β3肾上腺素能受体在多脏器中的作用及机制

β3肾上腺素能受体在多脏器中的作用及机制
白灵丽;肖鲁瑶;王思诣;赵毅;王广;李利红;陈哲
【摘要】Beta adrenergic receptor(βAR)is a type of receptor has catecholamine,it including β1、β2、β3 . β3 is the least,but the roles are important,and it is also a hot spot in the recent years. β3 AR distributed in a variety of human tissues,such as heart,lung and so on. In lung,β3 AR is related to alveolar fluid clearance,pulmonary cystic fibrosis and airway responsiveness. In addition,its aslo related to cardiac
muscle,gastrointestinal tract,kidney and car-diovascular system,and participate in the pathophysiology of the disease. So explored the effect of β3 AR in lung, cardiuc muscle,gastrointestinal tract are good for clinical research,in order to treatment of diseases.%β肾上腺素能受体(βAR)是一类具有儿茶酚胺作用的受体,分为β1、β2、β3三种,其中β3含量最少,但作用却越来越受到重视,也是近年来研究的热点.β3 AR分布于人体的多种组织中,如心、肺、等,在肺中,β3 AR与肺泡液体清除率、肺囊性纤维化、气道反应性有关,此外β3 AR在心肌、胃肠道、肾以及心血管系统也有重要作用,参与疾病的病理生理过程,因此探讨β3 AR在肺、心肌、胃肠道等中的作用将有助于临床研究治疗疾病的药物.【期刊名称】《医学综述》
【年(卷),期】2017(023)016
【总页数】5页(P3137-3141)
【关键词】β3肾上腺素能受体;肺;胃肠道;心肌
【作者】白灵丽;肖鲁瑶;王思诣;赵毅;王广;李利红;陈哲
【作者单位】首都医科大学附属北京朝阳医院教育处,北京 100020;首都医科大学
附属北京朝阳医院教育处,北京 100020;首都医科大学附属北京朝阳医院教育处,北京 100020;首都医科大学附属北京朝阳医院教育处,北京 100020;首都医科大学附
属北京朝阳医院内分泌科,北京 100020;首都医科大学附属北京朝阳医院教育处,北京 100020;首都医科大学附属北京朝阳医院内分泌科,北京 100020
【正文语种】中文
【中图分类】R335.4
β肾上腺素能受体(β adrenergic receptor，βAR)分为β1、β2、β3三种，其中研究最多的是β1AR和β2AR，β3AR发现较晚，近年来研究有增多的趋势。

1989年，Strosberg等在脂肪细胞中分离了人类β3AR基因[1]，Gauthier等[2]在对心脏移植者的心内膜活检时发现了β3AR的信使RNA(messenger RNA，mRNA)。

随后人β3AR mRNA先后在大脑皮质、小脑、肝、胆、膀胱、胰腺、胃、小肠、
大肠、白色和红色骨骼肌、白脂肪组织、左心房、左心室、肺等中发现[3]。

目前
已经在7个种属 (人、恒河猴、奶牛、小鼠、大鼠、豚鼠、犬)中克隆并测序出了
β3AR，其中研究较多的是人、犬和小鼠、大鼠、豚鼠[4]。

肾上腺素能受体为G
蛋白偶联受体，是具有儿茶酚胺作用的一类受体，根据对去甲肾上腺素的反应情况，分为肾上腺素能αAR和βAR，βAR有7个跨膜区、3个胞外环和3个胞内环，N 端位于细胞外，C端位于细胞内，跨膜区中第3个跨膜结构区(the third transmembrane domain,TM3)、TM4、TM5、TM6与配体结合有关，TM2和TM7参与谷氨酰胺合成酶的激活[5]。

β3AR与心脏、脂肪代谢关系的研究较多，
与其他脏器的研究相对较少。

βAR也广泛存在于肺组织中，以β2AR为主。

最近的一项研究显示，心力衰竭患者吸入β2AR激动剂可改善患者的临床症状，
提示β2AR在肺组织中可能发挥作用[6]。

此外，β2AR激动剂也可进一步清除心
力衰竭大鼠肺泡内液体[7]。

β1AR、β3AR在肺组织中的情况很少被关注[7]，有研究证实，在肺组织以及支气管中可检测到极少量的β3AR mRNA的表达[8]。

1.1 β3AR与泡液体清除率的关系肺水肿时，肺泡内液体的转运有主动转运和被动转运两种方式，被动转运取决于肺泡内压力、肺毛细血管压力差以及肺泡内液体与血浆的渗透梯度，主动转运由多种通道共同完成，包括钠通道、Na+,K+-ATP酶
和水通道。

肺泡Ⅱ型细胞通过氨氯吡咪敏感性阳离子通道将钠从肺泡腔侧转移到基膜侧，再由Na+,K+-ATP酶泵入肺间质，从而将肺泡内液体转移到肺泡外[9]。

慢性阻塞性肺疾病患者肺泡液体清除率增强，其机制可能与上皮钠通道活性增强有关[10]。

Li等[11]发现，BRL-37344(β3AR激动剂)和CGP-12177(β1AR拮抗剂)能
显著提高正常小鼠和缺氧小鼠的肺泡液体清除率，且CGP-12177的作用能被
β3AR阻滞剂SR-59230A所抑制，但酚妥拉明、阿替洛尔、ICI-118551等对CGP-12177改善小鼠肺泡液体清除率的作用无影响。

由此推断，CGP-12177改
善肺泡液体清除率的作用是通过激活β3AR完成的。

钠通道阻滞剂氨氯吡咪使小
鼠肺泡液体清除率降低了37%，而Na+，K+-ATP酶阻断剂哇巴因使其降低了49%，说明CGP-12177加强肺泡液体的再吸收主要是通过增加肺泡上皮细胞
Na+，K+-ATP酶的活性完成的[12]。

李乃静等[13]研究了CGP-12177对离体人肺组织肺泡液体清除率的影响发现，β3AR激动剂能提高肺泡液体清除率，但作用的有效浓度有限，10-6 mol/L和10-5 mol/L的CGP-12177提高肺泡液体清除
率的作用最明显，而浓度更高或更低的CGP-12177对肺泡液体清除率无明显作用。

李乃静等[9]还研究了BRL-37344对肺泡液体清除率的影响，并得出与CGP-12177类似的结论。

1.2 β3AR与肺囊性纤维化的关系囊性纤维化是一种遗传性外分泌腺疾病，是由位
于第7对染色体的囊性纤维化基因突变所引起的常染色体隐性遗传病[14]。

正常人的囊性纤维化基因编码的囊性纤维化跨膜传导调节体(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR)是一种由环腺苷酸调节的氯离
子通道，主要调节水、电解质的跨膜转运，其在多种组织的上皮细胞中表达，如气道上皮、黏膜腺、汗腺、胃肠道、胰腺胆管以及生殖道[15]。

囊性纤维化基因突变后，上皮细胞表达的氯离子通道调节缺陷，呼吸道黏膜上皮的水、电解质跨膜转运障碍，影响胃肠道可表现为胰腺外分泌功能不良，影响呼吸系统可表现为慢性梗阻性肺部病变[16]。

CFTR蛋白的通道门控由调节域的磷酸化调控，该过程可能是通过酪氨酸的直接或间接磷酸化调控的[17]。

CFTR蛋白的调节域有多个蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)磷酸化位点，β2AR的激活通过环腺苷酸蛋白激酶/PKA(cyclic adenosine monophosphate/PKA，cAMP/PKA)通路参与激活CFTR蛋白[18]。

有研究发现，β3AR的激活也能增加CFTR的活性，且这种调节作用不能被PKA抑制剂所阻断[19]，提示β3AR激活CFTR是不依赖cAMP/PKA途径完成的。

Robay等[20]进一步研究发现，β3AR是通过Gi/o蛋白/磷酸肌醇3激酶/细胞外调节蛋白激酶
1/2丝裂原活化蛋白激酶(Gi/o protein/phosphoinositide 3
kinase/extracellular regulated protein kinases 1/2 mitogen-activated protein kinase,Gi/o/PI3K/ERK1/2MAPK)通路调节CFTR蛋白的活性，且MAPK 可以不依赖于β3AR的激活来调节CFTR蛋白的活性。

1.3 β3AR与气道反应性的关系气道对外界各种刺激的反应称为气道反应性。

气道的微量刺激对于正常人来说并不引发或仅引发微弱的气道支气管平滑肌的收缩反应，而对于气道高反应人群(哮喘患者)，在同样的刺激条件下，气道处于过度反应状态，引发强烈的气管平滑肌收缩，导致气道缩窄、气道阻力增加，临床上表现为咳嗽、喘息和胸闷等。

气道高反应性可能与迷走神经紧张度增高、气道炎症、遗传、气道
平滑肌易激性增加等有关[21]。

β3AR存在于人体的多种组织中，目前对β3AR与气道反应性的研究很少。

Newnham等[22]研究发现，β3AR激动剂BRL35135
能显著减轻气道阻力，但是BRL35135减轻气道阻力的作用能被β2AR阻滞剂纳
多洛尔所阻断，考虑到BRL35135和纳多洛尔对βAR选择性的问题，低剂量的纳多洛尔能阻断β1AR、β2AR，并不阻断β3AR[23]。

这一结果与气道反应性是由
β2AR介导的研究结论一致[19]，目前尚不能证实β3AR与气道反应性的关系。

Gauthier等[2]首先发现，在纳多洛尔(一种β1AR和β2AR的拮抗剂)存在时，异
丙肾上腺素或去甲肾上腺素或β3AR特异激动剂BRL37344等作用于人类心室肌
组织时均产生明显的浓度依赖性负性变力作用。

随后相继有研究将β3AR激动剂
作用于犬、大鼠、豚鼠的心肌组织或犬的心肌细胞均可引起负性变力作用[24-26]。

近年，在β3AR基因敲除鼠和心脏特异性过度表达人β3AR的转基因鼠中也证实
了该受体介导的负性变力作用[27-28]。

将β3AR激动剂BRL37344作用于豚鼠心室肌可导致负性变力和负性变舒张作用[29]。

β3AR在心房组织中的作用尚无定论，有研究认为β3AR激动剂作用于人心房组织或细胞产生的正性变力效应是通过
β3AR实现的[30]；但也有研究者认为，β3AR激动剂作用于犬或人心房组织产生
的正性变力效应是通过β1AR或β2AR实现，与β3AR无关[31]。

在心肌组织中，βAR的3个亚型的作用不同。

当儿茶酚胺被激活时，血管产生收缩(αAR调节)和
松弛(βAR调节)两种作用，各种受体对儿茶酚胺的敏感性不同。

肾上腺素受体可促进儿茶酚胺释放。

在血管和心肌细胞内，cAMP依赖的正性(β1AR、β2AR)和一氧化氮依赖的负性(β3AR)变力作用调节心肌的收缩力[4]。

有研究推测，β3AR是为
了阻止β1AR、β2AR的过分刺激，防止心肌细胞损伤的一种补救途径[32]。

心力衰竭绝大部分是由于心肌收缩力降低，心排血量不能满足机体的代谢需要，导致器官组织血液灌注不足，而心肌收缩力降低是β1AR、β2AR下调，β3AR上调
的结果，其中β3AR上调更具意义[33]。

β3AR阻滞剂对于心力衰竭患者是有益处
的：心力衰竭早期，β3AR调节途径主要起制衡和保护心脏的作用，此时使用
β1AR和β2AR阻滞剂可能更合适，可以帮助维持βAR的平衡和抵消β3AR过度的负性肌力作用；但当β3AR调节途径失衡、心力衰竭失代偿后，β3AR的负性肌力作用促进心力衰竭进展，此时使用非选择性βAR阻滞剂或特异性β3AR阻滞剂或Gi阻滞剂可能更为明智[32]。

β3AR也存在于人和动物的胃肠道平滑肌中，具有调节胃肠动力和胃肠血流的作用[34]。

Horinouchi等[35]在豚鼠的十二指肠分别给予儿茶酚胺(异丙肾上腺素、去甲肾上腺素、肾上腺素)、β3AR激动剂(BRL37344)处理后，可引起浓度依赖性十二指肠松弛，β1AR、β2AR的阻滞剂普萘洛尔不能抑制这一作用，但非特异性
βAR阻滞剂布拉洛尔可阻断这一作用。

故证实β3AR存在于十二指肠，参与调解肠道松弛反应，且β3AR激动剂对十二指肠具有明显的松弛作用。

β3AR除了存在于胃肠道平滑肌外，还存在于肠道的神经系统，β3AR激动剂可抑制胆碱能介导的胃肠道收缩，增加生长激素抑制素的分泌，从而减少胃肠道蠕动、胃液分泌及减轻疼痛[36]。

β3AR治疗溃疡性结肠炎也有一定的作用，目前β3AR激动剂Solabegron(GW427353) 治疗炎症性肠病已经进入Ⅰ期临床阶段[37]。

在人类肾脏中未发现β3AR mRNA的表达[34,38]，但在绵羊和大鼠的肾脏中发现了β3AR的表达[39-40]。

Feng等[40]在大鼠肾小球毛细血管内皮细胞和肾小动脉上发现了β3AR的高表达，应用第3代βAR阻滞剂(奈比洛尔)处理离体大鼠肾脏可引起肾脏微血管系统舒张，推测此作用可能是通过一氧化氮合酶途径，激活
β3AR引起的。

Shen等[41]研究表明，在意识清醒的大鼠，CL316243和BRL37344引发了低血压和外周血管舒张，当β1AR、β2AR被阻断后该效应仍然存在，提示BRL37344是一种有效的β3AR激动剂，但与CL316243相比有较弱的选择性。

应用示踪标志物检测β3AR激动剂对局部血流的影响发现，CL316248与BRL26803A都不会
引发大鼠明显的血压变化，但CL316248可使胰岛血流增加，而BRL26308A可
使褐色脂肪组织血流增加[42-43]。

另外，多种β3AR激动剂(BRL35135、CL316 243、SR58611A)在氟烷麻醉的大鼠中均能增加胃窦黏膜的局部血流量[44]。

Tavernier等[45]的研究表明，在有意识的犬中，BRL37344能引发低血压反应；
在正常及去神经支配的犬中，BRL37344和CL316243也能引发相似的低血压反
应[46]。

在有意识的犬中，应用仪器和药物阻断β1AR和β2AR的激动效应后，放射物标记的BRL37344引发局部血流增加，进而外周血容量增加，脂肪组织及皮
肤血管舒张[47]。

用同样的方法，在正常犬中注入SR58611A后外周血管舒张，
引发低血压效应，且该效应不能被β1AR和β2AR阻断剂阻断[48]。

提示β3AR激动剂BRL37344在犬中有较强的特异性。

Rohrer等[49]研究发现，敲除β1AR和β2AR基因的小鼠，存在β3AR介导的代偿性血管舒张反应，在这些基因敲除的小鼠中，CL316243引发了较野生型大鼠更为明显的低血压反应。

在麻醉的猪中，BRL37344同样引发剂量依赖性的鼻动脉血流增加及鼻黏膜体积增加(反射性容量
血管功能) [50]。

在人类及非人类的灵长类动物的心血管系统中，β3AR激活的效
应研究的甚少。

在有意识的猴及狒狒中，CL316243和BRL37344对心血管参数
几乎无影响[41]。

β3AR自1989年发现以来被证实存在于人体的多种组织中，关于β3AR的大部分研究集中在心肌、胃肠和血管等组织中，其与肺脏的关系研究甚少。

目前的研究主要集中在肺泡液体清除率、肺囊性纤维化、气道反应性三方面，β3AR激动剂在有效浓度范围内能增加肺泡液体清除率，这为临床研发治疗肺水肿的新药物提供了理论依据；β3AR激活能通过Gi/o/PI3K/ERK1/2MAPK通路增加CFTR蛋白的活性，这一过程的异常导致CFTR蛋白活性的降低是囊性纤维化的主要原因；β3AR与气道反应性的关系尚未得到证实，需要进一步的探索研究。

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