慢性肾脏病骨病全

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CKD分期
血磷目标值
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3及4 2.7-4.6mg/dl(0.87-1.49mmol/l) (观点）
5 3.5-5.5mg/dl(1.13-1.78mmol/l) （证据）
• PTH (iPTH) assay is a two-antibody immunometric assay (a capture antibody for the midregion and a detection antibody that binds near the Nterminus), which greatly diminishes interference of PTH fragments.However, one major fragment, PTH(7-84), is identified by this assay (48%).
低转运骨病伴低／正常PTH水平（组织病理学 改变为骨软化和骨再生不良）
继发性甲状旁腺功能亢进性骨病
磷潴留 → 血P↑
甲状旁腺组织增生
血钙↓
PTH基因表达↑ PTH↑
骨对PTH脱钙
1,25(OH)2D3 ↓ ↓
作用的抵抗
对甲状旁腺分泌PTH的抑制作用↓
钙调定点升高*
↑
↑
对1,25 (OH)2D3作用的抵抗
(N=14)
(N=25)
P
钙摄入量(mg/day) 6456 ± 4278 3325 ± 1490
血清磷(mmol/L) 2.2 ± 0.1 2.0 ± 0.4
Ca P(mmol2/L2) 5.3 ± 0.9 4.6 ± 1.0
年龄(岁)
26 ± 3
15 ± 5
透析龄(年)
14 ± 5
4±4
0.02 0.06 0.04 <0.001 <0.001
iPTH水平的目标值
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
CKD分期
iPTH目标值
检测频度
(pg/ml)
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
３(GFR30-59) 35-70 (观点）
每年
4 (GFR15-29) 70-110（观点） 每３个月 5 (<15或透析） 150-300（证据） 每个月 ＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
血液透析病人冠脉钙化发生率高
平均冠脉钙化分数
2500 2000 1500 1000
500 0
无心脏病正常人 心脏病非透析病人 透析病人
28-39
40-49
50-59
年龄（岁）
60-69
Am J Kidney Dis. 1996;27:394-401
血液透析病人冠脉钙化的危险因素
因素
冠状动脉钙化 无冠状动脉钙化
N Engl J Med. 2000;342:1478-1483.
软组织钙化
钙化性尿毒症动脉病变（calciphylaxis)
慢性肾脏病的分期
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分期
说明
GFR(ml/min/1.73m2)
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1 肾脏损害伴GFR正常或升高 2 肾脏损害伴GFR轻度下降 3 中度GFR下降 4 严重GFR下降 5 肾衰竭
害
心血管事件发生及死亡率
高磷血症增加病人的死亡率
相对死亡率 (RR)
1.50
n=6407，回顾性分析
1.39**
1.25
1.18*
1.00
1.00
1.00
1.02
0.36-1.45
1.49-1.78
1.81-2.10
血清磷分组 (mmol/L)
2.13-2.52
2.55-5.46
Am J Kidney Dis. 1998;31:607-617.
CKD相关性骨病的诊断
诊断CKD相关性骨病的金标准是双四环素标记的髂 嵴活检骨组织形态学测定分析（证据）
单剂量口服四环素法：四环素1g Qd ×1天中间间隔 6-9天，再口服四环素1g QD× 2天, 1-2天后做骨活 检 - 进行骨矿化率及形成率的测定
在临床实践中大多数情况下不需要行肾活检 肾衰竭病人(第5期）出现下述情况则要考虑 行骨活检
继发性甲状旁腺功能亢进发生的主要危险因素
➢进入透析治疗时间长
➢女性
➢长期高磷血症
实验室检查 ➢血清总钙及游离钙通常降低或正常 ➢血清磷水平升高 ➢甲状旁腺激素水平升高超过按CKD分期的目标值
(正常值10-65pg/ml） ➢骨特异性碱性磷酸酶水平升高
研究表明，iPTH与骨形成指标（包括类骨质表面 和面积，成骨细胞表面及数目‚骨形成率, 矿化率） 骨小梁外周纤维化面积，网状类骨质量成线性正 相关。与骨吸收指标（破骨细胞数目及表面，侵 蚀性骨表面）成曲线性相关
大量的证据表明： CRF时的钙磷代谢紊乱及继发 性甲状旁腺功能亢进与增加的发病率及死亡率相关
大量的证据显示：CRF时发生的矿物质和骨代谢 异常与发病率和死亡率增加相关
骨痛、骨变形 骨折发生率 肌病、肌痛 肌腱断裂 儿童生长迟缓
高磷血症
钙磷乘积
高钙血症
继发性甲旁亢 对
各
软组织钙化
器
（心肺钙化、 官
血管钙化） 损
植 ➢纠正酸中毒
限制磷的摄入 饮食中磷的摄入应该在800-1000mg/d（根据饮食蛋
白质需要量调整） CKD3、4期，如果血磷>4.6mg/dl(1.49mmol/l) (观点） CKD5期，如果血磷>5.5mg/dl(1.78mmol/l) （证据） 开始饮食限磷后，应每月检测血磷（观点）
正常值：10-65 pg/ml
关于PTH测定 PTH assays
• Parathyroid hormone is an 84 amino acid peptide (PTH[1-84]) The Nterminal portion of the peptide is essential for binding and receptor activation
• 1950s：“抗维生素D佝偻病” • 1970s：“维生素D是调节钙代谢的主要激素之一”，
“活性维生素D3缺乏是肾性骨病的主要原因之一”
• 1980s： “1,25(OH)2D3是对PTH进行负反馈调节的主要因素之一”
活性维生素D3应用于临床
• 1990s：活性维生素D3治疗肾性骨病的进展(包括冲击治疗)
曲小管）线粒体1-羟化酶合成减少，导致1,25(OH)2D3 的生成减少
相当数量的尿毒症病人25(OH)D3水平降低（50nmol/L)， 无论肾内、肾外的1-羟化酶都是底物依赖的
对1,25二羟维生素D3作用的抵抗原因 甲状旁腺细胞胞浆维生素D受体密度↓ （1,25(OH)2D3许多作用都是受体介导的） 受体后水平的抵抗 活性维生素D基因作用障碍影响维生素D受体-配体复
高钙磷乘积增加病人死亡率
相对死亡率 (RR)
1.50
n=2669，回顾性分析
1.34*
1.25
1.06
1.00 1.13-3.39
1.13 1.08
1.00
3.47-4.20 4.28-4.84 4.92-5.81 Ca x P 钙磷乘积 (mmol 2/L 2)
5.89-10.65
Am J Kidney Dis.1998;31:607-617
➢ 骨形成及骨吸收均增加 ➢ 周围骨小梁纤维化面积0.5%， ➢ 骨形成率（Bone Formation Rate, BFR）升高
Osteitis_fibrosa.jpg
Normal
并非所有的慢性肾衰竭病人（包括透析前或开 始透析治疗后）都出现继发性甲状旁腺功能亢 进
有资料表明，大约39%的透析病人iPTH水平 在正常值的2-3倍以上。
• a second-generation immunometric assay was developed, which employs a detection antibody that binds at or very near the first amino acid (Salusky et al., 2003). The new assay, referred to as biPTH, biointact PTH, or whole PTH, binds exclusively PTH(1-84).
90 60-89 30-59 15-29 <15（或透析）
—————————————————————————— K/DOQI <慢性肾脏病的临床实践指南>
何时开始钙磷代谢和骨病的评价 及评价指标
所有慢性肾脏病及GFR<60ml/min/1.73m2的患者 都应该进行血钙、磷和iPTH 水平的检测（证据）
无明显诱因出现的病理性骨折（建议） 血iPTH水平在100-500pg/ml 合并不可解释的高钙血症，严
重骨痛，或不可解释的骨碱性磷酸酶活性升高（观点） 根据临床症状或铝暴露史疑诊铝中毒性骨病（建议）
肾性骨营养不良的常见类型
高PTH导致的高骨转运骨病（组织病理学改变 为纤维性骨炎，也可表现为混合性骨病）
研究表明：在GFR<60ml/min或更低的病人，可以 检测到PTH升高、尿磷排泄减少、血磷升高，血 钙下降
在慢性肾脏病的早期阶段也可以见到骨病的组织 学改变
血钙水平的目标值
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3和4
正常水平
(证据）
5
正常水平
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血钙磷乘积目标值
血钙磷乘积应<55mg2/dl2 （证据） 最好通过控制血磷的水平来控制钙磷乘积
对“肾性骨病”认识的历史
• 1940s：“肾脏病可引起肾性骨营养不良”，“此种骨病对普通维生素D的作
用反应极差” NEJM 1943；2：103-161
使用磷的结合剂
甲状旁腺细胞表面钙敏感受体 （CaR)表达减少
*钙调定点指甲状旁腺细胞分泌PTH为最大值的50%时相应的细胞外液钙离子浓度
1,25二羟维生素D3水平降低的原因 肾实质减少及磷的潴留抑制了1,25(OH)2D3的合成 酸中毒可能在抑制1,25(OH)2D3的合成上扮演了一定角色 尿毒症直接影响肾小管线粒体功能，肾小管（主要是远
合物相互作用 ➢ 维生素D调节基因上游的维生素D反应元件障碍
•
继发性甲状旁腺功能亢进性骨病
PTH对骨的作用 使破骨细胞数目增加，活性增强，促进骨的吸
收，且通过激活骨膜内原始细胞，加速细胞分 解 使成骨细胞增加，成纤维细胞增加，纤维组织 形成
继发性甲状旁腺功能亢进性骨病
组织学表现：纤维性骨炎(Osteitis fibrosa)
磷对PTH的直接负反馈调节作用
• 2000s：钙敏感受体及其激动剂；磷对血管钙化的作用－－“抗钙化蛋白”的作用；
BMP-7治疗“无力型骨病”（？）
• 2005：KDIGO推荐用肾性骨营养不良(Renal Osteodystrophy, ROD)和CKD矿物质和骨代谢紊乱
（chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD－MBD）对肾性骨病进行定义、评价和分类
慢性肾脏病时的钙磷代谢 异常及骨病
功能低下的肾脏与-骨的”对话”
PTH过多 EPO不足 骨髓
BMP-7缺乏 1,25(OH)2D3缺乏
RBC生成
不足-贫血
肾性骨病
前言
钙磷代谢紊乱及骨病是慢性肾衰竭（CRF）病人的 重要并发症之一，它可发生在其早期，并贯穿在进 行性肾脏功能丧失的过程中, 且受到各种治疗因素 的影响
（尽可能在正常水平的低限 （观点）
如8.4-9.5mg/ml，2.1-2.37mmol/L)
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注：血钙指校正的总钙。低白蛋白血症病人需校正， 公式：校正的钙=总钙（mg/dl）+0.8[4-血清白蛋白(g/dl)]
血磷水平的目标值
▪ Torres报道，iPTH大于450pg/ml预测继发性甲 旁亢性骨病的符合率大于95%
▪ iPTH大于1000pg/ml，提示可能存在甲状旁腺组 织增生
▪ iPTH与骨特异性碱性磷酸酶检测相联合，可能 有助于提高诊断的准确性
治疗 ➢降低血磷 ➢纠正低血钙 ➢活性维生素D的应用 ➢钙敏感受体促进剂 ➢甲状旁腺次全切除术及甲状旁腺全切术加自体移