从肾上腺素受体水平论卡维地洛的降压作用及地位

从肾上腺素受体水平论卡维地洛的降压作
用及地位
河南医药信息第9喜第7期(2001年7月)
从肾腺素受体水平论卡维地洛的降压作用及地位
陈培莉
(河l柯哲商l丁.『并;人民医院心山科商476000)
维地洛(CaB,edilo1)是近年来F发出的第j代,3-肾I.
腺素受体(adreneqgicrex-e1)tOtAR)阻滞剂.仅具有非选择
性商与一AR阻滞作用ln]且对.一AR时也有阻滞作
用.这种烈重厦非选掸性0一ARm滞怍卅,在现代高血压
病治疔中,在降压效果,预防一L'IOL~5庠,室重塑及心衰,
及长期服用对代谢的影响均具有良好作用
AR与高血压
lllCt.AR与高血压的关系一AR是AR宗旗巾参j
血管功能活动调节最重要的受体血管-AR通过一
MUGq/..n￡信号转导途径介导平滑肌收缩效应从而影响
血管张力参血压调节:心肌一AR通过.一AR/G.
q/../PLC信号传导途径参与心肌细胞的增殖赍导心肌肥
厚的发生:高血压时肾脏n一AR密度上硐通过∞一AR
介导的肾m管收缩反应增强,月在去肾七腺素激动时
№的重吸收效应显着.Na潴留.可通过交感神经激活
机制或细胞外液容量增加启动和促世高血的发生和发
展.
l20一AR与高血压的关系3一AR在介导心脏功能中
占主导地位脏0一AR激动后通过其典途径弓l起
Ca2'内流增加而产生正性变力效应.使心肌收缩力增强
而是一AR通过和抑制性G蛋白(G-蛋白1偶联激活蛋
白后通过Raf,Ras途径引起丝裂原活化蛋白激酶(mitog~en activatedproteinkinaseMAPK)激活,继而引起细胞栈内与生长有关的基因表达,从而参与心肌细胞的生长和心肌肥厚的发牛.肾小球口一AR画一AR亚型为主通过介导近
球细胞肾素的释放激活肾素?血管紧张索系统(…i—
a嘣0tensinystern.tLttS)等神经体液因素.来参与高血压的形成
2卡维地洛的受体阻滞作用
如前所述AR与高血雎及其发展有着密切联系交感
儿茶酚胺系统持续兴奋性增高可通过AR介导引起血
管收缩和血管平滑肌过度增殖,导致外周阻力持续增高,
通过心肌收缩力增强哼I起心输出量增高,通过对肾胜的作用引起水铺潴留,井可激活ILLS等其它神经体液因素,最终导致高血压乃至心肌肥厚的发生.因此,阻断AR介导
的一系列升压反应是使血压降低的根本方法,而#维地洛
的双重阻滞作用相比于单纯的.或AR阻滞药物,
在治疗效果,对代谢的影响向均具有无法比拟的良好效
果
2.1卡维地洛的一AR阻滞作用维地洛选择陛地阻
,
42?
断小动脉上的一AR,产生血管扩张效应.对神经元术稍
的一AR无阻断作用诱发儿莱酚胺从神经末梢释放,
无反射性交感神经兴奋性增加的表现囡此,对各种心血
管应敬的反应性降低周围血管阻力下降,心排血量不变.
心血管的反射一调控机制维持于良好状态.而且由于卡
维地洛选择眭作用于小动脉的受体,不引起水钠潴留丑明冠的静脉扩张,故是一种理想的扩血管药物.而且a.一AR 阻滞可增加胰岛素的敏感性而改善代谢异常.对糖,脂代
谢均有良好影响.但单纯的I11一AR阻滞剂易引起反射眭心动过速和体位性低血压,而卡维地洛的^R阻滞作用
避免r上述副作用的发生.其E[I—AR阻滞作用也避免了单纯j—AR阻滞剂对糖,脂代I射的不良影响
22卡维地洛的非选择性3-AR阻滞作用一AR和
一
AR虽然在心脏血管的分布及各自介导的效益存在差
异但在高血压病的发生发展中均起着至关重要的作用.0 一
AR阻滞剂通过降低心输出量,抑制肾素释放,减少儿荣
酚胺从神经末梢的释放和降慨血管活动中枢的兴奋性等多种途径产生降压效果.但由于非选择性AR阻滞剂的
多种副作用近年来其应用明显减少,而越来越多的代之
选择性的口.一AR阻滞荆=但是,候嵘"等的研究结果
表明:在中年以后的自发性高血压B2一AR介导心肌正性变啦应的作用进一步或相对增强;此外长期应用选择
眭的一AR阻滞剂町引起一AR上调及其介导效应的增加.此时其疗效将进一步降低,且由于连一AR参与心肌细胞的生长和心肌肥厚的发生,而对高血雎病人的预后有不良影响.因此,只要不存在明显的岛一AR阻滞剂的禁忌
症皆位采用非选择性0一AR阻滞剂来治疗高血压:
2.3抗氧化作用卡维地洛能消除体内产生的过量氧自
由基,抑制氧自由基诱发的脂质过氧化.保护细胞免受损
伤对心,脑神经元,内皮细胞有保护作用可减轻兴奋性
氯基酸引起的自由基介导的缺血性神经元损伤,保护小脑颗粒细胞神经元可抑制平滑肌细胞增殖因子引起的血管平滑肌细胞增殖J,井具有抗心肌细胞凋亡作用,能够防
止心衰时心肌细胞的持续丧失.
24卡维地洛对代谢的影响单纯的口一AR阻滞剂长期
应用对血脂,血糖代谢有显着影响,尤其对被称为"高血压
和糖尿病病因的共同土壤"的胰岛素抵抗有显着不良影
响,而改善血脂代谢和提高胰岛索敏感性正是∞一AR阻
滞剂的优越性所在,以下是几种降压药物对糖脂代谢的影
响
由此可见,由于卡维地洛的口双重阻滞作用,使其未
对糖脂代谢产生不良影响,但对胰岛素抵抗是中有良好作
用,至今未有资料.
第9卷第7期(2001年7月)
表1降压药物对糖,脂质代谢的影响
注:十增●降0币空?无资料ISA内担性拟吏感活性k【lI【絮胰岛索_l{胰岛素抵抗
3卡维地洛在降压治疗中的地位
在目前用于降压的药物有6大类.即利尿剂,口一AR阻
滞剂,ca拮抗剂,ACEI,血管紧张素Ⅱ一R拮抗剂和.一AR
阻滞剂.但由于单一药物治疗时不可避免的副作用及疗
效问题,故合理的联台应用较单一药物存在更大的优势,
合理的联台用药能够减少单药用量,减少或抵消不良反
应,协同作用增加疗效—AR阻滞剂和口一AR阻滞剂的
联台应用是WHO/ISH高血压治疗指南建议有效的药物联
合应用方案之一,卡维地洛集二者于一身,其优势表现在
以下几个方面
3.I有效,均衡降低24h血压卡维地洛是用阻滞剂,从
而在高血压发病的起始环节对血压调节机制进行干预,其
—
AR,—AR,一AiR同时阻滞使其在降压机制的各个
环节协同作用,其效果显然优于采用单一的口或～AR阻
滞剂.刘叔之l4等在300例原发性高血住患者的治疗中总
有效率为g7.3%.Oili,.6er等人在30例病』,服用卡维地
洛50ragqd×8周,87%病人血压下降1.9/2.4kpa(14/
18mmlqg).陈庆华l6等在卡维地洛与阿替洛尔治疗高血压病的对比研究中发现:卡维地洛总有效率为92.31%(开放组)和船.00%(试验组),虽与阿替洛尔的疗效相比无显着
差异,但卡维地洛的有效使用剂量比阿替洛尔要小(1O一40dvs25—100mg/d),且在治疗过程中未出现体位性低
血压.刘叔义l4一等在300例病人中也促发现I例首剂服药后热水浴时出现低血压反应.
3.2副作用少而轻特别是不产生不良代谢性副作用,对
糖,脂质代谢无不良影响,不产生耐药性,不产生对抗降压
的代偿反应,如交感,RAS亢进和水,钠潴留等.
33对改善心血管器官顺应和心室重塑有益降压药物
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的扩血管效应往往促使多种对抗性调反产生,包括交
感,RAS奋,水钠潴等～反射性兴龠心脏也是决定心排
出量高的凼索,并促使心m鹤细胞肥大.某些扩血管药
物虽能降压.但难逆转一事肥大即此缘故,卜维地洛
存扩血管同时并引起交感系统兴倍及水钠潴留,且由
f参与细胞肥大机制的及连受体转导途径均被阻断,故
对改善高血压的心脏重塑过程有益
34有助于改善症状合并冠心病及高血流动力学状态
的年青病人,由于其减慢心率,减低心肌耗氧量而有助于
改善病人的临床症状.进而提高病人的生活质量:
3.5对心,脑,肾等重要脏器的保护作用SAR阻滞剂有
肯定的心脏保护作用已勿需赘言,维地洛通过其抗氧化
作用保护小脑颗粒细胞种经儿.并可抑制血管平滑肌增殖:在降压同时可保护肾脏,降低微量白蛋白尿,且由于
其动脉扩张作用及不减少心输出,故『ni不减少心,脑,肾
等重要脏器的血液灌注一
36对心衰的作用越来越多的证据表明:口一AR阻滞剂
在心衰病人治疗中的作用.卡维地洛际具有口一AR阻滞
剂的作用外,更困其抑制交感,RAS系统兴奋,扩张血管不
引起水钠潴留,心输出麓下降和代谢紊乱的.一AR阻滞
作用而更有利于心衰的治疗,是第一个被FDA批准治疗心
衰的口一AR阻滞剂,可降低心嶷死亡率65%,它已成为继
洋地黄,利尿剂,ACEI之后心衰治疗的又一大常规武器.
综上所述,具有,13双重阻滞作用的卡维地洛在现代
高血压病治疗中;具有重要地位,其良好的降压效果,对心
脑肾等重要脏器的保护,对心室重塑的益处,对高血压心
室肥大,心力衰竭等并发症的预防及治疗,无不良代谢影
响的优势,从根本L体现了高』『【l压治疗的现代理念,具有
临床应用的广阔前景.
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收稿U期:2001416一儿43,。