26.抗CHF药

1）心房颤动
2）心房扑动：用强心苷时，缩短心房不应期， 使扑动变为颤动。 3）阵发性室上性心动过速
41
【不良反应及防治】★
（一）不良反应（毒性反应） 1.胃肠反应： 最常见，最早，呕吐失钾
2.神经系统反应及视觉障碍
（先兆：黄视、绿视)
42
3.心脏反应:
最危险，各种心律失常 ①快速型：室早（中毒先兆） 二联律, 三联律, 室速, 室颤 ②缓慢型：房室传导阻滞 窦性心动过缓
2、抗心律失常和抗心肌缺血作用
26
【临床应用】
用于原发性扩张型心肌病、缺血性心肌病所致
CHF。
长期应用可阻止临床症状恶化、改善心功能，降 低猝死及心律失常的发生率。
治疗应从小剂量开始，并与强心苷合用。
27
【注意事项】
1.正确选择适应证，以扩张型心肌病CHF的疗效最好。
2.长期应用：3个月改善心功能，心功能改善与治疗时间
呈正相关。
3.治疗应从小剂量开始。
4.应合并应用其他抗CHF药，如利尿药、地高辛等。
28
第五节 正性肌力药物 一、强心苷类 常用药： 1.速效类:
毛花苷丙(cedilanide) 毒毛花苷K(strophanthin K)
2.中效类: 地高辛(digoxin) 3.长效类: 洋地黄毒苷(digitoxin)
2.减少醛固酮生成，减轻钠水潴留，降低心脏前
负荷。
3.抑制心肌及血管重构
减少AngⅡ及醛固酮生成，防止和逆转心肌及血
管重构。
16
4.改善血流动力学
（1）↓血管阻力，↑心排出量，改善心脏的舒
张功能。
（2）降低肾血管阻力，增加肾血流量。 5.降低交感神经活性 阻止NA的释放。
17
【临床应用】
消除 / 缓解 CHF 症状，防止和逆转心肌肥厚，降 低病死率。
3）不增加衰竭心肌耗氧量，甚至使其 降低
33
正性肌力作用机制
细胞内K+ 抑制Na+-K+ ATP酶
细胞内Na+ 通过Na+\ Ca2+双向交换机制
Ca2+内流 → 细胞内Ca2+
正性肌力作用
34
2、对心率的影响－负性频率作用
（1）间接作用
CHF 心输出量↓ 压力↓ 反射性交感↑ 心率↑
9
10
心功能障碍
（收缩功能↓，舒张功能↓）
正性肌力 药物
心输出量↓
改善舒张 能力药物 心脏1受体↓ β受体阻断药 心肌收缩力↓
血管收缩
扩血管 药物
神经激素↑ （RAAS ↑，CA ↑）
血管阻力↑ 抗RAAS系 后负荷↑ 统药物
水钠潴留
血容量↑ 血管肥厚、变形 静脉淤血
利尿药物 心肌肥大、变形 前负荷↑
呼吸困难 咳嗽
皮肤苍白发绀 疲乏嗜睡 血压降低 心源性休克 尿少
肝功能异常 肝脾肿大 下肢浮肿 腹水
4
第一节 心衰的病理生理及药物分类
慢性心功能不全 充血性心力衰竭 （congestive heart failure，CHF）
心脏病变 负荷过重
收缩功 能障碍
心输出 量减少
CHF
5
一、CHF的病理生理学
兴奋脑干副交感神经中枢 → → 心率↓、↓房
室传导。
37
三、对肾脏的作用
正性 肌力 强心苷 心输出 量↑ 肾血流 量↑ 利尿
CHF患者利尿作用明显 正常人轻度利尿 抑制肾小管细胞 Na+-K+-ATP酶 Na+重 吸收↓
四、对血管的作用
直接收缩血管
强 心 苷
阻下降、心排出量升高 动脉压不变
③精氨酸加压素（AVP）分泌↑ ④内皮素（ET）↑ ⑤心钠肽（ANP）↑★ ⑥NO、PGI2、PGE2↑★
8
3、CHF时β 受体信号转导的变化
1、β1-R下调
2、β1-R与Gs蛋白脱耦联或减敏
Gi蛋白数量↑活性↑，Gs/ Gi比值下降 →→对β1-R激动药的反应性降低
AC活性↓→cAMP↓→Ca2+↓ 3、G蛋白耦联受体激酶活性↑
30～70 5～10
10 60～90
地高辛 毛花苷丙 毒毛花苷K
60～85
20～40
2～5
5
5
少
少
极少
0
90～100
90～100
23h
12~19h
32
[药理作用]
一、对心脏的作用
1、正性肌力作用 (positive inotropic action)
特点：
1）收缩敏捷，相对延长舒张期
2）增加衰竭心脏输出量
与利尿药、地高辛等合用，作为治疗CHF的基础 药物。
一线药物
18
二、AT1-R阻断剂
氯沙坦(losartan) 缬沙坦(valsartan)
1、作用与ACEI相似
2、不引起咳嗽及血管神经性水肿 3、与ACEI合用，可提高疗效。
19
三、抗醛固酮药
螺内酯
作用机制：
与ACEI合用，效果更佳
1、排钠利尿
22
第四节 β 受体阻断药
美托洛尔 卡维地洛
20世纪70年代中期开始应用 大量研究证实，β1受体阻断药若无禁忌证 对CHF合用地高辛、ACEI 、利尿药能明显改善症 状，降低死亡率。
CHF治疗常规用药
23
β受体阻断药治疗CHF的依据是：
CHF 交感神经活性增高 儿茶酚胺浓度过高
直接损伤心肌
β受体下调
2、抑制心血管的增殖重构
3、NE游离浓度降低，减少NE诱发的冠 脉痉挛和心律失常。
20
第三节 利尿药
1、利尿→降低血容量→前负荷降低，改善心
功能和减轻水肿
2、排钠→外周血管扩张→后负荷降低。
3、高效利尿药扩张血管床→减轻肺淤血和降
低左室充盈压。
21
【临床应用】
1、轻度CHF：单用噻嗪类 2、中、重度CHF：高效或中效合用保钾利尿药 3、CHF急性发作，肺水肿或全身严重水肿：静 注呋塞米。 注意： 1、切忌大量使用：明显减少血容量，反射交感N 兴奋，肾血流量减少，器官供血不足，心衰恶 化。 2、低血钾诱发心律失常。
心血管系统药物
第二十六章 治疗心力衰竭的药物
Drugs treating congestive heart failure
1
2
类型→ →临床症状
左心衰→ 肺循环淤血和心排出量降低综合征
右心衰→ 体循环淤血综合征
全心功能不全（双侧心功能不全）
3
【CHF的三大主症】
CHF
肺循环充血 心输出量不足 体循环淤血
逐日维持量给药法：临床推荐的常用给药法。
例：地高辛0.25mg/日，6～7天（4～5个t1/2）达Css
48
【强心苷类特点小结】
正性肌力作用、缺乏正性松弛作用； 毒性大，安全范围小；
严重的CHF疗效不佳，不降低死亡率；
新开发品种不多，临床应用仅3～5种。
49
对心脏的作用
正性肌力作用、负性频率
药理作用
CHF时病理生理变化
11
二、治疗CHF药物的分类
1、作用于RAAS药物： ACEI、AT1-R阻断剂和醛固酮拮抗药 2、利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米等 3、β受体阻断药：美托洛尔、卡维地洛等 4、强心苷类药：地高辛等 5、扩血管药：硝普钠、硝酸甘油、哌唑嗪等 6、钙增敏药： 钙通道阻滞药：氨氯地平
12
53
体循环和肺 循环淤血 负荷过大 代偿
心排出量减少 收缩力减弱
失代偿
CHF 交感兴奋
心肌病变
药物
RAAS系统激活
54
复习题：
1、强心苷的作用、机制、应用、毒性反应及防治 2、RAAS抑制药抗CHF机制 3、利尿药治疗CHF的作用 4、β受体阻断药抗CHF的作用机制、应用注意事 项和禁忌症
55
51
第六节 血管扩张药
硝酸甘油 硝普钠 哌唑嗪
前负荷↓ 肺淤血减轻 LVEDP↓
静脉扩张→回心血量↓→
动脉扩张→外周阻力↓→后负荷↓ 改善症状、提高生活质量降低病死率
52
第七节 钙通道拮抗药
非洛地平 氨氯地平 能降低心脏前、后负荷 缺点：激活交感和负性肌力
地位有争议 不宜常规用药
适于继发于冠心病、高血压及舒张功能 障碍者。
强 心 苷
对神经和内分泌系统作用 呕吐 对肾脏的作用 利尿
对血管的作用 （抵消）变化不大
慢性心功能不全
临床应用
治疗某些心律失常
不良反应
心脏毒性：最严重、最危险的不良反应
50
二、非苷类正性肌力药
（一）儿茶酚胺类：
多巴胺、多巴酚丁胺、异布帕明
（二）磷酸二酯酶抑制药（PDEI）： 米力农、维司力农
不宜常规用药
【临床应用】
1、慢性心功能不全：各种原因所致CHF都可用，
但疗效有很大差别。
伴有房颤和心率加快的CHF，效果最好。
瓣膜病，风心，高心、冠心引起的CHF，较好。 对肺心、活动性心肌炎或严重心肌损伤，较差。 对扩张型心肌病，心肌肥厚、舒张性CHF，差/ 无效。
40
禁用于室性心律失常 2、某些心律失常
③地高辛抗体Fab片段
46
【药物相互作用】
1、奎尼丁，提高地高辛血浓度（组织置换）； 2、胺碘酮、钙拮抗药、普罗帕酮，提高地高辛血药浓度
（肝药酶抑制）
3、排钾利尿药，可致低血钾，加重强心苷的毒性；
4、苯妥英钠，降低地高辛浓度（肝药酶诱导）。
47
【给药方式】
传统给药法：急，重症患者；
例：全效量（即洋地黄化）+维持量
对儿茶酚胺的反应降低
24
【治疗CHF的机制】
1、拮抗交感活性
①阻断心脏的β1- R→拮抗过多儿茶酚胺对心脏 的毒性作用 ②阻断肾脏的β1- R→RAAS活性↓，防止高浓度 AngⅡ对心脏的损害。
抑制心肌重构，降低心脏的前后负荷
25
③上调β-R数目，改善β-R对儿茶酚胺的敏感性
④卡维地洛阻断α1-R、抗氧化作用。
44
（二）中毒防治
１、预防
①避免、纠正各种诱发因素：
低血钾、低血镁、高血钙、缺氧、合用某些药物等。
②警惕先兆症状
（黄视、绿视、早搏、窦缓） 及时停用强心苷及排钾利尿药。
45
２、治疗
①补钾（快速型有效，缓慢型不宜补）
阻止强心苷继续结合，纠正细胞内缺钾
②抗心律失常药
快速型：用苯妥英钠、利多卡因
缓慢型：用阿托品
14
【作用机制】
血管紧张素原 肾素 血管紧张素Ⅰ ⑴
糜酶
ACEI
激肽原 激肽释放酶 缓激肽
ACE
血管紧张素Ⅱ
⑵ 血管平滑肌 增殖 收缩 水钠潴留 外周阻力↑ 血压 ↑
AT1
无活性物
PGE2 NO EDHF
血管舒张
⑵ 肾上腺皮质 （分泌醛固酮）
外周阻力↓
血压↓
15
【药理作用】
1.降低外周血管阻力，降低心脏后负荷。
43
【强心苷中毒机制】
强心苷
明显 抑制
心肌细胞内 超负荷 诱发强心苷中毒
Ca2+
Na+-K+-ATP 酶（降60%-80%）
细胞内Ca2+浓度 显著升高
Na+-K+交换显著受阻， 细胞内Na+大增、K+锐减
最大舒张电位↓ Na+-Ca2+交换显著增强 自律性增高 传导减慢 不应期缩短 易致各种心律失常
35
（2）直接作用
强心苷 心排出量↑
增加心肌细胞 对迷走神经的 敏感性。
3、对心肌电生理特性的影响
窦房结 心房 房室结 浦肯野纤维
自律性 传导性
↓ ↑ ↓
↑ ↓
快速型心 律失常
有效不应期
↓
缓慢性心 律失常
↓
36
二、对神经内分泌的影响
兴奋CTZ → → 呕吐；中毒量
兴奋交感中枢→ →快速型心律失常
醛固酮拮抗药（螺内酯）
13
第二节 作用于RAAS药物
一.血管紧张素转化酶抑制药
卡托普利 依那普利 西拉普利 (captopril) (enalapril) (cilazapril)
贝那普利
培哚普利 雷米普利 福辛普利
(benazapril)
(peridopril) (ramipril) (fosinopril)
【强心苷的化学结构】
强心苷= 苷元 ＋ 糖 （甾核、不饱和内酯环） （葡萄糖、稀有糖）
30
毛花洋地黄
紫花洋地黄
夹竹桃
31
[体内过程]
药物
吸收率 （％） 蛋白结合 （％） 肝肠循环 （％） 肝脏代谢 （％） 肾排出 （％）
t1/2
5 ～7天 33~36h
洋地黄毒苷 90～100
97 < 30
27 6.8
1、心肌功能及结构变化
功能：力↓、HR↑、前后负荷↑、耗O2↑、
心肌收缩与舒张功能障碍。
结构：心脏重构 (cardiac remodeling)
心肌细胞肥大、凋亡
细胞外基质↑→心肌组织纤维化
6
Normal Hypertrophic
Dilated
7
2、CHF时神经内分泌变化
①交感神经系统活性↑
②RAAS活性↑
【CHF药物治疗的演变】
20世纪 50年代前：强心苷类（地高辛等） 心-心模式 20世纪 50年代后：利尿药（噻嗪类等） 心-肾模式 20 70年代：血管扩张药（硝普钠等） 心世纪 -循环 心-血流动力学模式 β-受体激动药（多巴酚丁胺等）
磷酸二酯酶Ⅲ抑制药 （安力农等）
20世纪80年代：血管紧张素转化酶抑制药（卡托普利等） 心-神经体液模式 AngⅡ受体阻断药（氯沙坦等） 20世纪90年代：β-受体阻断药（卡维地洛等） 钙增敏剂（匹莫苯等）