万古霉素VS利奈唑胺和替考拉宁

万古霉素、利奈唑胺和替考拉宁 抗菌谱比较
万古霉素、替考拉宁和利奈唑胺的抗菌谱相似，都 是窄谱抗生素，治疗革兰阳性菌感染
金葡菌，包括MRSA 链球菌，包括PRSP 凝固酶阴性葡萄球菌，包括MRCNS 肠球菌，有少数耐药菌株
利奈唑胺引起骨髓抑制的机制[30]
• 可能有两个不同的机制
– 氯霉素样骨髓抑制导致贫血 – 免疫介导的作用导致血小板减少
30、Bernstein WB, et al. Mechanisms for linezolid-induced anemia and thrombocytopenia. Ann Pharmacother. 2003;37(4):517-20.
32、FDA ALERT [3/16/2007]
治疗指南
治疗指南：耐甲氧西林葡萄球菌[33]
耐药菌
甲氧西林耐药金葡菌 MRSA
甲氧西林耐药的表皮葡 萄球菌 MRSE
优选治疗 万古霉素
万古霉素
备选药物 替考拉宁；达托霉素；利奈 唑胺；米诺环素；替加环素； 夫西地酸；利福平等
万古霉素比替考拉宁活性强
安全性
万古霉素和替考拉宁安全性的比较[26],[27]
不良事件 过敏反应
发热
皮疹 腹泻 恶心/呕吐 听力/平衡功能障碍 肝功能损害 肾毒性 血液系统 血小板减少a
替考拉宁（N=238） 7.6% 3.4%
4.6% 3.4% 3.4% 1.3% 1.3% 1.7% 3.8% 3.4%
万古霉素（N=239） 8.8% 2.5%
万古霉素 VS
利奈唑胺和替考拉宁
目录
• 万古霉素简介 • 体外抗菌作用 • 临床疗效 • 安全性 • 治疗指南 • 小结
万古霉素简介
• 是微生物发酵产生的天然抗生素
• 是第一个临床应用的糖肽类抗生素,也是糖肽类抗 生素的代表药物
• 有50年临床应用经验,是治疗MRSA/MRCNS感染 的一线用药
异物植入手术(如人工瓣膜植入,永久性心脏起博器放
置,人工关节置换等),可选用万古霉素预防感染.
总
结
万古霉素、利奈微生物发酵产生的天然抗生素,属糖肽类 抗生素.
利奈唑胺是人工合成的抗菌药,属于噁唑烷酮类抗生 素.
替考拉宁是微生物发酵产生的抗生素,属于糖肽类抗 生素
左氧氟沙星等
万古霉素±利 福平
头孢曲松、大剂量头孢噻肟、 大剂量氨苄西林、亚胺培南、
莫西沙星、左氧氟沙星等
万古霉素±利 福平
莫西沙星、加替沙星、左氧 氟沙星等；60-80%菌株对
克林霉素敏感
34: Sanford Guide 2007-2008
卫生部关于加强抗菌药物 临床应用管理的通知
耐甲氧西林葡萄球菌发生率高的医疗机构,如果进行
耐药率 %
RESIST研究的结论
• 3307株葡萄球菌中： - 除一株MRCNS，所有菌株对万古霉素保持100%敏感
- 无论对甲氧西林耐药还是对甲氧西林敏感的葡萄球菌对替考拉宁 存在不同程度耐药，尤其是凝固酶阴性葡萄球菌
- MRCNS对替考拉宁的耐药性高，其中耐甲氧西林溶血性葡萄 球菌(MRSH)对替考拉宁的耐药率高达48.2%
文献来源 Levine9 Esposito10 Levine9 Craven11 Esposito12 Kirby13 Myers14 Coppens15 Sorrell16
疾病 心内膜炎 心内膜炎 心内膜炎
菌血症 菌血症 败血症 菌血症 菌血症 菌血症
病例数 35 50 17 19 92 33 15 8 11
1998-19991
527
0%
0%
20002
1771
0%
0%
20013 20024 20035 2004-20056 2005-20067
2616 7575 9901 13875 13550
0%
0%
0%
0%
0%
0%
0%
0%
0%
0%
S% 100% 100% 100% 100% 100% 100% 100%
病例数 10 5 8 14 6 21
有效率 50% 20% 25% 21.4% 33.3% 76.2%
20 J Antimicro Chemo 27(Suppl B):43 23 Int J Antimicrob Chemo 4(Suppl 1);S1
21 Antimicrob Agents & Chemo 35:696 24 ICC 1993, Abstract 1223
高纯度的万古霉素具有良好的安全性
由于万古霉素制剂的纯度显著提高，目前临床大量应用万古霉素，证实其肾毒性很少见,包括调 整剂量后用于肾功能受损的病人，同时万古霉素的肾毒性具有可逆性[28]。而有数据表明，利奈 唑胺引起的严重不良反应血小板减少的病例高达35%,在肾功能损伤的病人应用利奈唑胺引起的 血小板减少达到65%,[29]。
28 Wakefield DS, Pfaller M, Massanari RM, Hammons GT. Variation in methicillin-resistant Staphylococcus aureus occurrence by geographic location and hospital characteristics. Infect Control. 1987;8(4):151-7 29 Yen-Hung Lin, Vin-Cent Wu High frequency of linezolid-associated thrombocytopenia Among patients with renal insufficiency. International Journal of Antimicrobial Agent 28(2006)345-351
有效率 82.8% 80.0% 82.4% 73.6% 86.9% 72.7% 86.7% 87.5% 72.7%
9 Ann Int Med 115:674 13 NEJM 262:49-55
10 JAMA 238:1756 14 Ann Int Med 97:330-338
11 J Antimicrob Chemo 14:Suppl D:73 15 Antimicro Agents and Chemo 23:36
量往往导致副反应增加 • 大量研究表明，稳可信与替考拉宁在引起皮疹，肾功能障碍等副
反应方面无统计学差异；但替考拉宁引起的血小板减少症的发生率 显著高于稳可信
万古霉素和利奈唑胺治疗院内肺炎 疗效相当[25]
60
50
40
% 30
20
10
0 利奈唑胺
万古霉素
利奈唑胺
万古霉素
在利奈唑胺提交给FDA的临床报告中详细描述了治疗医院内肺炎的临床研究.该研
临床疗效
万古霉素临床适应症
适用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)及其他 细菌所致的感染：
– 败血症 – 感染性心内膜炎 – 骨髓炎 – 关节炎 – 灼伤、手术创伤等浅表性继发感染 – 肺炎 – 肺脓肿 – 脓胸 – 腹膜炎 – 脑膜炎
万古霉素治疗金葡菌菌血症和 心内膜炎的临床疗效[9-16]
- 对甲氧西林敏感的溶血性葡萄球菌(MSSH)对替考拉宁的耐药 率达38.5%
利奈唑胺耐药情况
• 利奈唑胺上市不久就发生耐药的报道
总体来说,利奈唑胺对于葡萄球菌和肠球菌保持较 高的抗菌活性,报导的耐药菌株多为肠球菌,也有少 数关于利奈唑胺对葡萄球菌不敏感的报导。[8]
8、ExpertOpin.pharmacother.(2005)6(13):2315-2326
• 迄今国内未发现对万古霉素耐药的葡萄球菌
体外抗菌作用
万古霉素抗菌谱
• 对绝大多数革兰阳性菌有很好的体外抗菌活性， 包括：
– 葡萄球菌属 – 链球菌属 – 肠球菌属
• 革兰阳性杆菌
– 棒状杆菌
• 厌氧菌
– 艰难梭菌
• 对革兰阴性菌没有活性
万古霉素抗菌素作用机制
• 稳可信属快效杀菌剂 • 稳可信具有三重作用机制
替考拉宁治疗金葡菌 心内膜炎的疗效[20-24]
资料来源 Davey[20] Rybak[21] Gilbert[22] Rybak[23] Fortun[24] USA-3[23]
疾病 心内膜炎 心内膜炎 心内膜炎 心内膜炎 心内膜炎 心内膜炎
剂量/天 6 mg/kg 6 mg/kg 6 mg/kg 6 mg/kg 6 mg/kg 30 mg/kg
3.8% 4.6% 3.3% 1.3% 1.3% 2.1% 0.8% 0.0%
26、a p = 0.007, Fisher’s test 27、Source: Wilson, Grunberg, Neu, Int. J. Antimicrob Agents, Suppl 1:S1 (1994)
万古霉素和利奈唑胺 安全性的比较
剂量/天
3 mg/kg 6 mg/kg 6 mg/kg 6 mg/kg 30 mg/kg 6 mg/kg
病例数 有效率
6
50%
9
100%
60
80.0%
14
21.4%
49
85.7%
20
85.0%
17 J Infect Dis 1987;155(2):187-91
18 Int J Antimicrob Agents 1994;4(Suppl 1):S1-S30 19 Clin Drug Invest 1996;12:80-7
• 2007年FDA向医生发出警告[32]
– 治疗导管相关感染的研究表明利奈唑胺治疗首次用药后84天内的死亡 率21.5%(78/363)，而对照组为 16.0%(58/363)，差异有统计学意义， 要求停止用于治疗导管相关感染
31、ALERT DEPARTMENT OF HEALTH &HUMAN SERVICES
1、李家泰, Allan J Weinstein, 杨敏等. 中国细菌耐药监测研究. 中华医学杂志 2001;81(1):8-16 2-7. 国家细菌耐药性监测中心监测数据总结
RESIST研究中3100株耐甲氧西林 葡萄球菌对12种抗生素的耐药率
耐药率%
RESIST研究中207株甲氧西林敏感 葡萄球菌对12种抗生素的耐药率
33、 Sanford Guide 2007-2008
治疗指南：耐青霉素的肺炎链球菌[34]
肺炎链球菌
对青霉素G耐药 (MIC>0.1但≤1.0)
对青霉素G耐药 (MIC≥2.0)
对青霉素、红霉素、 四环素、氯霉素、复
方磺胺耐药
优选治疗
备选药物
头孢曲松或头 孢噻肟
亚胺培南、头孢吡肟、头孢 泊肟、头孢呋辛、莫西沙星、
12 J Infect Dis 147:137 16 Ann Int Med 97:344
替考拉宁治疗重症感染的疗效
资料来源
Calain P
17
Lerner 18 USA-1 18 USA-2 18 USA-3 18 Liu 19
疾病 金葡菌菌血症 金葡菌菌血症 金葡菌菌血症 金葡菌菌血症 金葡菌菌血症 金葡菌菌血症
美国FDA多次对利奈唑胺 发出警告
• 2005年向辉瑞公司发出警告信[31]
– 指出其广告和宣传材料夸大其词，暗示比对照药万古霉素效果好，实 际并无证据
– 没有明确指出利奈唑胺有骨髓抑制、乳酸酸中毒和无羟色胺综合征等 严重不良反应
– 擅自扩大适应症，应明确利奈唑胺只能用于规定情况下治疗肺炎和皮 肤感染
22Antimicrob Agents & Chemo 35:79
万古霉素和替考拉宁的疗效比较
• 同属于糖肽类抗生素，具有相似的化学结构和抗菌谱 • 替考拉宁临床使用少，但金葡菌和凝固酶阴性葡萄球菌对替考拉
宁更易产生耐药 • 替考拉宁较高的蛋白结合率（90-97%) ,使感染部位无法达到有效
的的药物浓度，导致对严重感染疗效不确切，需加大剂量 • 替考拉宁常规剂量临床疗效不理想（尤其在心内膜炎），加大剂
1.抑制细菌细胞壁的合成 ✓抑制细菌细胞壁粘肽链合成的第二步 ✓ 与五肽末端氨基酸分子结合，阻断转肽交叉 连接 ✓ 转糖作用发生障碍
2. 影响细菌细胞膜的通透性
3. 抑制细菌孢浆中RNA的合成
国内葡萄球菌对万古霉素始终保持 100%敏感率
1998-2006全国细菌耐药监测结果
葡萄球菌菌株数
R%
I%
究用万古霉素和利奈唑胺进行对照显示万古霉素可评价临床疗效为60%,利奈唑胺
可评价临床疗效57%
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