20世纪以来流感在人群中的流行特征

文章编号: 1000-1336(2011)04-0605-07
20世纪以来流感在人群中的流行特征
万 平 陈 洪
上海交通大学医学院病原生物学教研室，200025
摘要：自1918年“西班牙流感”爆发以来，流感病毒已经导致了五次人群中的大规模流行，除西班牙流感外，还有1957年由H2N2病毒引发的亚洲流感、1968年由H3N2病毒引发的香港流感、以及1977年的俄罗斯流感和2009年的墨西哥流感。

而西班牙流感、俄罗斯流感和墨西哥流感三次流感的大流行均是由H1N1病毒毒株引起。

此外，许多局部人群中的小规模流行与感染也被证实是流感病毒直接经人与人之间传播所导致。

本文将主要对五次人流感的大规模爆发以及具有代表性的局部流行事件的流行病学特点以及病毒序列特征作一个小结。

关键词：流感；流行病；流感病毒中图分类号：Q93
收稿日期： 2010-11-06
国家大学生创新性实验课题(IAP2090)资助
作者简介：万平(1987-)，男，硕士生，E -m a i l ：gufeng182@ ；陈洪(1965-)，女，硕士，副教授，通讯作者，E-mail ：jychenh@
流感病毒，是一种引起人和动物流行性感冒的病原体，属于RNA 病毒的正黏病毒科，主要分为A 、B 、C 三型，目前发现的能引起人类致病的主要为A 型毒株中的H1N1、H3N2、H2N2和H5N1亚型。

流感病毒的进化主要包括不同亚型间基因物质的重组或适应性突变两种方式。

至2010 年6月11日，爆发墨西哥流感，在全球214个国家和地区导致的死亡病例达18,156例，其中单美国报道的死亡例数就有8423例之多，另外，病毒在热带地区尤其是东南亚和加勒比海附近传播亦较为活跃，而此次流感感染人数巨大，世界卫生组织(WHO)已无法统计。

回顾20世纪以来流感病毒的五次较大规模流行，由H1N1亚型毒株引起的就有三次，另外1957年由H2N2病毒株引起的亚洲流感以及1968年由H3N2毒株引起的香港流感均导致了近百万人的死亡。

高致病性H5N1亚型毒株自1997年以来，也因屡次“侵犯”人类，而受到相关学者的高度重视。

大量研究表明，流感在人类的流行源自不同亚型间的抗原性转变，因此，人类五次流感大流行之间以及它们和其他一些局部流行事件之间在基因层面上很可能有着直接或间接的关
联。

总结各次人流感流行的流行病学特征与病毒序列特点，有助于我们研究流感病毒在人群中的进化与变异规律，从而预测流感病毒的流行趋势，为我们预防与阻止流感的传播提供依据。

1. 回顾20世纪以来流感病毒在人群中的流行1.1 1918-1919年西班牙流感
背景：1918年3月，美国堪萨斯州100多名士兵同时患病，当时诊断为“流行性感冒”。

一周之内，这种流感迅速蔓延到整个美国。

数周之后，法国告急，病人剧增；接着横扫整个欧洲，并传向东半球。

到了5月，病毒在南美和非洲迅速蔓延。

由于当时战争尚未结束，各交战国对疫情严格保密，而西班牙是中立国，对疫情不保密，公开宣布，所以各国都把这场灾难套上“西班牙大流感”的名称[1]。

西班牙于1918年5月22日在马德里首次报道了流感的流行，由于当地节日的关系，大批人群于五月份的第三周在舞厅等一些公共场所聚集，使他们大量暴露于病毒感染区，致使感染人数和死亡人数明显增多。

近期的数据表明，1918年流感爆发很可能是起源于纽约。

有人认为西班牙病毒流行的来源地是法国，因为有大量的西班牙和葡萄牙人通过铁路往来于西法之间[2]，也有历史学者认为此次流行的病毒源自中国，还有学者认为病毒是从美国军营中开始流行传播开来的[3]。

总之，1918年的西班牙流感，在人类流感史上是史无前例的，它使美国和整个欧洲的
平均寿命降低了十多岁[4]。

毒株代表序列：A/Brevig Mission/1/18(H1N1)[5]
时间：1918年至1919年
地点：始发地尚无统一意见，但较多研究认为流行的首发地为美国，而后广泛传播至欧洲、南美、非洲和亚洲等全球数十个国家。

流行特征：感染者大多数为健康的青壮年。

此外，许多孕妇在此次流感流行中被严重感染，尤其是那些经济水平较为低下的地区显得尤为显著[6,7]。

全球大约一半的人口被感染，患病人数在5亿以上，发病率约20%~40%[4]。

1920年Jordan统计得出此次流感大爆发引发的死亡人数大约为2150万[8]，但是很多学者认为这个数据其实可高达4000-5000万[9]。

比如1991年Patterson和Pyle的研究认为西班牙流感的死亡人数大约有2470万到3930万人数，保守估计至少也有3000万人[8]。

而Davis利用比较印度两次人口普查中出生率和死亡率的方法，对在此之前关于1918年西班牙流感在印度引发的死亡人数数据进行了纠正，认为在亚洲，西班牙流感仅在印度地区就造成了2000万人的死亡[10]。

以病毒在西班牙的流行为例，此次流感流行分为三个主要阶段。

第一阶段开始于1918年5月，但是第一次的流行仅持续了约两个月时间。

1918年9月，即爆发了第二阶段流感，并于10月达到高峰，12月渐渐平息。

西班牙政府采取了多种措施防止流感的继续流行，包括石碳酸隔离、双氧水消毒等方法，使得流感一定程度得以控制。

1919年1月到6月是此次流感第三次也是最后阶段的流行。

据估计，死于此次流感的西班牙人75%死于第二阶段的流行，其中1918年10月份即占据了45%[2]。

序列特点：研究认为，A/Brevig Mission/1/18 (H1N1)病毒毒株是由纯的禽流感病毒通过基因突变而来[11]，基因的突变可能发生在猪体内。

据推测，鸟病毒全基因在1918年前可能已经传给了猪，通过猪这个流感病毒基因重组的“混合器”进行重组，然后再传给人。

所以，H1N1的序列特点与猪体内的流感病毒非常相似[12]。

1.2 1957年亚洲流感
背景：亚洲流感由H2N2亚型毒株引起，1957年2月首发于中国云南省，迅速在新加坡、日本等亚洲国家传播，1957年5月各国权威专家经会议讨论，对此次流感的流行趋势进行了精确的预测，认为流感将迅速蔓延至整个南半球且将在当年冬天发生严重的流感大流行，并且北半球的流行也将接踵而至。

感染将穿过漫长的海域，并在6个月以内扩散至全球。

毒株代表序列：A/Japan/305/57(H2N2)[13]，A/ Singapore/1/57 (H2N2) [14]
时间：1957年2月至1958年
地点：1957年2月首发于中国云南省，3月份在中国范围内广泛传播，4月份到达香港，随后向新加坡、台湾、日本等亚洲国家传播，最后向全世界范围蔓延[9]。

流行特征：全球感染率为40%~50% ，其中仅25%~30%的感染者出现临床症状，而5~19岁儿童和青少年的罹患率>50%。

此次流感病毒感染的死亡率并不高，约为1/4000，但全球总的死亡人数超过100万[3,9,15]。

序列特点：H2N2亚型毒株的HA、NA和PB1基因源于禽流感病毒，其余的基因节段来自当时人群的流感病毒，故1957年亚洲流感可能是人流感病毒与禽流感病毒通过基因重组而来[16,17]。

1.3 1968年香港流感
背景：20世纪人类历史上的第三次大规模流感流行发生于1968年，被称之为“香港流感”，由H3N2亚型毒株引起，首发于中国，随后向香港、日本、东南亚等地区蔓延，最后向全世界范围流行。

毒株代表序列：A/Aichi/2/68(H3N2)[13]，A/Hong kong/1/68[18]
时间：1968年~1972年
地点：1968年7月流感首先在中国东南部流行，短期内流感很快传播至中国香港，8月份到达新加坡和东南亚地区，9月份到达日本，并于次年1月开始流行，随后蔓延至欧洲、美国、加拿大等其他地区[19]。

流行特征：感染人数约100万到300万，10~14岁儿童的罹患率最高，达40%，死于此次流感大流行的人群之中，65岁以下人群占到死亡人数的一半[3,20]。

根据Glezen的研究，1968年至1972年期间“香港流感”引发的死亡人数为98100人，平均每10万个人中有12.2个人死于“香港流感”相关的疾病。

引人注意的是，H3N2病毒出现后，H2N2就不再继续在人群中流行；正如1957年随着H2N2病毒的浮现，之前的H1N1病毒便不再继续流行于人群当中[21]。

序列特点：H3N2亚型毒株无论在流感的传播方式和基因重组特点来看，都与1957年的亚洲流感类似，很可能也是由人流感与禽流感病毒通过基因重组而来，其HA和PB1基因来自禽流感病毒，而其余基因来自当时人群的流感病毒[4]。

1.4 1977年俄罗斯流感
背景：关于此次流感的报道最早见于1977年11月的俄罗斯，但是后来有报道称同年5月中国东北部已有病例出现。

其分布人群具有明显的特异性，绝大多数患者年龄小于25岁。

总体来说，此次流感的爆发相对较为温和，并未引起全球大流行。

自1977年起H1N1病毒与H3N2病毒在人类中共同流行[4]，因而为病毒在混合感染者体内发生基因重组提供了机会。

由H1N1和H3N2发生基因重组而来病毒序列(H1N2)也曾被报道过，但是涉及病毒分离的患者体内都同时感染了H1N1和H3N2两种病毒，所以不能排除这些基因重组是在实验室的病毒分离过程中发生的[22]。

毒株代表序列：A/USSR/77(H1N1)[19]
时间：1977年5月至1978年
地点：1977年5月首发于中国天津，同年11月传播至俄罗斯和亚洲其他国家，随后向欧洲、北美以及南半球扩散。

流行特征：感染者主要为25岁以下人群，感染率和死亡率均不高，现有文献暂无记载明确数据。

1950以前出生的人群因多已获得对病毒的免疫力而很少被感染[17]。

序列特点：此次爆发的H1N1流感病毒，其HA 与NA的病原学与分子学特征均与1957年以前流行的流感病毒极其相似。

但如果病毒持续地在人群中传播20年，抗原漂变作用将会导致病毒基因发生很大的变化。

故有人猜测可能是潜伏感染的再燃，但根据流感病毒的生物学研究，流感病毒没有潜伏阶段。

因此1977年的流感流行究竟来源于何处，始终未得以明确[23]。

1.5 2009年墨西哥流感
背景：此次流感于2009年3月在墨西哥爆发，随后美国出现疫情，2009年4月25日，世界卫生组织(WHO)首次发布了墨西哥与美国发生疫情的报告，并宣布此次疫情是“国际关注的突发公共卫生事件”，此后很快向全球范围广泛传播，2009年6月11日，WHO已将对此次流感流行的警戒上升至第6级水平。

日本科学家发现部分H1N1流感病毒红细胞凝集素(HA)发生了变异，推断该变异可能和导致病毒更容易附着在人体细胞的这一变化有关，并认为如果变异扩大，可能比现在更容易感染人类。

新加坡的科研人员发现，与H5N1型禽流感病毒以及1918年西班牙流感病毒相比，2009年的H1N1流感病毒表面的神经氨酸酶(neuraminidase, NA)的结构已发生重大变化，而且它更接近于H5N1型禽流感病毒的NA结构[24]。

有人认为，H1N1病毒在人群中流行之前，就已经在猪体内发生了基因重组。

它在抗原性上与人类季节性流感病毒并无较大关联，但与在猪体内流行的H1N1流感毒株却非常相似，因此人们称此次流感病毒为猪源流感病毒(swine-origin influenza virus, S-OIV)[25-28]。

毒株代表序列：A/California/07/2009(H1N1)[9]
时间：2009年3月至今
地点：首发于墨西哥和美国加利福利亚，随后迅速向全世界范围流行，至2010年4月18日，全球214个国家和地区均发现感染病例。

而大多数的病例仍来自美国和欧洲地区。

流行特征：人群普遍易感，儿童和青壮年为主要易感人群(60%在18岁以下)，严重的感染病例通常发生在孕妇、小儿、免疫缺陷患者、先心患者等，而大于60岁的患者因为体内大多获得了针对病毒的交叉免疫能力从而对病毒有着相对较强的抵抗力，所以这部分人群很少被感染。

在北半球温带地区，流感病毒的传播相对较为缓慢，而在热带地区，南美和亚洲的感染率迅速攀高。

由于感染人数巨大，现WHO已无法统计感染人数，仅统计报告确诊死亡人数。

尽管涉及范围广，感染率高，但此次流感流行的死亡率很低，约0.4%。

截止2010 年6月11日，据WHO的官方数据，全球214个国家和地区，流感病毒感染导致的死亡病例达18,156例。

序列特点：WHO将引起2009年“墨西哥流感”的病毒命名为新甲型H1N1流感病毒，测序表明，新型流感病毒的所有序列都可在不同的猪流感病毒株发现高同源性的序列。

新甲型H1N1流感病毒的大部分基因(PA、PBl、PB2、HA、NP、NS)与20世纪90年代北美流行的猪流感病毒基因非常相似，北美流行的猪流感病毒基因是包含禽类、猪类和人类来源
基因片段混合而成的三重基因重组产物，禽流感病毒的PB2和PA、人类H3N2流感病毒的PB1片段和猪流感病毒的HA、NP、NS片段均参与了该病毒的组成。

S-OIV 的NA和M基因片段则来源于欧亚H1N1猪流感毒株[26,30]。

1.6 流感病毒在人群中的局部流行事件
(A)毒株序列：A/Port Chalmers/1/73(H3N2)
时间：1974年3月
地点：美国
流行特征：9名病例感染，6例死于流感或其并发症；其中8例女患者为医院内感染，均来自美国某家医院的同一个病房内；1例为社区感染的男病例。

序列特点：从一名患者体内分离出病毒株A/Port Chalmers/1/73，四名患者体内抗体滴度明显升高[31]。

(B)毒株序列：A/New Jersey/76(H1N1)
时间：1976年1月至2月
地点：美国新泽西州的迪克斯堡(Fort Dix)
流行特征：发生于军队训练营，5名士兵感染，其中死亡1例[4]，此次流行是人感染猪流感后首次引起的人与人之间的直接传播，它给流感早期的人与人之间传播提供了证据[32,33]
序列特点：此外，还发现另外8名士兵体内抗A/ Mayo Clinic/103/74 (HswlN1)序列抗体滴度都有4倍以上的升高[33]。

(C)毒株序列：A/Hong Kong/156/97(H5N1)
时间：1997年5月至12月
地点：中国香港
流行特征：感染人数18例，死亡6例。

其中，儿童死亡率为18%，成人为57%。

研究认为此次流感病毒是由鸡的高致病性流感病毒H5N1引起，是直接由鸡传播给人类，而非人与人之间传播。

序列特点：A/Hong Kong/156/97 (H5N1)与序列A/Chicken/Hong Kong/258/97 (H5N1)非常相似，后者被认为是引起1997年3月在香港三个养鸡农场爆发的禽流感的代表毒株，此次流感导致了数千只鸡感染病毒而死亡[16]。

(D)毒株序列：A/HK/1073/99(H9N2)
时间：1999年3月
地点：中国香港
流行特征：两名儿童，分别为1岁和4岁女孩，被感染住院治疗后均痊愈出院[15]，两名患者分别生活在香港的两个不同地区，并被收治于香港的两个不同的医院[34]。

序列特点：编码H9N2固有蛋白的基因与H5N1相应的基因非常相似，因此在行为学上表现出与H5N1相似的传染性[17]。

(E)毒株序列：A/Netherlands/33/03, A/Nether-lands/ 219/03 (H7N7) [35]
时间：2003年2月
地点：荷兰
流行特征：此次禽流感流行导致255个鸡群被感染。

感染人数为89例，其中83人为H7N7感染，6人为H3N2感染，死亡1例。

所有患者中86例为原发性患者，他们均与禽流感爆发农场中的禽类有过直接接触；3例为继发性H7N7感染病例，他们均与家庭中的养殖农场工人有过接触，很可能为人与人之间的流感传播[36]。

(F)毒株序列：A/Vietnam/1203/2004(H5N1)[37]
时间：2004年1月至2005年4月
地点：越南、台湾、柬埔寨
流行特征：统计至2005年4月，三地总感染人数为79例，死亡49例，死亡率为62%(越南、台湾、柬埔寨三地感染人数分别为60人、17人、2人，死亡人数分别为35人、12人、2人)，散发病例的报道至今还在继续，但研究分析，2004年台湾的一例病例很可能是由人与人之间的传播导致[38]。

另外，在2004年2月，越南也报道了一例很可能由人与人之间传播的病例[39]。

此次流行范围广泛，至今为止，孟加拉国、中国、土耳其、泰国、巴基斯坦、尼日利亚、伊拉克、埃及等十余个国家和地区均有案例发生，因而引起了WHO的高度警觉，所有经实验室确诊的案例均由WHO统计并公布于互联网。

(G)毒株序列：A/Turkey/65596/06 (H5N1) [40]
时间：2005年12月至于2006年1月
地点：土耳其东部的Dogubayazit District
流行特征：确诊感染者8名，其中4名死亡，确诊病例年龄在5-15岁之间；8名病例均有过病鸡接触史[41,42]，此8名患者来自3个家庭；这3个家庭中有另外10名患者出现流感疑似症状。

暂无证据表明此次小规模流行是由人人之间传播导致。

(H)毒株序列：A/Indonesia/5/2005(H5N1)，A/ Indonesia/6/2005(H5N1)
时间：2005年7月至10月
地点：印度尼西亚
流行特征：感染者8例，死亡4例(包括2名成人和2名儿童)，年龄为1~38岁(中位年龄为8.5岁)，来自3个群体；此次流感局部流行的部分病例被确认为人与人之间传播导致[42,43]。

(I)毒株序列：A/Indonesia/CDC599/06(H5N1)[44]
时间：2006年4月至5月
地点：印度尼西亚北苏门答腊省的Kubu Sembe-lang村
流行特征：感染者为一个家系的8名成员，其中6名死亡，首发病例是一位37岁妇女，有病禽接触史。

此次的流感病毒流行很可能是由人与人之间传播导致。

序列特点：WHO的基因研究并没有发现证据可以证明病毒来自人流感与猪流感的重组，也没有发现较大的突变。

另外，病毒基因与之前在苏门答腊岛发生的禽流感流行基因非常相似。

但是，有学者发现，这些基因之间仍存在着点突变，这些较小的点突变很可能与病毒的传播有一定关联[42,45-47]。

(J)毒株序列：(H5N1)
时间：2007年11月
地点：巴基斯坦(Peshawar)
流行特征：4名患者被感染，其中2人死亡，首发患者有病禽接触史，其他三名患者均与第一名患者有过密切接触且无病禽接触史。

研究认为，此次流行很可能是由人与人之间传播导致。

2. 流感病毒在人群中的流行研究展望
20世纪以来，对人流感病毒的研究始终是流行病学界的热门话题。

尤其是2009年新甲型H1N1流感的出现以及1997年高致病性流感病毒H5N1首次感染人类以后，对未来人群中流感爆发的研究与预测，一直引起学者们的高度重视。

Smith等[26]利用生物信息学对新甲型H1N1流感的8个基因片段进行贝叶斯分子钟分析，发现新甲型H1N1流感病毒与北美猪流感病毒的基因序列最为相近，但与人的季节性流感基因序列相差很大，这是对此次流感大流行研究的一个重大突破。

尽管目前认为新甲型H1N1流感病毒的毒性并不比其他甲型流感病毒的更强，但由于该病毒在人群中普遍易感，快速传播的能力较强，一旦它变异成毒性更强的病毒，后果将会非常严重。

另外，高致病性H5N1病毒在甲型H1N1流感大流行时是否会发生变化，也是令人担忧和需要警觉的问题。

目前一些局部人群中H5N1的传播都会引起相关研究者的高度警觉。

历史的经验告诉我们，流感大流行第二波冲击可能会以高致病性的特征出现，对健康的威胁也将更大[24]。

因此，新甲型H1N1以及高致病性H5N1的传播已经引起了WHO的高度重视。

针对病毒感染及流行的防御措施，流感疫苗一直以来是该领域一个较为热门的话题，Nichol等[48]用大规模临床试验的方法进行研究，发现对健康成年人注射流感疫苗后，能明显降低上呼吸道疾病的发生率。

而近年来针对H5N1病毒的疫苗研究也层出不穷，Treanor等[49]通过大规模临床试验发现使用亚病毒粒子疫苗免疫人体后，体内针对流感病毒的NA和HA的抗体滴度均有明显提高，预示着该病毒疫苗可能能有效预防人类H5N1病毒的感染。

流感病毒的进化主要包括不同亚型间基因物质的重组或适应性突变两种方式。

而针对流感病毒基因进化及变异的研究，分析基因进化树的方法是目前较为普遍及常用的方法。

该方法是利用生物信息学的方法搜集不同流感流行的代表毒株，借助电脑软件对流感病毒的基因进化树的进化特点分析讨论，并预测流感的变异及流行趋势，例如DNAstar、MEGA等均为较常见的进化树处理软件。

另外，很多学者利用BLAST(basic local alignment search tool)软件从GenBank序列数据库中对查询序列进行同源性对比，例如Garten等[50]就曾利用BLAST分析2009年开始在人类流行的H1N1流感病毒的进化特征，发现该毒株的同源毒株在猪源流感病毒中并不少见，由此推测2009年“墨西哥流感”的H1N1病毒毒株很可能来源于猪流感毒株。

目前WHO官方网站及NCBI网站都建立了较大规模的流感病毒资源共享平台，针对各个国家及地区发现的流感病例，WHO在其官网上将及时更新发布，这使得各方学者能更加高效地利用这些资源进行研究。

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Epidemiological characteristics of influenza among human beings since the 1900’s
WAN Ping, CHEN Hong
Department of Pathogen Biology, School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200025, China Abstract The influenza virus has led to 5 pandemics among human beings since the 1918 Spain Flu. In addition to the Spain Flu, they include the 1957 Asia Flu caused by H2N2 virus, 1968 Hong Kong Flu caused by H3N2 virus, 1977 Russia Flu and the 2009 Mexico Flu as well. The Spain Flu, Russia Flu and Mexico Flu were all caused by H1N1 virus. Moreover，many outbreaks among local crowds were proved to be caused by the virus’ direct transmission among human beings. The review summarizes the epidemiological characteristics of the pandemics, the outbreaks of influenza among human beings and the sequential characteristics of the pathogenium.
Key words influenza; epidemic; influenza virus。