双相障碍患者NLR、PLR、MLR及非酶类抗氧化物的临床研究

双相障碍是一种多因素、异质性疾病，其诊断和检测缺乏特异性的生物标志物。

神经炎症免疫异常和氧化应激损伤均参与双相障碍的病理机制，寻求与之相关的特异性生物标志物是目前
研究的热点。

既往研究表明，
双相障碍患者中C 反应蛋白、细胞因子、
趋化因子等炎症指标异常[1]。

这些指标检测要求高，价格昂贵。

外周炎症指标中性粒细胞计数与淋巴细胞计数的比值（neu-trophil to lymphocyte ratio ，NLR ）、血小板计数与淋巴细胞计数的比值（platelet to lymphocyte ratio ，PLR ）、单核细胞计数与淋巴细胞计数的比值（monocyte to lymphocyte ratio ，MLR ）检测方便易得、价格低廉，且可重复检测。

因此可考虑将NLR 、PLR 、MLR 作为双相障碍患者炎症免疫反应的监
测指标。

双相障碍患者氧化应激指标
（人体抗氧化系统包括总抗氧化水平和酶类、
非酶类抗氧化物）水平升高[2]。

尿酸、胆红素、白蛋白与维生素C 这四种非酶类抗氧化物占人体血浆抗氧化能力
的85%以上，因此通过检测血尿酸、胆红素、白蛋白这三种非酶类抗氧化物可以反映机体氧化应
激水平，而且其血清浓度又与双相障碍的发病机
制存在关联性[3]。

因此本文通过研究炎症指标
NLR 、PLR 、MLR 与非酶类抗氧化物尿酸、胆红素、白蛋白水平与双相障碍严重程度的关联性，以期探讨上述指标用于双相障碍临床病情评估的可行性。

1对象与方法1.1研究对象
选取2018年1月至2019年3月在宁夏回族自治区宁安医院住院的80例急性期双相障碍患者作为双相障碍组，收集同期80例健康体检者（本院体检职工）作为健康对照组。

双相障碍
组：男32例，女48例；病程（5.0±5.5）年。

健康对照组：男38例，女42例。

所有患者被试均由两名主治医师共同访谈。

采用简明国际神经精神访谈（the min -international neuropsychiatric interview ，MINI ）进行检查。

本研究获得宁夏回族自治区宁
安医院伦理委员会的批准，
所有研究对象及其监护人均签署书面知情同意书。

1.2纳入与排除标准
双相障碍组患者纳入标准：①入院时符合美国精神障碍诊断与统计手册第5版（Diagnostic
and Statistical Manual of Mental Disorders:fifth edition ，DSM-5）中双相障碍的诊断标准；②18~
双相障碍患者NLR、PLR、MLR 及非酶类抗氧化物的临床研究
常少华1，方建群2
（1.宁夏医科大学临床医学院，银川
750004；2.宁夏医科大学总医院心理卫生中心，银川
750004）
文章编号：1674-6309（2020）02-0140-05
收稿日期：2019-06-18
作者简介：常少华（1984-），男，宁夏人，主治医师，在读硕士研究生。

通信作者：方建群（1965-），女，宁夏人，教授，博士，从事精神心理疾病相关研究。

E-mail ：****************
摘要：目的探讨急性期双相障碍患者炎症指标及非酶类抗氧化物与其临床症状严重程度的关系。

方法选
取80例急性期双相障碍患者（双相障碍组）和80例健康体检者（健康对照组）作为研究对象，检测两组被试者中性粒细胞计数与淋巴细胞计数的比值（neutrophil to lymphocyteratio ，NLR ）、血小板计数与淋巴细胞计数的比值（platelet to lymphocyteratio ，PLR ）、单核细胞计数与淋巴细胞计数的比值（monocyte to lymphocyte ratio ，MLR ）及血胆红素、白蛋白、尿酸水平；采用汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale ，HAMD ）和杨氏躁狂量表（Young mania rating scale ，YMRS ）评估两组被试者的抑郁症状及躁狂症状；分析HAMD 、YMRS 量表评分与各指标之间的关系。

结果
与健康对照组比较，双相障碍组血尿酸、MLR 升高，白蛋白水平降低（P 均<
0.05）。

HAMD 和YMRS 量表评分与白蛋白呈负相关（r =-0.410、-0.462，P 均<0.05），与MLR 呈正相关（r =0.353、0.455，P 均<0.05）。

血尿酸水平与YMRS 量表评分呈正相关（r =0.346，P <0.05）。

结论炎症指标MLR 和
非酶类抗氧化物白蛋白、血尿酸水平有助于急性期双相障碍的临床评估。

关键词：NLR ；PLR ；MLR ；非酶类抗氧化物；双相障碍中图分类号：R749.3
文献标识码：A
DOI :10.16050/ki.issn1674-6309.2020.02.007
·论著·
检测指标HAMD
YMRS
r 值P 值r 值P 值血胆红素
0.0070.9250.1190.133血尿酸0.0320.6840.346<0.001白蛋白-0.410<0.001-0.462<0.001NLR 0.1070.1780.1460.065PLR 0.0650.4110.0070.846MLR
0.353
<0.0010.455
<0.001
表3HAMD 和YMRS 量表评分与各项
检测指标的相关性
项目
双相障碍组（n =80）
健康对照组（n =80）
t/x 2值
P 值年龄/岁
32.0±11.532.0±10.6-1.8900.061性别［男（%）］32（40.0）38（47.5） 2.5000.114教育程度/年
10.7±3.811.8±2.0-1.8270.071HAMD-24总分/分16.6±12.8 2.5±1.09.744<0.001YMRS 总分/分14.2±12.0
0.7±0.810.073<0.001表1
两组被试者一般资料比较（x s ）
检测指标
双相障碍组（n =80）
健康对照组（n =80）
t 值P 值血胆红素/（μmol ·L -1）14.5±7.313.2±4.3 1.4350.153血白蛋白/（g ·L -1）45.4±2.748.7±2.1-8.607<0.001血尿酸/（μmol ·L -1）323.8±111.6272.4±67.6 3.5230.001NLR 1.9±0.8 1.7±0.8
-1.9230.056PLR 125.7±38.7113.3±38.6-1.5810.116
MLR
0.24±0.12
0.15±0.05
5.631
<0.001表2两组被试者检测指标比较（x ±s ）
60岁；③入院时躁狂发作患者评定：
杨氏躁狂量表（Young mania rating scale ，YMRS ）≥20分；抑郁发作患者评定：汉密尔顿抑郁量表（Hamilton
depression scale ，HAMD ）（24项版本）≥20分。

排除标准：排除其他精神疾病、
酒精依赖或物质滥用、高血压、心脏病、
糖尿病、肝肾功能不全、自身免疫性疾病、急性传染性疾病、急性/慢性炎症、吸烟（>15支/d ）、肥胖（BMI>30kg ·m -2）、
外伤、
妊娠或哺乳期妇女以及在入组前4周内曾接受过抗精神病药、心境稳定剂、抗生素、免疫抑制剂和抗氧化治疗者。

1.3方法
1.3.1评估工具由2名经过培训的主治医师采用HAMD-24和YMRS 对所有被试者进行临床评估。

1.3.2非酶类抗氧化物检测所有被试者均于入院第2天清晨空腹抽取5mL 静脉血，置于ED-
TA 抗凝管内，以转速为3000r ·min -1离心8min ，分离血清，置于-20℃冰箱中保存待用。

血清白
蛋白含量采用溴甲酚绿法检测，
血清总胆红素含量采用氧化法测定，血清尿酸含量采用PURO-PAP 法测定。

1.3.3炎症指标检测
所有被试者均于入院第
2天清晨抽取5mL 静脉血，并置于EDTA 抗凝
管内，用迈瑞5150血细胞分析仪进行检测，
计算NLR 、PLR 和MLR 。

1.4统计学方法
采用SPSS 19.0软件进行统计分析。

计量资料
以均数±标准差（x ±s ）表示，组间比较采用t 检验；计数资料组间比较采用卡方检验；相关性采用
Spearman 相关分析。

P ≤0.05为差异有统计学意义。

2结果2.1
一般资料情况比较
两组被试者的年龄、性别、
教育程度差异均无统计学意义（P 均>0.05）。

双相障碍组患者的
HAMD-24总分和YMRS 总分均高于健康对照组
（P 均<0.05），见表1。

2.2
检测指标比较
与健康对照组比较，双相障碍组患者血尿
酸、MLR 升高，白蛋白水平降低（P 均<0.05）。

两
组间血胆红素、NLR 、PLR 水平差异均无统计学
意义（P 均>0.05），见表2。

2.3HAMD 和YMRS 量表评分与各项检测指标
的相关性
HAMD 和YMRS 量表评分与抗氧化物白蛋
白呈负相关（r =-0.410、-0.462，P <0.05），与炎症
指标MLR 呈正相关（r =0.353、0.455，P 均<0.05）；
与血胆红素、NLR 、PLR 均无相关性（P 均>0.05）。

血尿酸水平与YMRS 量表评分呈正相关（r =0.346，P <0.05），与HAMD 量表评分无相关性（P 均>0.05），见表3。

3讨论
氧化应激主要是指人体生化反应在氧化过程及抗氧化过程中的不平衡状态。

当人体内抗氧化系统功能减弱会导致自由基与细胞膜磷脂层出现连锁氧化反应，生成脂质过氧化物，而脂质过氧化物会使细胞膜结构改变，进而引起膜的通透性与流动性改变，致使细胞功能障碍，促进双相障碍疾病的发生[4]。

人体中抗氧化系统包括抗氧化酶如过氧化氢、超氧化物歧化酶等，非酶类抗氧化物主要包括白蛋白、胆红素、尿酸等。

尿酸在血浆中可通过与次氨酸、羟自由基相互作用而发挥抗氧化作用，在细胞内有助氧化的作用，其与氧化应激紧密相关。

研究表明，在控制了患病年龄，无论是与健康人群还是其他精神障碍患者相比，双相障碍患者血浆尿酸水平均升高，提示尿酸水平也许可以作为双相障碍的一种生物学标记[5]。

Chatterjee等[6]分析了首发躁狂症状严重程度与血清尿酸水平的关系，结果提示尿酸水平与双相躁狂症状呈正相关。

本研究显示，与健康对照组相比，双相障碍组血尿酸水平升高，且血尿酸水平与双相躁狂症状评分呈正相关，这与上述研究结果一致，提示双相障碍患者血尿酸水平异常，且尿酸水平变化有助于双相躁狂诊断评估。

白蛋白是人体血清中重要的蛋白质，它通过其运输功能间接发挥抗氧化作用[7]。

林红等[8]研究发现，与健康对照者相比，双相障碍患者血浆白蛋白水平显著降低。

而Berardis等[9]研究显示，双相躁狂患者与健康对照者血浆白蛋白水平差异无统计学意义。

本研究发现，与健康对照组比较，双相障碍患者血清白蛋白水平降低，白蛋白水平变化与双相障碍临床症状评分呈负相关，提示双相障碍患者白蛋白水平异常。

胆红素水平可以直接预测机体是否存在氧化应激，其中非结合胆红素是血浆中重要的抗氧化剂[10]。

既往研究发现，双相障碍患者血浆总胆红素水平与健康对照组无差异[8]。

Ezzaher等[3]研究显示，与健康人群比较，双相躁狂患者血浆胆红素浓度降低。

本研究表明，双相障碍组血清胆红素水平与健康对照组差异无统计学意义。

对血胆红素的相关研究结果不一致，可能与样本数量和服用治疗药物有关，在以后的研究中需扩大样本，进行双相障碍亚型分组提高病例同质性；同时控制患者服药情况。

与此同时分析检测胆红素、尿酸及白蛋白选取血浆或血清成分的不同，检测结果也会有差异。

研究显示，炎症损害心境障碍患者的认知功能、睡眠、情绪及精神状态[11]。

动物实验研究也证实神经系统炎症及免疫反应可引起精神症状[12]。

NLR是中性粒细胞计数/淋巴细胞计数的比值。

中性粒细胞是固有免疫的第一道防线，淋巴细胞是适应性免疫的特殊炎症介质，同时其可用于重症患者应激与系统炎症的严重程度评估。

PLR是血小板计数/淋巴细胞计数的比值，可以预测炎症反应。

血小板是非特异性的一线炎症标志，它可以调节内皮渗透性及募集中性粒细胞及巨噬细胞。

血小板的活性受五羟色胺，谷氨酸，多巴胺等神经递质影响，而这些神经递质均参与双相障碍的形成[13]。

MLR是单核细胞计数/淋巴细胞计数的比值，可反映小胶质细胞活性，可作为脑内炎症的外周标志物[14]。

研究证实这些指标可以作为心血管疾病、肿瘤、急性胰腺炎、自身免疫性疾病、慢性阻塞性肺疾病等慢性疾病不良预后或重度炎症评估的生物标志物[15]。

Ozdin等[16]研究显示双相障碍和重度抑郁症患者NLR、PLR、MLR均高于正常对照组。

双相躁狂患者与正常对照组比较，炎症指标NLR、PLR、MLR均升高[17]。

本研究结果显示，与健康对照组相比，双相障碍患者MLR升高且与双相障碍临床症状评分呈正相关，提示双相障碍患者炎症指标MLR异常，其有助于双相障碍诊断评估。

两组被试者NLR、PLR差异无统计学意义，可能与患者既往服药情况、饮食、运动以及月经周期等混杂因素有关[14]。

本研究为双相障碍炎症免疫异常和氧化应激损伤假说提供了支持，同时将炎症标志物NLR、PLR、MLR纳入到双相障碍的研究。

但也存在一定的局限性，未进行亚型分组，且属于横断面研究，在后续研究中将进一步细化分组，并进行队列随访研究。

综上所述，急性期双相障碍患者的炎症指标MLR和抗氧化物白蛋白、血尿酸水平异常，并与双相障碍患者临床症状严重程度相关，有助于急性期双相障碍患者病情的临床评估。

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（责任编辑：刘瑛）
Clinical Study of Bipolar Disorder on Inflammatory Markers NLR，PLR，
MLR and Non-enzyme Antioxidants
CHANG Shaohua1，FANG Jianqun2
（1.School of Clinical Medicine，Ningxia Medical University，Yinchuan750004，China；2.Department of Psychiatry，the General Hospital of Ningxia Medical University，Yinchuan750004，China）Abstract：Objective To investigate the relationship between inflammatory markers and non-enzymatic antioxidants and the severity of clinical symptoms in patients with acute bipolar disorder.Methods Totally80 patients with acute bipolar disorder（bipolar disorder group）and80healthy subjects（healthy control group）were selected as subjects.The neutrophil to lymphocyte ratio（NLR），platelet to lymphocyte ratio（PLR），monocyte to lymphocyte ratio（MLR），serum bilirubin，albumin and uric acid levels of the groups were tested.
combined.The inhibition rate of cell proliferation was detected by MTT method，the IC50was calculated by SPSS software.The cell death rate including apoptotic rate and necrosis rate was detected by flow cytometry Annexin V-FITC/PI double label staining.Caspase-3activity kit was used to detect Caspase-3Changes in activity.Results Cell proliferation inhibition test showed that pterostilbene could inhibit the proliferation of A549/Taxol-R pared with lower concentration group （5μmol ·L -1），the inhibition rates significantly increased in the higher concentration group （20，50and 100μmol ·L -1）（P <0.05）.The inhibition rates of 72h was significantly higher than 24h in the concentration of 5and 10μmol ·L -1.Flow cytometry showed that the early apoptosis rate，late apoptosis rate and necrosis rate of A549/Taxol-R cells in the combined intervention group was higher than in the paclitaxel groups （P all <0.01）.Caspase-3activity in the combined intervention group was higher than in the single intervention groups （P all <0.01）.Conclusion Pterostilbene can enhance the sensitivity of A549/Taxol-R cells to paclitaxel.This effect might be achieved by enhanced cell apoptosis activity.
Key words ：pterostilbene；lung cancer；paclitaxel；drug resistance
The Hamilton Depression Scale （HAMD）and the Young Mania Rating Scale（YMRS）were used to evaluate the depressive and mania symptoms of two groups of subjects.The relationship between the scores of HAMD and YMRS scale and each index was analyzed.Results Compared with healthy control group，the serum uric acid level and MLR in bipolar disorder group increased，while the serum albumin level decreased （P all<0.05）.HAMD and YMRS scale scores were negatively correlated with albumin levels （r =-0.410，-0.462，P all<0.05），and positively correlated with MLR （r =0.353，0.455，P <0.05）.Serum uric acid level was positively correlated with YMRS scale score （r =0.346，P <0.05）.Conclusion The inflammatory markers MLR ，non-enzymatic antioxidant albumin and serum uric acid are helpful for clinical evaluation of acute bipolar disorder.Key words ：neutrophil to lymphocyteratio；platelet to lymphocyteratio；monocyte to lymphocyte ratio；non-enzy-matic antioxidants；bipolar disorder
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