SGLT2类降糖药物

精选ppt
19
T2DM合并心血管疾病和高血压老年患者： 应用达格列净不增加心血管事件风险
精选ppt
20
达格列净在亚洲人群中的肾脏安全性
一项汇总分析研究显示，钠-葡萄糖共转 运蛋白2（SGLT2）抑制剂达格列净在在 亚洲2型糖尿病（T2DM）患者中一般耐 受性良好，且无相关肾毒性。
精选ppt
21
达格列净药动学
精选ppt
9ห้องสมุดไป่ตู้
钠-葡萄糖协同转运蛋白SGLT治疗糖尿病的机制
精选ppt
10
达格列净
早期的SGLTs 抑制剂19 世纪60 年代，Ehrenkranz 等［11］发现苹果树根 皮中的根皮苷可以抑制红细胞、肾脏及小肠葡萄糖运输。1987 年，Rossetti等 ［12］就提出增加肾脏葡萄糖排出治疗糖尿病的假设。在动物实验中，根皮苷 能够降低胰腺部分切除大鼠的血糖并恢复胰岛素敏感性，但是高血糖症及胰岛 素抵抗在停用根皮苷后重现。在同样的糖尿病动物模型中，根皮苷恢复降低血 糖的同时也改善了胰岛素的分泌，提示高血糖本身是促使胰岛素抵抗及B 细胞 功能下降的重要因素［13］。口服根皮苷能够改善正常小鼠葡萄糖耐受能力， 但是其并没有影响胰岛素反应［14］。根皮苷是SGLTs 转运蛋白有效的竞争性 抑制剂。但是，以下原因使根皮苷不能成为治疗T2DM 的药物: ①肠吸收率非 常低; ②它不是选择性SGLT2 抑制剂，同时会对SGLT1 有较强抑制作用，促使渗 透性腹泻发生。
精选ppt
7
正常人和糖尿病患者肾脏葡萄糖重吸收
随着血浆血糖水平的升高，肾小球葡萄糖滤过同比增加。当血糖小于8.3 mmol/L
时，滤过的葡萄糖可被100％重吸收；当血糖大于8.3 mmol/L时，葡萄糖重吸收速率
小于葡萄糖滤过率，此时尿液中可检出糖分，因此血糖水平8.3 mmol/L被视为肾糖
排泄阈值。当血糖继续升高大于13.3 mmol/L时，肾小管重吸收葡萄糖达到饱和，即
在健康受试者中，达格列净口服后快速吸收，达峰时间Tmax为1 ～ 2 h，口服生物利用度约为78%，血浆终末半衰期为12.9 h。药物原型和 相关代谢物75% 经尿排泄， 21% 经粪便排泄。本品与高脂食物同时服 用与空腹服用相比，Tmax延长1 倍，但是吸收程度没有影响，因此可与 食物同服。
肾功能对达格列净的药动学有较大影响，合并轻度、中度或重度肾 功能不全的糖尿病患者口服达格列净20 mg·d － 1 共7 d，药物达稳态时 24 h 的尿糖排泄量依次为85， 52， 18， 11 g。
精选ppt
23
治疗方案
2.联合治疗
达格列净------格列美脲 达格列净------二甲双胍 达格列净------吡格列酮 达格列净------胰岛素
达格列净具有良好的耐受性和安全性， 10 mg达格列净治疗 相关的不良事件发生率与安慰剂相似
精选ppt
24
谢谢
精选ppt
25
精选ppt
11
达格列净的上市之路
由于糖尿病药物的安全性要求高，因此目前只有两款SGLT2 抑制剂获批 上市。2013 年3 月，美国食品药品管理局（FDA）批准了第一个SGLT2 抑制 剂——杨森制药的Invokana(Canagliflozin，卡格列净)上市，用于2 型糖尿病成 年患者的治疗。之前，FDA 称卡格列净会导致胆固醇水平升高，可能有心脏 病风险，可能增加会阴部真菌生长以及泌尿道细菌滋生，但可喜的是无致癌 风险。而另一款SGLT2 抑制剂的上市之路却不那么顺畅。2011 年，在阿斯利 康和百时美施贵宝合作开发的达格列净（Dapagliflozin）临床试验中，发现服 用该药后，0.4%的女性患上乳腺癌，0.3%的男性患上膀胱癌，对照组的对应 比例分别为0.1%、0.05%。尽管这一结果并没有显著的统计学差异，但FDA 仍 出于安全性考虑，于2012 年2 月否决了达格列净的上市请求，并要求开发者 提供更多的研究数据。2013 年7 月，百时美施贵宝和阿斯利康分别提交了该 药新的上市申请和补充的药物试验数据。2014 年1 月8 日，FDA 终于批准将达 格列净用于2 型糖尿病的治疗，不过同时要求生产商就药物相关风险开展上 市后研究。而早在2012 年4 月，欧洲医药管理局（EMA)就批准了达格列净上 市。
糖尿病治疗新靶点 -SGLT2抑制剂
精选ppt
1
糖尿病的发病情况
精选ppt
2
精选ppt
3
肾脏在糖代谢中的作用
精选ppt
4
钠-葡萄糖协同转运蛋白SGLT
有两种亚型，即SGLT1 和SGLT2。小肠黏膜上的SGLT
被命名为SGLT1；肾小管细胞上的被命名为SGLT2。
精选ppt
5
生物体内的葡萄糖必须借助于细胞膜上的葡萄糖转运蛋白，才能“跨过” 细胞膜的脂质双层结构。研究表明，肾脏中存在两大类葡萄糖转运蛋白， 一类为钠依赖的葡萄糖转运蛋白（SGLT），由SLC5 基因编码；另一类为 易化扩散的葡萄糖转运蛋白（GLUT），属于SLC2家族。
双盲临床3期试验
二甲双胍单药治疗的T2DM患 者（基线HbA1c:7.7%），随机 平均分为达格列净（n=406） 或格列吡嗪（n=408）治疗组， 进行为期18周的药物滴定期后， 再持续34周的剂量稳定治疗期，
对比两组的有效性和安全性。
精选ppt
二甲双胍控制不佳的 T2DM患者，联用达格 列净或格列吡嗪降糖效 果相似，但达格列净可 额外降低体重且低血糖 发生率较低。
精选ppt
12
达格列净
达格列净选择性和强效地抑制SGLT2，阻断近 曲小管对葡萄糖的重吸收，增加葡萄 糖在尿液 中的排泄，从而降低血糖，这种降糖机制不依赖 胰岛素的作用。
精选ppt
13
英国常规初级护理：T2DM患者起始达格列 净治疗改善HbA1c和体重
精选ppt
14
联合二甲双胍长期治疗：达格列净有效改善 HbA1c和体重，且未发生低血糖
15
联合二甲双胍长期治疗：达格列净有效改善 HbA1c和体重，且未发生低血糖
精选ppt
16
胰岛素±二甲双胍方案治疗的T2DM： 达格列净疗效和安全性良好
精选ppt
17
胰岛素±二甲双胍方案治疗的T2DM： 达格列净疗效和安全性良好
精选ppt
18
T2DM合并心血管疾病和高血压老年患者： 应用达格列净不增加心血管事件风险
282 例既往未使用过口服降糖药的2 型糖尿病患者被随机分为4 组，分 别服用达格列净1，2.5，5mg 和安慰剂，各组平均糖化血红蛋白( HbA1c) 在7． 8% ～8. 1%之间。治疗24 周后，达格列净各组的HbA1c水平分别较基 线降低0. 68%，0.72% 和0.82%，与安慰剂组比较有显著性差异; 达格列净各 组的FBG和体重较基线明显下降，与安慰剂组比较有显著性差异。
肝功能不全对达格列净的药动学影响。轻、中度和严重肝功能不全 的受试者单次口服达格列净10 mg，各组Cmax分别较肝功能正常者高 12%、高12%和高40%，各组AUC 分别较肝功能正常者的高3%， 36%和 67%。
精选ppt
22
治疗方案
1.单药治疗
一项为期24 周的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究，对不同低剂 量的达格列净在新诊断的2型糖尿病患者中的有效性和安全性进行了评估。
精选ppt
6
两种SGLT参与了葡萄糖重吸收过程（图1）：SGLT1主要分布于小肠刷状缘和肾近曲小管S3段中，并 可少量表达于心脏和气管，以钠—葡萄糖2:1 的比率转运葡萄糖和半乳糖，负责10％滤过葡萄糖的重 吸收；SGLT2主要分布于肾近曲小管S1段中，以钠—葡萄糖1:1 的比率转运葡萄糖，介导了90％滤过 葡萄糖的重吸收，其通过Na+/K+ ATP酶提供能量，以主动方式逆浓度梯度将滤过的葡萄糖主动转入 肾小管细胞（表）。与SGLT不同，GLUT以易化扩散方式顺浓度梯度转运葡萄糖，其转运过程不消耗 能量。葡萄糖通过SGLT 进入细胞后，又被上皮细胞基底膜侧的GLUT 转运至周围毛细血管网中，从而 完成肾小管对葡萄糖的重吸收（图2）。
葡萄糖重吸收不再随肾小球葡萄糖滤过增加而增多，而葡萄糖排泄持续增加，因此
血糖水平13.3 mmol/L被视为饱和阈值。
精选ppt
8
钠-葡萄糖协同转运蛋白SGLT治疗糖尿病的机制
SGLT2是一种低葡萄糖亲和力的转运系统，特异性 表达于肾脏，其在近曲小管的肾糖重吸收过程中发挥了至 关重要的作用。选择性抑制SGLT2是一种新的糖尿病治疗 策略，即通过阻断近曲小管对葡萄糖的重吸收来增加尿糖 排出，从而治疗2 型糖尿病。