复方鳖甲软肝片治疗原发性胆汁性肝硬化患者疗效分析

·肝硬化·
*基金项目：中国肝炎防治基金会王宝恩肝纤维化研究基金资助项目（编号：xjs20121011）作者单位：200092上海市上海交通大学医学院附属新华医院消化科第一作者：陈梅梅，副主任医师。

E-mail ：chenmeimei@
复方鳖甲软肝片治疗原发性胆汁性肝硬化患者疗效分析*
陈梅梅，段晓燕，曹海霞，丁雯瑾
【摘要】目的
观察应用复方鳖甲软肝片治疗原发性胆汁性肝硬化（PBC ）患者的临床疗效以及对血清肝纤维
化指标的改善作用。

方法
2016年1月～2017年12月在我院就诊的78例PBC 患者，其中37例接受熊去氧胆酸
（UDCA ）胶囊治疗，另41例接受UDCA 联合复方鳖甲软肝片治疗，观察24周。

采用PBC-40量表评价生活质量，常规检测血清三型前胶原N 端肽（PC-III ）、层粘连蛋白（LN ）和四型胶原（IV-C ）水平。

结果
在治疗后，联合治疗组疲
劳、瘙痒、社交评分别为（18.5±5.5）分、（4.7±1.3）分、（14.4±3.9）分，显著低于治疗前的（25.5±7.0）分、（5.5±1.5）分、（19.2±4.6）分（P <0.05），也显著低于对照组[（23.2±5.5）分、（5.1±1.0）分、（18.1±4.9）分，P <0.05]；治疗后，联合组血清ALT 、AST 、GGT 、AKP 水平分别为（90.2±17.6）U/L 、（81.5±14.8）U/L 、（187.1±16.3）U/L 、（117.5±28.1）IU/L ，均显著低于治疗前的（133.6±24.6）U/L 、（124.9±14.9）U/L 、（350.4±18.9）U/L 、（484.1±52.3）IU/L （P <0.05），且显著低于对照组的（101.3±15.3）U/L 、（95.3±18.0）U/L 、（199.8±15.7）U/L 、（152.6±21.3）IU/L （P <0.05）；治疗后，观察组血清PC-III 、LN 、IV-C 水平分别为（120.9±20.0）μg/L 、（123.4±16.9）μg/L 、（92.5±18.5）μg/L ，均显著低于治疗前的（193.5±30.0）μg/L 、（160.4±20.1）μg/L 、（180.2±21.3）μg/L （P <0.05），且显著低于对照组的（131.6±21.5）μg/L 、（136.8±15.4）μg/L 、（109.4±10.0）μg/L （P <0.05）。

结论复方鳖甲软肝片对PBC 患者具
有较好的近期疗效，可减轻临床症状，并可能具有改善肝纤维化的作用。

【关键词】原发性胆汁性肝硬化；复方鳖甲软肝片；肝纤维化；治疗DOI ：10.3969/j.issn.1672-5069.2019.06.026
Improvement of clinical symptoms and serum hepatic fibrosis markers in patients with primary biliary cirrhosis by compound Biejiaruangan tablets
Chen Meimei ，Duan Xiaoyan ，Cao Haixia ，et al.Department of
Gastroenterology ，Xinhua Hospital Affiliated to Jiaotong University School of Medicine ，Shanghai 200092【Abstract 】Objective
To analyze the improvement of clinical symptoms and hepatic fibrosis in patients
with primary biliary cirrhosis （PBC ）by compound Biejiaruangan tablets.Methods A total of 78patients with PBC were admitted to our hospital between
January 2016and December 2017，and they were divided into the
control group （n=37）and observation group （n=41）.Patients in the control group were treated with ursodeoxycholic acid （UDCA ）capsules ，and patients in the observation group were treated with combination of compound
Biejiaruangan tablets and UDCA for 24weeks.trol group.The scores of PBC-40scale ，liver function tests and serum type III procollagen n-terminal peptide （PC-III ），laminin （LN ）and type IV collagen （IV-C ）were compared between the two groups.Results
At the end of 24-week observation ，the fatigue score in the observation group
was （18.5±5.5），the itching score was （4.7±1.3），and social intercourse score was （14.4±3.9），all significantly lower than （25.5±7.0），（5.1±1.5），and （19.2±4.6）（P <0.05）before treatment ，and the scores of fatigue and social intercourse in observation group were significantlylower than （23.2±5.5）and （18.1±4.9）in control group （P <0.05）；serum levels of ALT ，AST ，GGT and AKP in observation group were （90.2±17.6）U/L ，（81.5±14.8）U/L ，（187.1±
16.3）U/L ，（117.5±28.1）IU/L ，significantly lower than （133.6±24.6）U/L ，（124.9±14.9）U/L ，（350.4±18.9）U/L and
（484.1±52.3）IU/L before treatment （P <0.05），or than （101.3±15.3）U/L ，（95.3±18.0）U/L ，（199.8±15.7）U/L ，（152.6±21.3）IU/L ，respectively ，in control group （P <0.05）；serum PC-III ，LN and IV-C levels in observation group were （120.9±20.0）μg/L ，（123.4±16.9）μg/L ，（92.5±18.5）μg/L ，significantly lower than （193.5±30.0）μg/L ，（160.4±
20.1）μg/L ，（180.2±21.3）μg/L before treatment （P <0.05），or than （131.6±21.5）μg/L ，（136.8±15.4）μg/L ，（109.4±10.0）μg/L ，respectively ，in the control group （P <0.05）.Conclusion
Compound Biejiaruangan tablets has a
good curative effect on patients with PBC ，it could alleviate clinical symptoms and improve liver fibrosis.
【Key words 】Primary biliary cirrhosis ；Compound Biejiaruangan tablets ；Hepatic fibrosis ；Therapy
原发性胆汁性肝硬化（PBC）是一种自身免疫性肝内胆汁淤积性慢性疾病，主要以肝内小胆管慢性非化脓性炎症为病理学特征。

随着病情进一步加重，可出现肝纤维化、肝硬化，最终进展为肝衰竭[1，2]。

该病好发于中老年女性，主要表现为黄疸、疲劳、皮肤瘙痒等临床症状，严重影响患者的生活质量[3]。

目前，熊去氧胆酸（UDCD）胶囊是治疗PBC的一线药物，可减轻肝脏损害，提高治疗有效率，但仍有部分患者对该药治疗不应答[4]。

有研究报道[5]，复方鳖甲软肝片对慢性乙型肝炎患者具有较好的治疗疗效。

我们应用复方鳖甲软肝片治疗PBC患者，观察了疗效情况，以期为PBC患者的临床治疗提供更多的药物选择，现将观察结果报道如下。

1资料与方法
1.1一般资料2016年1月～2017年12月在我院就诊的PBC患者78例，符合2017年欧洲肝病学会制定的PBC诊断标准[6]，患者肝功能Child-Pugh评分<13分。

排除标准：患有心、肾、脑等重要器官及血液系统疾病患者，排除肝炎病毒感染或由药物引起的肝功能损伤者，排除伴有严重的感染、大量腹水、消化道出血、门静脉高压症、肝性脑病或肝肾综合征者，排除长期饮酒者，排除入组前接受过相关药物治疗者或对本研究所用药物过敏者或患有精神疾病或无法配合完成本研究者。

本研究经我院医学伦理委员会批准通过，所有患者均自愿参与研究且签署知情同意书。

1.2治疗方法将患者分为对照组（n=37）和观察组（n=41），给予对照组UDCA胶囊（四川科瑞德制药有限公司，国药准字H20123205）250mg口服，3次/d；观察组在对照组治疗的基础上，予以复方鳖甲软肝片
2.0口服，3次/d。

治疗24w。

1.3生活质量评价采用PBC-40量表评价生活质量[7]，该量表包含临床症状、疲劳、皮肤瘙痒、社交、记忆和情感六个维度，共40个问题，每个问题评分1～5分（1为影响最小，5为影响最大），总分在40～200分之间。

分数越大，表示对患者生活质量的
影响越大，治疗疗效越差。

1.4观察指标抽取清晨空腹静脉血5ml，离心后分离血清。

使用DXC800全自动生化分析仪（美国贝克曼）检测血生化指标；采用化学发光法检测血清三型前胶原N端肽（PC-III）、层粘连蛋白（LN）和四型胶原（IV-C）水平（安图生物工程股份有限公司）。

1.5统计学方法应用SPSS20.0软件进行统计学分析，计数资料的比较采用x2检验，计量资料以（x±s）表示，组间比较采用t检验，以P<0.05为差异具有统计学意义。

2结果
2.1两组患者PBC-40量表各维度评分比较治疗前，两组患者疲劳、皮肤瘙痒、社交、记忆和情感评分比较无显著差异（P>0.05）；治疗后，观察组患者疲劳、瘙痒和社交评分显著低于治疗前（P<0.05），且观察组患者疲劳和社交评分显著低于对照组（P<0.05，表1）。

表1两组PBC-40量表各维度评分（x±s）比较
与对照组比，①P<0.05
2.2两组肝功能指标水平的比较治疗前，两组血清ALT、AST、GGT和AKP水平比较无显著差异（P> 0.05）；治疗后，两组患者上述指标水平均显著低于治疗前（P<0.05），且观察组显著低于对照组（P<0.05，表2）。

对照组（n=37）观察组（n=41）
疲劳治疗前24.6±7.125.5±7.0
治疗后23.2±5.518.5±5.5①
皮肤瘙痒治疗前 5.2±1.2 5.5±1.5
治疗后 5.1±1.0 4.7±1.3①
社交治疗前18.4±5.019.2±4.6
治疗后18.1±4.914.4±3.9①
记忆治疗前12.7±2.213.0±2.2
治疗后12.6±3.012.9±2.6
情感治疗前 5.7±1.2 6.0±1.4
治疗后 5.2±1.2 5.7±1.5
表2两组肝功能指标水平（x±s）比较
例数ALT（U/L）AST（U/L）GGT（U/L）AKP（IU/L）对照组治疗前37127.4±21.4119.6±20.1348.4±20.1475.6±36.5治疗后37101.3±15.395.3±18.0199.8±15.7152.6±21.3观察组治疗前41133.6±24.6124.9±14.9350.4±18.9484.1±52.3治疗后4190.2±17.6①81.5±14.8①187.1±16.3117.5±28.1①与对照组比，①P<0.05
2.3两组血清肝纤维化指标水平比较治疗前，两组血清PC-III、LN、IV-C水平比较无显著差异（P> 0.05）；治疗后，两组患者血清PC-III、LN、IV-C水平均显著低于治疗前（P<0.05），且观察组患者血清PC-III、LN、IV-C水平均显著低于对照组（P<0.05，表3）。

表3两组血清肝纤维化指标水平（x依s）比较
例数PC-III（μg/L）LN（μg/L）LN（μg/L）对照组治疗前37180.5±32.7152.4±18.0173.2±15.5治疗后37131.6±21.5136.8±15.4109.4±10.0观察组治疗前41193.5±30.0160.4±20.1180.2±21.3治疗后41120.9±20.0①123.4±16.9①92.5±18.5①
3讨论
PBC是一种由自身免疫介导的肝内胆汁淤积性、炎症性疾病，其起病隐匿，进展缓慢，随着检测手段的不断提高，该病检出率呈逐年上升趋势。

若不进行及时、有效的治疗，可快速进展为肝衰竭，并且可导致患者死亡。

因此，寻找有效的治疗方法以延缓病情进展已成为临床上急需解决的问题[8，9]。

目前，临床上尚无治疗PBC的特效药物，主要以对症治疗为主。

在以往药物研究中，UDCA胶囊在PBC 的治疗中已卓有成效。

Dilger K[10]指出UDCA胶囊可竞争性抑制回肠对毒性胆酸的吸收，还可使肝细胞和血液中的疏水胆酸浓度降低，在提高肝肾功能和缓解临床症状方面具有积极的作用，从而发挥抗胆汁淤积作用。

近年来，随着肝硬化的研究不断深入，有研究表明[11]，复方鳖甲软肝片治疗乙型肝炎肝硬化患者疗效确切，可有效改善患者的肝脏硬度。

本研究进一步探究了复方鳖甲软肝片在PBC患者中的治疗疗效。

将UDCA胶囊联和复方鳖甲软肝片联合用于治疗PBC患者，发现该联合疗法可显著改善患者的疲劳、瘙痒和社交评分，且效果显著优于单纯UDCA胶囊治疗，说明复方鳖甲软肝片在改善PBC 患者的临床症状和生活质量中具有积极的作用。

中医认为[12]，PBC以肝脾受损为主，正气亏虚是该病发生、进展的主要原因。

复方鳖甲软肝片主要由鳖甲、当归、莪术、赤芍、三七、冬虫夏草、紫河车、黄芪、党参、连翘等中医药成分组成，其中鳖甲性平，具有软坚散结、滋阴潜阳之效；当归、莪术破血行气、消积止痛；赤芍通络、清热凉血；三七定痛、散瘀消肿；辅以黄芪、冬虫夏草和党参以益气健脾，上述药物合用，制成复方鳖甲软肝片，共奏软坚散结、活血散瘀、滋阴潜阳、益气养血之效[13]。

在PBC患者的血清学特点方面，常表现为ALT、AST、GGT、AKP等肝功能指标水平升高，其中ALT、AST是检测肝损伤较为敏感的生物学标志物。

当肝细胞变性时，细胞膜通透性增加，ALT从细胞内释放进入血液。

当肝细胞损伤进一步加重时，线粒体内的AST被大量释放，进而导致血清AST水平升高[14]。

GGT、AKP在PBC患者血清中升高最为显著，其中GGT常于肝内毛细胆管上皮破坏时升高，且当肝硬化患者血清GGT水平显著升高时常提示机体存在癌变的可能；AKP主要通过胆汁排泄，在各类肝脏疾病其血清水平均可升高，但由于PBC患者胆汁排泄功能障碍严重，可导致AKP水平进一步升高[15]。

加入复方鳖甲软肝片治疗后，本研究发现观察组患者血清ALT、AST、GGT水平显著低于治疗前和对照组，说明复方鳖甲软肝片可减轻肝细胞损伤，具有较好的改善肝功能作用。

在相似研究中，Yang N H[16]将复方鳖甲软肝片联合恩替卡韦胶囊用于治疗慢性乙型肝炎患者，也发现该联合疗法具有延缓肝硬化进程的作用，进一步证实复方鳖甲软肝片具有保护肝功能的效果。

在PBC疾病进程中，肝纤维化是其中的一个重要阶段，有效控制肝纤维化程度对延缓PBC患者的疾病进展具有重要的意义。

PC-III、LN、IV-C是肝纤维化的常用指标，PC-Ⅲ水平可反映体内胶原合成情况以及肝纤维化程度，IV-C是构成基底膜的主要成分，LN是非胶原性结构蛋白，当肝纤维化和肝硬化发生时，血清PC-III、LN、IV-C水平升高，且随着肝纤维化程度的加重，该三项指标水平也呈上升趋势[17]。

从本研究结果得知，复方鳖甲软肝片可显著降低PBC患者血清PC-III、LN、IV-C水平，提示复方鳖甲软肝片可显著改善PBC患者的肝纤维化程度。

在动物实验中[18，19]，复方鳖甲软肝片可抑制肝脏
与对照组比，①P<0.05
Kupffer细胞活性，并抑制其分泌肝纤维化诱导因子TGF-β，以达到抗肝纤维化的目的。

在前期临床运用中，复方鳖甲软肝片常用于治疗慢性乙型肝炎肝纤维化及早期肝硬化。

现代药理学表明[20，21]，复方鳖甲软肝片可通过抑制肝星状细胞活性，促进肝星状细胞凋亡，减少胶原蛋白合成。

另外，该药还可通过降低肝脏金属蛋白酶组织抑制物活性，增强基质金属蛋白酶活性，以降解肝组织内的细胞外基质，从而发挥抗肝纤维化、保护肝功能的作用。

综上所述，复方鳖甲软肝片对PBC患者具有较好的疗效，其可减轻患者的临床症状，并具有抑制肝纤维化进展和保护肝功能的作用。

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（收稿：2019-01-18）
（本文编辑：陈从新）。