卒中治疗的抗氧化策略
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灌注 ）ＭＣ 闭塞 。 生 再 Ａ
一
些实验研 究提示 ＸＯ可 能并非 自由基的主要 来
与其他器官 相 比，脑似 乎特别容 易受 到氧化应 激 源 。ＸＯ催 化次 黄嘌呤转 变为 黄嘌 呤 以及使 黄嘌 呤转 损 伤 ，这是 因为 ：（ ）人脑 细胞仅 占总体质 量 的 ２ 化为 尿酸 的氧化 反应 ， 同时产生 超 氧阴离 子 。此外 ， １ ％， 耗氧量 却 占全身 的 ２ ％，提示人脑 会较其 他器 官产生 黄 嘌呤 脱 氢 酶 （ ａ ｔ ｉｅ ｄ ｈ ｄ ｏ ｅ ａ ｅ ＸＤＨ） ０ ｘ ｎｈｎ ｅ ｙ ｒｇｎ ｓ， 是 更 多的 自由基 ；（ ）多 个脑 区含有 高浓 度的铁 离子 ， ＸＯ的 另一 种 形 式 ， ２ 催化 相 似 的反 应 ， 由于ＸＤＨ￣ 但 ｉ ］
一
道 防线 ，它通过催化歧 化反应使超 氧 阴离子 转化为
模拟全脑 缺血或局灶 ｆ 生脑缺血 的 ２ 类型 。全脑 缺血 Ｈ， ； ＧＰ 种 Ｏ，而 Ｘ和 Ｃ ＡＴ， 保 护 细胞 免 受 Ｈ， 的 毒性 作 ］ Ｉ Ｏ， 模型通过心脏 停搏导致 的显 著脑缺血 来制作 。局灶 ｌ 用 ，它们 能够 催化 Ｈ， 分 解为 水 ，并且 不产生 自由 生 Ｏ， 脑缺血 模型 的制作 已有 ３ 年历 史 ， ０ 因为人类 卒 中最 常 基 。但 是 ，在脑 缺血后尤 其是再灌注 阶段 ，这 种 自由 见 的原 因是 Ｓ ｌ ｉｎ 脉 即大 脑 中动脉 （ ｄ ｌ ｃ — 基生成 显著增加 ，远远超 出 内源 ｆ抗 氧化系统 的清 除 ｙｖ ａ 动 ｍｉｄｅ ｅ 生 ｒｂ ａ ｒｅ ｙ， Ａ） ｅ ｒ ｌａ ｔｒ ＭＣ 闭塞 。 并且 ， 缺血 期 后 可 能 能力 ，从而打破 了这种平衡 。这种大量 的 自由基 产物 在
维普资讯
０ 国际讲堂 ０
卒中治 疗的抗氧化策略
ｓ ｂ ｌ ｒ ａ ｌ Ｍｉｈ ｌＰ ｏ ｋ ｎ Ｄ ｍｉ ｉｕ ｅｏ ｅ ａ ｅ ｌ Ｍａ ｇ ｉ ｅ ｌ ｃ ｅ ｌ ｔ ｉｅ ｏ ｎｑ ｅ Ｌ ｒｕ ｔ
１ 引 言
本 文对 在啮齿动 物 中采用不 同局灶 ｆ脑 缺血 （ 生 永
后者 能催化 自由基 生成 反应 ；３ （）脑 内富含 不饱 和脂 用烟 酰 胺 腺 嘌 呤 二核 苷 酸 （ ｉ ｔ ａ ｄ ｄｎｎ ｎｃ ｉ ｍｉｅ ａ ｅ ｉｅ ｏｎ
肪酸 的脂质 ，是脂 质过 氧化反 应 的靶点 ；４ （ ）与 肾脏 ｄｎ ｃｅ ｔ ｅ ｌ ｕ ｌｏｉ ，ＮＡＤ）代替 氧作 为 电子受体 ， 因此 不 ｄ 或肝脏 相 比 ，脑 的抗 氧化 防御 系统 较弱 。 会产生 自由基 。在正 常组织 中 ，这 种酶多 以 ＸＤＨ 形
会 出现 自发性 或使 用ｒ Ａ 引起 的再 灌注 。 此 ， ｔ 后 Ｐ 因 为 可 能是通 过 不 同途 径产 生 的 ，包 括 以下几 个方 面 。
了尽可能接近 人类卒 中病理过 程 ，现在的局灶 性脑缺 ２ １黄嘌 呤氧化酶 （ ａ ｔ ｉｅｏ ｉ ａｅ ． ｘ ｎ ｈｎ ｘｄ ｓ ，ＸＯ）
男 ． 医
学 博 士 药 学 博 士 ，法 国 勒 内 笛 卡 尔 大 学药
理 实验 室 主任 。
疗 的益处 已得到证 实 ，但迄 今为止 ，除在出现神 经系 ｓ ｅ ｉｓ ＲＯＳ） 产生 ， 超 氧 阴离 子 基 团 、 氧化 ｐ ｃｅ ， 的 如 过 统症状 ３ｈ内给 予溶栓药重 组组织型 纤溶 酶原 激活物 氢 （ Ｏ ） Ｈ， ， 、羟基 和过 氧化亚 硝基 阴离子 ，与 内源性 （ｅｏ ｉａ ｔｔ ｓ ｅ ｐａｍｉ ｏ ｅ ｃｉ ａｏ ，ｔ Ａ） 酶 【 氧 化物 歧 化酶 （ｕ ｅｏ ｉｅ ｄｓ ｔｓ ， ＯＤ） ｒｃ ｍｂ ｎ ｎ ｉ ｕ ｌｓ ｎ ｇ ｎ ａ ｔｖ ｔ ｒ ｒＰ ｓ 超 ｓ ｐ ｒｘ ｄ ｉｍｕ ａｅ Ｓ 、 被证 实有 效外 ，尚无 有效 的治疗 方法 。 谷 胱 甘 肽 过 氧 化物 酶 （ ｌ ｔ ｔ ｏ ｅ ｅ ｏ ｉ ａ ｅ ｇ ｕ ａｈｉ ｎ ｐ ｒ ｘ ｄ ｓ ，
２ 世纪 ８ 年 代 中期 ， ０ ０ 首次提 出 了缺血 性损 害 中涉 式存 在 ， 在许 多 缺 血 组织 中ＸＤＨ转 化 为ＸＯ。 管 但 尽
及氧化应激 的假说 ，认为存在连 续的 自由基 生成 ，基 在脑缺血过程 中有大量 的尿酸生成 ，但 没有特别 的证
本上 出现在 缺血 后再灌 注阶段 。此后 ，对 氧化应激在 据 说 明这种 产物 反 映 了ＸＯ活性 而 不是ＸＤＨ活性 。 因 缺血 后损伤 中的作 用展 开了广 泛的研 究 。 此 ， 管永 久 性 缺血 期 间 尿酸 水 平升 高 ， Ｂ ｔ等 并 尽 但 ｅｚ
作 者 简 介
Ｉａ ｅｌ Ｍａ ｇ Ｉ ｓｂ ｌ ｅ ｒ ａ［Ｉ
．
在大多数工业 化国家 ，卒中是继心血 管病和癌症 久 性 或短暂 性 ）模型 的研 究进 行综述 。 之后 的第三大常见死 亡原 因，预计其 发病 率会 随着 老 年 人 口数量 的增 多而增 高 。尽管 以减少 其危 险 因素 ， ２ 脑缺 血后 自 由基 生成 的机 制 如高血 压、高胆 固醇血 症和糖尿病 为 目标 的预防性治 在 正 常脑 组织 ，活 性 氧 （ｅ ｃ ｉ ｅ ｘｙｇ ｎ ｒ ａ ｔｖ ｏ ｅ
已建立 多种实验性脑 缺血模型 ，用于增 进我们对 ＧＰ 、 氧化 氢 酶 （ａａａｅ Ｃ Ｘ） 过 ｃ ｔｌｓ ， ＡＴ） 和 非酶 性 （ 】 如 参与脑缺血 性损伤有害机 制的理解 ， 同时也可用于研 谷胱甘 肽 、尿 酸 、维生 素 Ｃ和 维生素 Ｅ）抗 氧化防御 究治疗策 略的潜在疗效 。啮齿动物 （ 鼠和小 鼠）是 体 系保 持 平衡 。 大 因此 ， ＯＤ代表 着对 抗 氧 化应 激 的第 Ｓ 大多数体 内脑缺血研究 采用的物种 。实验模 型可分为
一
些实验研 究提示 ＸＯ可 能并非 自由基的主要 来
与其他器官 相 比，脑似 乎特别容 易受 到氧化应 激 源 。ＸＯ催 化次 黄嘌呤转 变为 黄嘌 呤 以及使 黄嘌 呤转 损 伤 ，这是 因为 ：（ ）人脑 细胞仅 占总体质 量 的 ２ 化为 尿酸 的氧化 反应 ， 同时产生 超 氧阴离 子 。此外 ， １ ％， 耗氧量 却 占全身 的 ２ ％，提示人脑 会较其 他器 官产生 黄 嘌呤 脱 氢 酶 （ ａ ｔ ｉｅ ｄ ｈ ｄ ｏ ｅ ａ ｅ ＸＤＨ） ０ ｘ ｎｈｎ ｅ ｙ ｒｇｎ ｓ， 是 更 多的 自由基 ；（ ）多 个脑 区含有 高浓 度的铁 离子 ， ＸＯ的 另一 种 形 式 ， ２ 催化 相 似 的反 应 ， 由于ＸＤＨ￣ 但 ｉ ］
一
道 防线 ，它通过催化歧 化反应使超 氧 阴离子 转化为
模拟全脑 缺血或局灶 ｆ 生脑缺血 的 ２ 类型 。全脑 缺血 Ｈ， ； ＧＰ 种 Ｏ，而 Ｘ和 Ｃ ＡＴ， 保 护 细胞 免 受 Ｈ， 的 毒性 作 ］ Ｉ Ｏ， 模型通过心脏 停搏导致 的显 著脑缺血 来制作 。局灶 ｌ 用 ，它们 能够 催化 Ｈ， 分 解为 水 ，并且 不产生 自由 生 Ｏ， 脑缺血 模型 的制作 已有 ３ 年历 史 ， ０ 因为人类 卒 中最 常 基 。但 是 ，在脑 缺血后尤 其是再灌注 阶段 ，这 种 自由 见 的原 因是 Ｓ ｌ ｉｎ 脉 即大 脑 中动脉 （ ｄ ｌ ｃ — 基生成 显著增加 ，远远超 出 内源 ｆ抗 氧化系统 的清 除 ｙｖ ａ 动 ｍｉｄｅ ｅ 生 ｒｂ ａ ｒｅ ｙ， Ａ） ｅ ｒ ｌａ ｔｒ ＭＣ 闭塞 。 并且 ， 缺血 期 后 可 能 能力 ，从而打破 了这种平衡 。这种大量 的 自由基 产物 在
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卒中治 疗的抗氧化策略
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１ 引 言
本 文对 在啮齿动 物 中采用不 同局灶 ｆ脑 缺血 （ 生 永
后者 能催化 自由基 生成 反应 ；３ （）脑 内富含 不饱 和脂 用烟 酰 胺 腺 嘌 呤 二核 苷 酸 （ ｉ ｔ ａ ｄ ｄｎｎ ｎｃ ｉ ｍｉｅ ａ ｅ ｉｅ ｏｎ
肪酸 的脂质 ，是脂 质过 氧化反 应 的靶点 ；４ （ ）与 肾脏 ｄｎ ｃｅ ｔ ｅ ｌ ｕ ｌｏｉ ，ＮＡＤ）代替 氧作 为 电子受体 ， 因此 不 ｄ 或肝脏 相 比 ，脑 的抗 氧化 防御 系统 较弱 。 会产生 自由基 。在正 常组织 中 ，这 种酶多 以 ＸＤＨ 形
会 出现 自发性 或使 用ｒ Ａ 引起 的再 灌注 。 此 ， ｔ 后 Ｐ 因 为 可 能是通 过 不 同途 径产 生 的 ，包 括 以下几 个方 面 。
了尽可能接近 人类卒 中病理过 程 ，现在的局灶 性脑缺 ２ １黄嘌 呤氧化酶 （ ａ ｔ ｉｅｏ ｉ ａｅ ． ｘ ｎ ｈｎ ｘｄ ｓ ，ＸＯ）
男 ． 医
学 博 士 药 学 博 士 ，法 国 勒 内 笛 卡 尔 大 学药
理 实验 室 主任 。
疗 的益处 已得到证 实 ，但迄 今为止 ，除在出现神 经系 ｓ ｅ ｉｓ ＲＯＳ） 产生 ， 超 氧 阴离 子 基 团 、 氧化 ｐ ｃｅ ， 的 如 过 统症状 ３ｈ内给 予溶栓药重 组组织型 纤溶 酶原 激活物 氢 （ Ｏ ） Ｈ， ， 、羟基 和过 氧化亚 硝基 阴离子 ，与 内源性 （ｅｏ ｉａ ｔｔ ｓ ｅ ｐａｍｉ ｏ ｅ ｃｉ ａｏ ，ｔ Ａ） 酶 【 氧 化物 歧 化酶 （ｕ ｅｏ ｉｅ ｄｓ ｔｓ ， ＯＤ） ｒｃ ｍｂ ｎ ｎ ｉ ｕ ｌｓ ｎ ｇ ｎ ａ ｔｖ ｔ ｒ ｒＰ ｓ 超 ｓ ｐ ｒｘ ｄ ｉｍｕ ａｅ Ｓ 、 被证 实有 效外 ，尚无 有效 的治疗 方法 。 谷 胱 甘 肽 过 氧 化物 酶 （ ｌ ｔ ｔ ｏ ｅ ｅ ｏ ｉ ａ ｅ ｇ ｕ ａｈｉ ｎ ｐ ｒ ｘ ｄ ｓ ，
２ 世纪 ８ 年 代 中期 ， ０ ０ 首次提 出 了缺血 性损 害 中涉 式存 在 ， 在许 多 缺 血 组织 中ＸＤＨ转 化 为ＸＯ。 管 但 尽
及氧化应激 的假说 ，认为存在连 续的 自由基 生成 ，基 在脑缺血过程 中有大量 的尿酸生成 ，但 没有特别 的证
本上 出现在 缺血 后再灌 注阶段 。此后 ，对 氧化应激在 据 说 明这种 产物 反 映 了ＸＯ活性 而 不是ＸＤＨ活性 。 因 缺血 后损伤 中的作 用展 开了广 泛的研 究 。 此 ， 管永 久 性 缺血 期 间 尿酸 水 平升 高 ， Ｂ ｔ等 并 尽 但 ｅｚ
作 者 简 介
Ｉａ ｅｌ Ｍａ ｇ Ｉ ｓｂ ｌ ｅ ｒ ａ［Ｉ
．
在大多数工业 化国家 ，卒中是继心血 管病和癌症 久 性 或短暂 性 ）模型 的研 究进 行综述 。 之后 的第三大常见死 亡原 因，预计其 发病 率会 随着 老 年 人 口数量 的增 多而增 高 。尽管 以减少 其危 险 因素 ， ２ 脑缺 血后 自 由基 生成 的机 制 如高血 压、高胆 固醇血 症和糖尿病 为 目标 的预防性治 在 正 常脑 组织 ，活 性 氧 （ｅ ｃ ｉ ｅ ｘｙｇ ｎ ｒ ａ ｔｖ ｏ ｅ
已建立 多种实验性脑 缺血模型 ，用于增 进我们对 ＧＰ 、 氧化 氢 酶 （ａａａｅ Ｃ Ｘ） 过 ｃ ｔｌｓ ， ＡＴ） 和 非酶 性 （ 】 如 参与脑缺血 性损伤有害机 制的理解 ， 同时也可用于研 谷胱甘 肽 、尿 酸 、维生 素 Ｃ和 维生素 Ｅ）抗 氧化防御 究治疗策 略的潜在疗效 。啮齿动物 （ 鼠和小 鼠）是 体 系保 持 平衡 。 大 因此 ， ＯＤ代表 着对 抗 氧 化应 激 的第 Ｓ 大多数体 内脑缺血研究 采用的物种 。实验模 型可分为