中药干预多重耐药菌(MDRO)机制及抗菌谱研究进展

中药干预多重耐药菌(MDRO)机制及抗菌谱研究进展
墙建
【摘要】抗菌药物的耐药现象日趋严重,多重耐药菌感染逐渐增多,已成为临床面临的棘手问题.中药具有多途径抑菌的优势.许多研究表明中药有明确的抗菌抑菌效果,部分中药与抗生素联用具有抗菌增敏作用.深入研究中药的抗菌作用及机制,具有非
常重要的临床意义.用中药干预多重耐药菌感染,将成为今后研究的一个重要方向.本文从抗菌机制及抗菌谱方面综述近年来关于中药干预多重耐药菌的研究进展.
【期刊名称】《医学理论与实践》
【年(卷),期】2018(031)013
【总页数】3页(P1918-1920)
【关键词】多重耐药菌;中药;研究进展
【作者】墙建
【作者单位】重庆市垫江县中医院肝病科 408300
【正文语种】中文
【中图分类】R285.5
目前抗菌药物的耐药现象日趋严重，多重耐药菌(Multidrug-resistant organism，MDRO)感染逐渐增多，已成为临床面临的棘手问题。

国际专家小组将细菌对3种或者更多抗菌药物中的每一类抗菌药物至少1种药物获得性不敏感定义为多耐药(Multidrug-resistant，MDR)。

获得性耐药是目前临床面临最主要的耐药问题。

改善多重耐药菌感染性疾病的治疗现状，探求新的不易耐药抗菌药物以及能增强抗菌药物敏感性药物具有重要临床意义。

中药可以通过多种途径抑制细菌，与抗菌药物相比，中药具有品种多、来源广、价格便宜、耐药性小、成分多、作用靶点多等独特优势。

许多研究表明传统中药对MDRO有抑菌作用，部分中药有抗菌增敏功效，越来越多的学者开始研究中药在干预MDRO方面的作用，并取得了一定的成果。

本文从抗菌机制及抗菌谱方面综述近年来关于中药干预MDRO的研究进展。

1 单味中药干预多重耐药菌研究
1.1 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA) 徐航等[1]研究发现草果油具有较强的抗MRSA体外活性功能，与阿莫西林、头孢氨苄、头孢吡肟联合使用时能逆转MRSA标准菌株ATCC33591和ATCC43300对3种β-内酰胺类抗生素的多重耐药活性。

王庆东等[2]研究发现五味子、黄芩、黄连、大黄、连翘5种中药均对MRSA有不同程度的抑制作用，五味子作用最强，抑菌作用五味子>黄芩>黄连>
大黄>连翘。

刘瑜新等[3]用水及60%乙醇提取头花蓼有效成分，研究发现水和60%乙醇提取成分对多重耐药金黄色葡萄球菌均有抑菌作用，通过60%乙醇提取有效
成分比通过水提取的有效成分抑菌作用强。

覃容欣[4]以PBP2a为靶点，通过筛选78种中药发现山楂提取物具有稳定的体外抗菌增敏活性，并从中分离得到3个儿
茶素类化合物：C、ECg和EGC，C和EGC单独不具有抗菌增敏作用，最佳抗菌
增敏配伍为C、ECg联合，最佳配伍质量比为8∶1，将8∶1配伍的C和ECg命
名为CE，CE对β-内酰胺类抗生素具有抗菌增敏作用，但对非β-内酰胺类抗生素
无作用；CE可增加45株MRSA临床分离株对6种β-内酰胺类抗生素(苯唑西林、氨苄西林、舒氨西林、头孢唑林、头孢吡肟和亚胺培南/西司他丁)的敏感性。

CE
对亚致死剂量WHO-2攻击小鼠脓毒症模型具有保护作用，可降低亚致死剂量WHO-2攻击小鼠脓毒症模型外周血内的细菌数量和前炎症因子TNF-α、CRP、PCT的水平，CE影响WHO-2细菌的分裂，降低WHO-2的自溶速率并且降低
ssaA、lytM、vraS、saeS等自溶酶相关基因的表达。

1.2 鲍曼不动杆菌(Ab) 李凯旋[5]选取板蓝根、鱼腥草、黄芩、黄连、五倍子、金
银花、苦参、连翘、乌梅、穿心莲10种单味中药对多重耐药鲍曼不动杆菌(MDR-Ab)进行体外抑菌实验，结果显示五倍子对MDR-Ab抑菌作用最强；黄芩也有良
好的抑菌作用；乌梅抑菌活性相对较弱；而黄连、鱼腥草、连翘、板蓝根、苦参、金银花和穿心莲的抑菌活性很弱甚至没有抑菌效果。

进一步研究发现黄芩对
MDR-Ab生物膜的形成有明显抑制作用。

覃艳春等[6]研究发现，黄连、木蝴蝶及马蹄金对MDR-Ab最敏感，但是夏枯草、五味子、三叶酸全草、大蒜、高良姜对MDR-Ab都具有耐药性。

张怡敏等[7]研究大蒜和大血藤、五味子、五倍子、石榴皮四种中药对MDR-Ab的体外抑菌效果，通过测定体外抑菌圈、最小抑菌浓度、最小杀菌浓度，发现蒜及四种中药对MDR-Ab体外均有不同程度的抑菌作用，单独纯蒜汁效果最好，蒜汁>蒜汁+血藤>蒜汁+五味子=蒜汁+石榴皮>蒜汁+五倍子+五味子+石榴皮>蒜汁+五倍子。

王康椿等[8]研究赤芍颗粒对50株泛耐药鲍曼不动杆菌(PDR-Ab)的体外抗菌活性，研究发现赤芍颗粒对PDR-Ab有体外抑菌作用，抑菌作用随着药物浓度的增加而增强。

1.3 肺炎克雷伯菌张梅[9]从各类感染标本中分离出588株肺炎克雷伯菌，研究中药苦参碱的体外抑菌活性，发现苦参碱对肺炎克雷伯菌有抑菌作用，对产ESBLs
菌株也有明显的抑制作用，且无耐药现象，苦参碱对肺炎克雷伯菌的MIC范围为3．906～15．625mg/ml，对于产ESBLs菌株和非产ESBLs菌株的抑菌作用无差别。

1.4 嗜麦芽窄食假单胞菌左慧芳[10]研究14种中药对嗜麦芽窄食假单胞菌的体外
抑菌作用，结果表明石斛、土茯苓、板蓝根、龙胆的水煎液在体外实验中无抑菌作用，五倍子、西青果、金银花、乌梅、连翘、黄连、金钱草、黄芩、忍冬藤、蒲公英的水煎液对嗜麦芽窄食假单胞菌有不同程度的抑菌作用，其中五倍子抑菌效果最
好。

1.5 多重耐药铜绿假单胞菌(MDR-PA) 蓝锴等[11]研究鱼腥草、夏枯草、黄芩3种中药对MDR-PA的体外抑菌作用，研究发现3种中药对MDR-PA均有抗菌作用，其中夏枯草的抑菌作用最强。

赵弘毅等[12]选取81种中药研究其对MDR-PA的
抑制作用，研究发现，对耐药性强的菌株(#5336)，81种中草药均没有抑菌效果；对耐药性弱的菌株(#5685)，丁香、赤芍以及五倍子均有很好的抑菌效果；对野生铜绿假单胞菌PAO1，金银花、丁香、赤芍以及黄柏四种中药都有良好的抑菌效果；八角茴香、何首乌、石榴皮、丁香、苍耳子、甘草、秦皮、大黄、胖大海等中药可通过影响LasR蛋白的水溶性来实现对细菌群体感应的调控，紫菀、猪苓、山茱萸和石榴皮等18种中药提取物对β-半乳糖苷酶的活性有一定程度的抑制作用。

1.6 单味中药对不同多重耐药菌抑菌效果差异研究黄琨明等[13]研究不同中药饮片煎剂(黄连、黄柏、大黄、金银花、野菊花、鱼腥草、黄芩、雷公藤、赤芍)对多重抗生素耐药细菌(MRSA、MRCNS、CRAB、CRPA)的体外抑菌作用，研究结果发现，针对MRSA抑菌效果MIC、MBC从小到大分别为黄芩、黄连、黄柏、赤芍、大黄、野菊花、鱼腥草、雷公藤、金银花，针对MRCNS抑菌效果MIC、MBC从小到大分别为黄连、黄柏、大黄、黄芩、赤芍、金银花、野菊花、鱼腥草、雷公藤，对CRAB抑菌效果MIC从小到大分别为黄连、黄柏、黄芩、金银花、大黄、金银花、鱼腥草、雷公藤、赤芍；CRAB抑菌效果MBC从小到大分别为黄连、黄柏、野菊花、黄芩、大黄、金银花、鱼腥草、雷公藤、赤芍；对CRPA抑菌效果MIC、MBC从小到大分别为黄连、黄柏、黄芩、大黄、金银花、野菊花、鱼腥草、雷公藤、赤芍。

潘杰等[14]研究12种中药配方颗粒的体外抗菌活性，研究发现12种
中药(大黄、黄芩、金银花、蒲公英、黄连、黄柏、马齿苋、射干、五倍子、苍术、汉防己、鱼腥草)配方颗粒与抗菌药物在抑菌功效方面差异无统计学意义；12种中药颗粒剂对6种耐药菌表现出不同程度的抑菌作用，黄芩和五倍子对各种耐药菌
的抑菌效果最佳，大黄、金银花、蒲公英次之，鱼腥草、汉防己和苍术的效果最差；耐万古霉素肠球菌、产ESBLs大肠埃希菌和MDR-Ab对五倍子的反应最为敏感，黄芩对耐青霉素肺炎链球菌和耐红霉素溶血性链球菌的抑菌作用最为敏感，黄连对耐甲氧西林金黄色葡萄球的抑菌效果最为明显。

2 中药复方干预多重耐药菌研究
2.1 大肠埃希氏菌蓝海涛等[15]用新加达原散灌胃干预多重耐药大肠埃希菌腹腔感染大鼠，观察清热凉血、解毒透邪中药对大鼠白细胞(WBC)、C反应蛋白(CRP)、
内毒素等指标的影响，研究发现新加达原散可以降低多重耐药大肠埃希菌腹腔感染大鼠的血清CRP水平及内毒素水平，能将大鼠外周血WBC稳定在正常范围。

2.2 多重耐药阴沟肠杆菌陈玉娇等[16]用复方清热颗粒(蒲公英、败酱草、虎杖、
半枝莲)中药灌胃大耳白兔，观察复方清热颗粒中药对多重耐药阴沟肠杆菌(ECL)主动外排泵机制的干预作用，复方清热颗粒可降低环丙沙星对多重耐药EclMIC值，可抑制多重耐药ECL的耐药情况，对ECL主动外排泵机制有抑制作用。

2.3 多重耐药铜绿假单胞菌(MDR-PA) 张涛等[17]通过造烫伤大鼠感染MDR-PA
模型，观察三黄地榆散干预后大鼠血液中炎性细胞和炎性因子水平的变化，研究发现三黄地榆散能显著下调大鼠血清WBC、IL-1β TNF-α的水平，三黄地榆散治疗MDR-PA感染烫伤大鼠的机制可能与调节IL-1β与TNF-α 的水平有关。

2.4 多重耐药大肠杆菌、沙门氏菌舒刚等[18]研究三黄汤、泻心汤、黄连解毒汤、黄芩汤4种中药复方水煎剂对2种临床多重耐药菌株(大肠杆菌、沙门氏菌)R质粒的消除作用，研究发现4种中药复方对2种临床多重耐药菌的R质粒有消除作用，不同中药复方耐药性消除子均丢失2～3个质粒条带，并丢失耐药表型，研究结果表明，4种中药复方对多重耐药大肠杆菌和沙门氏菌的耐药性均有消除作用。

3 中药联合抗生素干预多重耐药菌研究
3.1 金黄色葡萄球菌乔瑞红[19]从7株MRSA菌株中筛选到一株生物被膜形成能
力强的菌株MRSA41573作为实验菌株，研究中药单体和厚朴酚抑制
MRSA41573菌株生物被膜形成的作用机制，研究发现，和厚朴酚能够抑制MRSA41573生物被膜中PIA的合成，可抑制菌株eDNA的释放量，可以通过抑制icaA、cidA、agrA、sarA的表达来抑制MRSA41573生物被膜的形成。

当万
古霉素的浓度<64μg/ml时对MRSA41573成熟生物被膜没有破坏和杀灭作用，
和厚朴酚可破坏成熟生物被膜的结构，促进万古霉素渗透到成熟生物被膜内完成其杀菌作用，当和厚朴酚和万古霉素联合应用时，4μg/ml的万古霉素即可对MRSA41573成熟生物被膜起到杀菌作用。

3.2 多重耐药铜绿假单胞菌(MDR-PA) 房华等[20]研究赤芍、五倍子、野菊花、鱼腥草、小檗碱5种中药单用以及联合抗生素对MDR-PA的抗菌作用，研究发现5种中药单用对MDR-PA都有一定的抑菌作用，其中五倍子抑菌作用最强，抑菌作用由强到弱分别为五倍子>鱼腥草>野菊花>赤芍>小檗碱；五倍子与小檗碱可以显著逆转MDR-PA 的耐药性；亚胺培南与小檗碱以及头孢他啶与五倍子联合可以产生协同相加作用，可以降低各自的药物浓度，并增加各自对MDR-PA抗菌作用的敏感性。

3.3 鲍曼不动杆菌(Ab) 张晓玲[21]研究中西药组合对多重耐药鲍曼不动杆菌(MDR-Ab)体外抑菌活性，选取14种中药免煎颗粒(黄连、大黄、黄柏、醋五味子、金银花、黄芩、五倍子、柴胡、苦参、连翘、穿心莲、乌梅、蒲公英、板蓝根)，
分别测定每种中药对MDR-Ab的最低抑菌浓度，发现五倍子抑菌作用最强，黄连、黄芩、乌梅、五味子、连翘等中药亦有较好的抑菌效果。

黄连的主要活性成分为盐酸小檗碱，黄芩的主要活性成分为黄芩苷，选取小檗碱与黄芩苷分别与6种抗生
素(头孢他啶、哌拉西林/他唑巴坦、亚胺培南西司他丁钠、氨曲南、左氧氟沙星、加替沙星)联合应用，研究发现，小檗碱与亚胺培南西司他丁钠、氨曲南联用产生
协同作用，小檗碱与头孢他啶、哌拉西林/他唑巴坦联用产生相加作用，黄芩苷与
氨曲南联用产生协同作用，黄芩苷与亚胺培南西司他丁钠、哌拉西林/他唑巴坦联
用产生相加作用。

3.4 产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)大肠杆菌吕世明等[22]采用紫外分光光度法筛选出芦荟大黄素、槲皮素、香紫苏醇、木犀草素、苦参碱、大蒜素和五味子甲素7
种中药单体，研究其对产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)大肠杆菌的抑制作用，并应用“棋盘法”测定7种中药单体与抗生素联用后对产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)大肠杆菌的抗菌活性。

研究发现7种中药单体对β-内酰胺酶均有不同程度的抑制作用，随着中药浓度的增高，7种中药单体对β-内酰胺酶的抑制作用逐渐增强，7种中药单体均可增加抗生素对ESBLs大肠杆菌的敏感性，能够降低头孢他啶或头孢噻肟
对阳性ESBLs大肠杆菌的最小抑菌浓度。

4 展望
传统中药通过从整体上调理患者身体素质，从而达到调节免疫、调节微生态、增加正常菌群、抑制致病菌生长的目的。

许多研究发现，中药有明确的抗菌抑菌效果，可以减少多重耐药菌的耐药性，中药与抗生素联用具有抗菌增敏作用。

通过青蒿提取青蒿素成功造福人类的例子可以得到启示，从中药里面探索能够抑制多重耐药菌的物质或抗菌药物增敏剂亦未尝不可能。

我国中药资源丰富，发挥中药的潜力解决多重耐药菌感染问题，正受到医学界的关注。

但目前针对中药抗多重耐药菌方面的临床药理毒理研究较少，故需要设计更加科学、更加合理的实验方案来深入研究中药的抗菌效果，为下一步临床试验打下前期基础。

深入研究中药的抗菌作用及机制，具有非常重要的临床意义。

用中药干预多重耐药菌感染，将成为今后研究的一个重要方向。

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