抗血小板治疗的研究进展

抗血小板治疗的研究进展
张辉
【摘要】抗血小板治疗可明显改善心肌缺血患者预后.现综述抗血小板治疗的进展,包括传统药物阿司匹林、噻吩并吡啶类、血小板膜糖蛋白受体拮抗剂、西洛他唑等,新型抗血小板制剂及其药代动力学、药物遗传学方面的差异、作用机制、临床相关证据、不良反应等,并简要介绍了抗血小板药物的联用.
【期刊名称】《心血管病学进展》
【年(卷),期】2013(034)004
【总页数】5页(P533-537)
【关键词】抗血小板药;阿司匹林;噻吩并吡啶;血小板膜糖蛋白抑制剂;替卡格雷;西洛他唑
【作者】张辉
【作者单位】南京医科大学第一附属医院心内科,江苏,南京210029
【正文语种】中文
【中图分类】R973+.2
近年，血栓相关性疾病如冠状动脉性疾病(CAD)、缺血性脑卒中是全球性的主要死因。

抗栓治疗在临床倍受关注。

其中，抗血小板药物治疗成为CAD的标准治疗，明显减少其临床事件及介入治疗概率。

由于临床研究的不断进展，抗血小板药物及抗栓治疗有较快发展。

现对抗血小板治疗的相关进展作一综述。

根据药理学的机制不同，抗血小板药物可分为阿司匹林，二磷酸腺苷(ADP)受体
P2Y12拮抗剂即噻吩并吡啶类，按其研发与上市时间分为三代：一代为抵克利得，二代为氯吡格雷，三代普拉格雷及新型ADP受体拮抗剂替卡格雷、坎格格雷、依利格雷等；血小板膜糖蛋白(GPⅡb/Ⅲa)受体拮抗剂，包括阿昔单抗、替罗非班、拉米非班、埃替非巴肽等；磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂，包括双嘧达莫、西洛他唑等。

阿司匹林是心血管疾病抗血小板治疗的基础药物，通过不可逆抑制合成前列腺素和血栓素所必须的环氧化酶活性，减少血小板聚集。

早期研究显示，不稳定型心绞痛患者应用阿司匹林，其猝死或急性心肌梗死的发生率减少51%。

后续研究显示，
阿司匹林明显降低全因死亡、心肌梗死的发生率。

大剂量阿司匹林可能通过舒张血管、减少血小板聚集、抑制内皮细胞前列腺素合成而起作用，其剂量依赖机制未全明了。

CURRENT-OASIS 7(Clopidogrel Optimal Loading Dose Usage to Reduce Recurrent Events/Optimal Antiplatelet Strategy for Interventions)研究显示，大剂量阿司匹林(300～325 mg)并不优于小剂量阿司匹林(75～100 mg)[1]。

3.1 噻吩并吡啶的作用机制
噻吩并吡啶抗血小板药物通过阻滞血小板表面的ADP受体，抑制继发性ADP介
导糖蛋白Ⅱb/Ⅲa复合物活化，减少血小板聚集。

另外，此类药物抑制血管切应力引起的血小板聚集，并对血小板性血栓产生解聚作用。

目前，常用的噻吩并吡啶类药物为氯吡格雷。

CAPRIE(Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events)研究结果显示，氯吡格雷较阿司匹林明显减少动脉粥样硬化患者的缺血性脑卒中、心肌梗死和血管性死亡风险。

CURE研究进一步评估了氯吡格雷在急性冠状动脉综合征如非ST段抬高性心肌梗死(NSTEMI)中的作用，氯吡格雷与阿司匹林联用较单
用阿司匹林相比，其心血管死亡、心肌梗死或脑卒中等发生率减少20%。

CREDO(Clopidogrel for Reduction of Events During Observation)研究显示，
持续服用氯吡格雷一年以上使其全因死亡、心肌梗死或脑卒中的风险降低26.9%。

此外，介入治疗前3 h用氯吡格雷预处理，使28 d内全因死亡、心肌梗死或急性血运重建的风险减少38.6%。

氯吡格雷不仅用于NSTEMI患者，其对ST段抬高性心肌梗死(STEMI)也有显效。

CLARITY-TIMI 28研究显示，氯吡格雷作为STEMI抗血栓和阿司匹林的辅助治疗，使其心血管病病死率、心肌梗死及缺血的复发率降低20%，在不增加大出血风险
的同时，明显改善梗死相关血栓。

COMMIT/CCS-2研究显示，氯吡格雷在无明显增加出血情况下，使全因死亡、心肌再梗死及脑卒中等发生率降低9%，提示氯吡格雷对STEMI有益。

氯吡格雷对冠状动脉介入治疗术后有益。

ARMYDA-2研究(Antiplatelet Therapy for Reduction of Myocardial Damage during Angioplasty Study)，比较了介
入前 6 h 给予氯吡格雷600 mg或300 mg，术后30 d，600 mg治疗组较300 mg对照组的全因死亡、心肌梗死或冠状动脉重建治疗等下降30%。

ISAR-CHOICE研究(Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen-Choose Between 3 High Oral Doses for Immediate Clopidogrel Effect trial)结果显示，氯吡格雷900 mg无更多获益，而出血风险增加。

最近，CURRENTOASIS 7研究结果显示，急性冠状动脉综合征患者介入治疗后，应用氯吡格雷150 mg较75 mg降低全因死亡、心肌梗死及脑卒中发生率[2]。

3.2 关于氯吡格雷的争议
尽管氯吡格雷对缺血性心脏病患者有益，在与P450代谢有关的药物联用时，其疗效值得关注。

氯吡格雷是一种前体药物，85%被水解成无活性的羧酸衍生物[3]；
仅少部分通过P450 3A4或2C19代谢转化成活性产物，因此，干扰CYP 3A4/5、CYP 2C19的药物可能影响氯吡格雷代谢及疗效。

研究显示，一些质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑，主要通过CYP 2C19代谢，与氯吡格雷联用时，导致其抑制血
小板作用减弱[4]。

COGENT研究，观察奥美拉唑与氯吡格雷联用对其心血管事件的影响，由于该研究提前终止，未发现其增加心血管病风险[5]。

另一些PPI如泮
托拉唑和艾美拉唑与氯吡格雷无相互影响[6]。

当然，多种药物通过P450系统代谢，可能与氯吡格雷有潜在的相互作用，尚需研究证实。

此外，CYP遗传变异性也影响氯吡格雷的疗效，在噻吩并吡啶类疗效的个体差异
方面起重要作用。

CYP 2C19的多态性可减弱氯吡格雷血小板抑制作用，增加心血管病风险[7-8]。

失活的CYP 2C19C多态性使氯吡格雷活性代谢产物减少，致血
小板抑制作用减弱；多个等位基因失活时其作用可能更明显。

此外，基因多态性的种族差异较大，亚洲人对氯吡格雷的耐药发性率更高[9]。

因此，美国食品和药物
管理局(FDA)出台了相关警示，内科医生应用氯吡格雷时应注意CYP基因多态性。

此外，ABCD1基因(与肠道吸收作用有关)的多态性也影响氯吡格雷疗效[8]。

相关
基因变异性对氯吡格雷疗效的影响尚需更多研究。

30%患者可能对氯吡格雷无效，直接测量其对血小板的抑制作用受到关注。

透光
率是检测血小板聚集的常用方法，通过测量加入血小板聚集诱导剂前后的血小板透光量，分析血小板抑制百分比，该法相对复杂使其临床应用受限。

其它检测血小板抑制的方法包括流式细胞术、血小板功能分析仪(PFA-100)、血管扩张刺激磷蛋白(VASP)反磷酸化测定及P2Y12分析[10]。

床边P2Y12测量纤维蛋白原包被玻璃
片的血小板数量，分析其能否通过调整抗血小板治疗强度及改善预后。

GRAVITAS(Gauging Responsiveness with A VerifyNow assay-Impact on Thrombosis And Safety)研究通过调整放入涂药支架患者应用氯吡格雷药量，评
估床边P2Y12的分析意义，研究未发现大剂量氯吡格雷(150 mg)可改善预后[11]。

CAD患者，尤其未行介入治疗的急性冠状动脉综合征，合适的抗血小板药物及剂
量尚需更多研究证实。

3.3 第三代噻吩并吡啶类
氯吡格雷疗效的个体差异性大，因此近年研发了一些新型噻吩并吡啶类药物。

普拉格雷是一种三代噻吩并吡啶类药物，其机制通过拮抗血小板表面腺苷二磷酸受体(P2Y12)抑制血小板活化聚集。

研究证实，普拉格雷可产生更高效的活性代谢产物，血小板抑制作用更显著。

PRINCIPLE-TIMI 44(Prasugrel in Comparison to Clopidogrel for Inhibition of Platelet Activation and Aggregation-Thrombolysis in Myocardial Infarction 44)研究比较了选择性介入治疗患者应用普拉格雷(负荷量60 mg，维持量10 mg)和大剂量氯吡格雷(负荷量600 mg，维
持量150 mg)，结果显示普拉格雷血小板抑制作用优于氯吡格雷。

TRITON-TIMI (Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction) 入选了13 608名行介入治疗的急性冠状动脉综合征患者，随机分为普拉格雷组(负荷量60 mg，维持量10 mg)或大剂量氯吡格雷组(负荷量600 mg，维持量150 mg)，结果显示普拉格雷较氯吡格雷全因死亡、非致命性心肌梗死和非致命性脑卒中的发生率减少20%，并明显减少支架植入术后的血栓再发生率；但其大出血发生率增加32%。

亚组分析显示，普拉格雷的出血因素包括年龄≥75岁、脑卒中或短暂性缺
血发作史、体重<60 kg。

因此，对氯吡格雷疗效不佳者，可选择普拉格雷。

急性
冠状动脉综合征患者，先评估出血/缺血风险，而后应用普拉格雷。

3.4 新型二磷酸腺苷受体拮抗剂
由于氯吡格雷起效较慢，考虑到支架内血栓形成，ADP受体拮抗剂越来越受到关注。

普拉格雷可提高疗效，出血风险增加限制了其临床应用。

近年研发了新型ADP受体拮抗剂，如替卡格雷、坎格雷诺、依利格雷等。

替卡格雷，是一种新型ADP受体P2Y12拮抗剂，与噻吩并吡啶类不同，经胃肠
道迅速吸收，不受肝功能代谢的影响。

替卡格雷与其他噻吩并吡啶类作用位点不同，通常是可逆的。

PLATO研究入选了18 624名急性冠状动脉综合征患者，应用替
卡格雷(负荷量180 mg，维持量90 mg、两天一次)和氯吡格雷(负荷量300 mg，维持量75 mg、一天一次)，1年后，替卡格雷组较氯吡格雷组的全因死亡、心肌
梗死或脑卒中等明显减少；大出血发生率与氯吡格雷组相似。

替卡格雷组非冠脉搭桥手术相关的出血较多，颅内出血的发生率很低。

替卡格雷可使病死率降低1.4%，尚需更多研究证实[12]。

替卡格雷的半衰期短、作用可逆，更适合于急诊及冠状动脉血运重建术的治疗。

坎格雷诺是一种静脉给药、并与ADP P2Y12受体可逆性结合的三磷酸腺苷类似物，无需代谢转化直接起效[13]。

CHAMPION (Cangrelor versus Standard Therapy to Achieve Optimal Management of Platelet Inhibition) PLATFORM研究分
别观察坎格雷洛在PCI治疗患者的作用[13]。

5 362名经皮冠状动脉介入治疗(PCI)患者，随机分为坎格雷洛组、安慰剂组，结果显示，与安慰剂相比，坎格雷洛并未减少全因死亡、心肌梗死及48 h内血运重建的发生率。

CHAMPION PCI研究显
示[14]，血管重建前应用坎格雷洛，并未减少其血管内血栓的概率。

此外，坎格雷洛的大出血率偏高。

因此，在PCI治疗前后应用坎格雷洛未有更多获益。

依利格雷，是一种新型的可逆性ADP P2Y12拮抗剂。

在缺血性心脏病时，依利格雷是一种活性药物，无需通过代谢直接起效。

ERASE MI研究显示，依利格雷在降低急性心肌梗死出血风险；INNOVATE-PCI的研究结果也显示，依利格雷具更强
的血小板抑制作用、且未增加其大出血风险[15-16]。

依利格雷在改善缺血性心脏
病介入治疗后预后的影响需进一步研究证实。

最近，凝血酶作为抑制血小板的另一治疗靶点。

凝血酶是一种强效血小板激活剂，它通过血小板表面2种G蛋白耦联受体-蛋白酶激活受体PAR1和PAR4起作用。

PAR1拮抗剂可抑制凝血酶诱导的血小板活化，但不影响凝血酶诱导的纤维蛋白原裂解。

Vorapaxar是正在被研究的凝血酶受体拮抗剂。

研究显示，PCI治疗患者使用包括
Vorapaxar的双重抗血小板治疗，并不增加出血风险[17]。

Vorapaxar的安全性
和有效性需要进一步证实[18]。

Atopaxar是另一种凝血酶受体拮抗剂，初步研究
显示，其在安全性方面有较好应用前景[19]。

糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂通过阻断血小板聚集的最终共同径路，预防纤维蛋白原与血小板交联、或抑制其受体，发挥抗血小板聚集。

PRISM研究显示，替罗非班明显
减少NSTEMI患者的病死率。

埃替非巴肽，一种非免疫性庚肽，可模拟纤维蛋白
原交联血小板受体的氨基酸序列。

PURSUIT研究评估了不稳定型心绞痛患者
GPⅡb/Ⅲa中的埃替非巴肽。

埃替非巴肽降低全因死亡、非致命性心肌梗死等并
发症，疗效持续30 d。

阿昔单抗，是作用于糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体单克隆抗体的
Fab片段。

CAPTURE研究发现，阿昔单抗减少不稳定型心绞痛患者30 d内全因
死亡、心肌梗死及血管重建等的发生率。

EPIC研究显示，阿昔单抗可改善NSTEMI患者PCI后3年的预后。

双嘧达莫具有抗血小板和血管扩张作用，其抗血小板作用涉及多种机制，包括抑制环腺苷酸磷酸二酯酶活性、阻断腺苷摄取，引起血小板中腺苷酸增加，从而抑制信号转导。

Aggrenox是一种新的复合药物，含有双嘧达莫200 mg和阿司匹林25 mg。

基于ESPS-2和ESPRIT研究结果，FDA已批准Aggrenox用于预防脑卒中。

但在PRoFESS研究中，与氯吡格雷相比，Aggrenox治疗复发性脑卒中未显示出优势。

西洛他唑是一种可逆的磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂，通过升高cAMP水平而扩张动脉、
抑制血小板聚集。

西洛他唑通常用于治疗周围血管病导致的跛行，也可用于接受PCI患者的抗血小板治疗[20]。

回顾性研究分析显示，西洛他唑与传统抗血小板药物(阿司匹林和氯吡格雷)的三联治疗可减少介入治疗后支架内血栓形成。

一项荟萃分析显示，在传统双重抗血小板基础上，增加西洛他唑明显减少血管造影再狭窄及血运重建概率[20]。

一项研究评估了西洛他唑在行药物涂层支架介入治疗患者的疗
效，结果显示尽管患者的血小板活性明显降低，其心血管并发症并未明显减少[21]。

西洛他唑在PCI术后的作用尚需进一步研究证实。

抗血小板药物的联用受到重视，其中阿司匹林和噻吩并吡啶联用已成为缺血性心脏病的标准治疗方案。

近期还研究了糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂与噻吩并吡啶联用的疗效。

ISAR-REACT 2研究，入选了2 022名非ST段抬高性急性心肌梗死患者，随机分为阿昔单抗和安慰剂组，两组均预服氯吡格雷600 mg治疗，后加用阿司匹林、
肝素治疗，30 d后，阿昔单抗组患者缺血性事件的发生率减少25%，其中肌钙蛋白Ⅰ升高患者获益最大。

因此，急性冠状动脉综合征伴高危因素者、尤其PCI治
疗者，应联用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂与噻吩并吡啶。

随着新型口服抗血小板药物发展，糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂的疗效需进一步证实。

抗血小板治疗近年有了较快发展。

随着对血小板功能、抗血小板治疗及其药代动力学个体差异性的深入理解，需要优化抗血小板药物、剂型及剂量。

新型抗血小板药物的发展有助于减少缺血性心脏病事件，并将出血风险降至最低。

未来，根据不同患者的特点及临床表现选择不同的联合方式。

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