重症患者的出血和凝血障碍

正常凝血过程
（五）VEC 对维护正 常止凝血功能的重要性
由于与血液有着最紧密的接触，故 VEC 对凝血状态有直接的影响。在正常情况 下：凭借其在血管最内层的完整结构，VEC 有效地将血小板和凝血因子与具有激活 能力的血管深层组织分隔开；借助光滑的表面，VEC 使血小板和其它血细胞难以附 着其表面而获得形成血栓的位点；借助产生 TFPI、AT、PS、TM、HS、PGI2、NO、 ADP 酶等抗血小板聚集和抗凝物质的能力，VEC 能够消除非防御需要的凝血威胁。 但当机体遭受疾病或损伤打击时（包括创伤和炎症反应），VEC 立即参与促凝过程。 如血管破裂，VEC 释放组织因子并与暴露的胶原成分共同启动凝血过程，同时还吸 附多种活化的凝血因子而加速在血管受损部位形成血栓。血栓形成后，又进一步通过 释放 PAI-1、t-PA 等抗纤溶和促纤溶物质控制血栓的溶解过程。因此，VEC 正常的 结构和功能是机体维持正常凝血机制必不可缺的条件，从广义的角度看，VEC 应被 视为凝血系统的组成部分。
正常凝血过程
（二）抗凝机制
在凝血启动的同时，抗凝机制也迅速启动，并几乎涉及凝血过程的每一个 步骤。在人体，最重要的抗凝物质有抗凝血酶（AT，旧称 ATⅢ）、蛋白 C（PC）和组织 因子途径抑制物（TFPI）。 AT 是一种主要由肝脏和内皮细胞合成的糖蛋白。由于 AT 对丝氨酸蛋白酶有抑制作用， 故对诸如Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ、ⅩⅢ等含有丝氨酸蛋白酶成分的凝血因子的激活具有 抑制作用。但单独 AT 的抑制活性很低，而与硫酸乙酰肝素（HS）或肝素结合后其抑制速 度可被提高达千倍以上。 PC 由肝脏合成，以无活性的酶原形式存在于血液中，能被凝血酶激活为活化 PC （APC），而凝血酶与内皮细胞膜上的血栓调理素（TM）结合形成的复合体对 PC 的激活 作用更强大。APC 在蛋白 S（PS）的辅助下灭活Ⅴa 和Ⅷa，鉴于后两者分别在外源性和 内源性凝血过程中参与对Ⅹ和Ⅱ因子的激活，因此 APC 能够同时在两个途径发凝血因子 是执行继发凝血的主体，但其它一些物质也是不可或缺的。如 Ca 参与内源性凝血途径对 Ⅸ因子的挥抗凝作用。此外，APC 还具有抑制Ⅹa 与血小板结合、灭活纤溶酶原激活抑制 物、促进纤溶酶原激活物释放等其它抗凝和促纤溶的作用。 TFPI 是内皮细胞合成和释放的一种糖蛋白，在血浆中以游离型和与脂蛋白结合型两种 形式存在，但发挥抗凝作用的是游离型。TFPI 的抗凝作用的步骤是：先与Ⅹa 结合形成 Ⅹa-TFPI 复合物，然后再与Ⅶa-TF 复合物结合为 Xa-TFPI-Ⅶa-TF 四合体，从而使Ⅶa-TF 失去活性。
凝血病的发生机制及病理生理学
由低温和酸中毒导致的凝血障碍可被称为“功能性凝血病”。 导致重症患者血液低凝的另一个十分重要原因是 “消耗性凝血病”，即过去所称的 DIC，在本章统一以消耗性凝血病代替 DIC。与前述的血液稀释、低温、酸中毒等原因直 接导致的低凝不同，消耗性凝血病对凝血的影响是从高凝开始。某些病症，如产科急症 （包括胎盘早剥、宫内死胎等）、sepsis、颅脑损伤、肺挫裂伤等，或是由于特殊组织可 大量释放凝血活酶，或是由于剧烈的全身炎症反应，使凝血被启动。研究证实，全身炎症 反应中所释放的 TNF-α、IL-1、IL-6 等促炎因子可诱导内皮细胞和单核细胞增强 TF 的表 达和释放而激活凝血，同时还损害内皮细胞的抗凝功能，故使血液处于高凝状态。持续的 高凝造成凝血物质耗竭，于是发生血液低凝。籍此，这种低凝被称作“消耗性凝血病”。 消耗性凝血病的危害不仅在于引发出血倾向，还由于血小板和内皮细胞大量释放 PAI-1 而 造成纤溶抑制。纤溶抑制使高凝产生的大量纤维蛋白得不到有效清除而被沉积在微血管床 中，造成微循环损害并最终导致器官功能障碍。鉴于以上认识，2001 年国际血栓止血学会 DIC 专业委员会将 DIC 重新定义为：DIC 是不同原因所造成的，以血管内凝血激活并丧失 局限性为特征的获得性的综合征。它来自或引发微血管损伤，严重时将导致器官衰竭。与 旧定义和既往人们对 DIC 的认识相比，新定义的特点是：① 强调微血管体系损伤在引发 DIC 中的重要性，而不仅仅局限于凝血系统；② 没有提及出血和纤溶问题，因为隐蔽但同 时也更重要的问题是：由于存在强大的抑制纤溶的因素，故相对于大量形成的纤维蛋白， 纤溶虽然活跃，但更可能是不足，并导致大量纤维蛋白在微血管床沉积，进而造成器官功 能障碍。
正常凝血过程
（四）分子网络调节
1．正反馈调节 在凝血过程中，少量凝血酶形成后可正反馈激活 FⅪ、FⅧ、FⅤ、FⅩⅢ和 FⅩ。 FⅦa-TF 复合物不仅能激活FⅩ，FⅩa 及 FⅦa-TF 复合物还能正反馈激活 FⅦ。FⅦa -TF 复合物可激活 FⅨ，FⅨa 又可以反过来激活 FⅦ，说明内、外凝血途径之间有相 互激活的作用。FⅫa 和 FⅫf 可把 PK 激活成 KK，后者又可反过来把 FⅫ激活为 FⅫa，产生循环放大效应。这些正反馈调节在凝血过程中起加速和放大的作用。 2．负反馈调节 凝血酶增多后，与 TM 形成复合物，可激活 PC 生成 APC。APC 以血浆中游离 的 PS 为辅因子，灭活 FⅧa 和Ⅴa，从而控制 FⅩa 和凝血酶的形成。 3．凝血因子和抗凝血因子相互制约 在病理因素刺激下，血管内皮细胞（VEC）表达 TF 增多从而启动外源性凝血途 径；同时，VEC 也立即增加 TFPI合成和释放，以抑制外源性凝血途径。 4．凝血、纤溶、补体和激肽系统相互作用 凝血、纤溶、激肽和补体四个系统之间存在相互反馈作用。而且，这些系统与 VEC、血小板、白细胞、单核吞噬细胞等多种细胞之间有着密切联系，在精细调节凝 血与抗凝血的平衡方面也起非常重要作用，可以直接影响机体是否发生凝血启动、凝 血反应强度、维持时间长短以及凝血或出血的范围等方面。
正常凝血过程
（三）纤溶机制
纤溶系统的功能是裂解纤维蛋白，使其在完成使命以后能被及时清除。纤溶系统 在凝血启动后被激活，但很快便被Ⅰ型纤溶酶原活化抑制因子（PAI-1）所抑制，直到 数天后受损血管修复基本完成，PAI-1 的作用才消失，然后重新恢复纤溶。纤溶系统 包括功能相互制衡的纤溶酶原、纤溶酶原激活物和纤溶抑制物。 纤溶酶原在肝脏、骨髓等器官合成并经内源性途径和外源性途径被激活。所谓内 源性激活途径涉及内源性凝血过程，在此过程中 PK 被Ⅻa 分解而生成激肽释放酶， 能够激活纤溶酶原为纤溶酶。此外，Ⅻa、Ⅺa、Ⅱa 等活化的凝血因子也均有激活纤 溶酶原的作用。所谓外源性激活途径是指由组织型纤溶酶原激活物（tPA）和尿激酶 （uPA）激活纤溶酶原而启动的纤溶过程，前者来自组织和内皮细胞，后者来自肾脏。 纤溶酶通过降解纤维蛋白和纤维蛋白原而起到溶栓作用。此外，作为蛋白酶纤溶酶也 能够水解Ⅴ、Ⅷ、Ⅻ等凝血因子，因此也具有抗凝作用。 血液中的纤溶抑制物则起到拮抗纤溶的作用，在诸多的纤溶抑制物中最重要的是 由内皮细胞和血小板产生的纤溶酶原激活抑制物-1（PAI-1），对 tPA 和 uPA 有抑制 作用。此外，补体 C1 抑制物能够在内源性激活途径中产生对激肽释放酶和Ⅻa 的抑制； α2 抗纤溶酶则直接抑制纤溶酶的活性；α2 巨球蛋白对纤溶酶、激肽释放酶均 有抑制作用。
凝血过程可以被分为两个部分，即初步凝血（primary hemostasis）和继发凝 血（secondary hemostasis），它们也分别被称作“止血”和“凝血”。初步凝血 以初步止血为目的，主要是血管和血小板的功能，即通过血管收缩和血小板聚集形成 血小板血栓。在这个过程中，如果血小板数量太少或功能有缺陷（如血友病），或血 管收 缩无力即造成初步止血障碍，临床表现为出血时间延长。但这种初步形成的血小板血 栓比较松软，难以抵御血流的冲击而需要加固，加固的过程就是继发凝血。 继发凝血涉及到一系列凝血因子活化，它们环环相扣，呈瀑布样的级联反应，最 后使纤维蛋白原转化为纤维蛋白，以交织成网状的结构将血小板牢牢锁住成坚固的血 栓。继发凝血过程十分复杂，上世纪 60 年代 MacFarland等人提出凝血瀑布学说， 并将其划分为“内源性途径”和“外源性途径”，是当今凝血理论的经典学说。 所谓内源性途径是指启动凝血过程的因素只来自凝血因子，没有外来成分的参与。 简要的过程如下：当Ⅻ因子接触到受损血管暴露的胶原成分时便被激活，继而顺序激 活Ⅺ和Ⅸ因子，Ⅸa 再与Ⅷa 结合为复合物而激活Ⅹ因子，Ⅹa 继续激活Ⅱ因子（凝 血酶原），最后纤维蛋白原被Ⅱa（凝血酶）降解为单体的纤维蛋白，并在ⅩⅢa作用 下形成稳固的纤维蛋白多聚体。
正常凝血过程
（一）促凝机制
上述凝血的双途径学说在上世纪 90 年代被 Davie 等人重新解释，并提出凝 血过程实际上经历两个阶段，即启动阶段和放大阶段理论。该理论的主要观点是： 体内凝血过程几乎都是由外源性凝血途径所启动。但在大多数情况下，由于组织 因子途径抑制因子（TFPI）的存在，初始形成的凝血酶的量很少，其后通过内在 的“截短的内在途径” 产生放大效应而产生大量的凝血酶，而内源性凝血途径 则在放大效应中发挥主要作用。如果组织因子的量足够大，也可以一步到位产生 大量凝血酶。目前还认识到，凝血的启动、放大过程是在细胞表面进行的。其中， 生理性凝血主要发生在血小板表面，而血管内凝血主要发生在单核细胞表面，这 就是 Hoffman 提出的所谓“细胞基地模式”。
高凝则反映了促凝机制亢进或抗凝机制不足但高凝在某些病症只是病程的一个中间阶段最终也会因凝血物质的严重消耗而陷导致低凝最常见和直接的原因往往是严重失血患者在进行液体复苏的同时没有补充足够的凝血物质导致血小板和凝血因子的严重稀释和缺乏这种情况在成分输血被广泛使用的今天尤为突出
重症患者的出血和凝血障碍
库车县人民医院重症医学科 2012-03-17
目的要求
了解止血和凝血病理生理 掌握血管壁、血小板、获得性凝血异 常等病种的临床表现和诊断、治疗 熟悉 DIC 的病因、发病机制、临床表 现、诊断、治疗
正常的凝血过程
（一）促凝机制 （二）抗凝机制 （三）纤溶机制 （四）分子网络调节 （五）VEC 对维护正常止凝血促凝机制
正常凝血过程
（一）促凝机制
所谓“外源性凝血”是指有外来成分参与凝血的启动，这个外来成分就是组 织因子（TF）。TF 是一种存在于多种细胞膜中的跨膜蛋白，平滑肌细胞、成纤 维细胞及血管外层细胞都可恒定地表达 TF，以备在血管破损时迅速发挥作用。 但血管内皮细胞和单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等细胞在病理状态下，也均 有表达和释放 TF的能力。正常时血液中并不存在 TF，但如果发生组织、细胞损 伤或全身炎症反应，TF 便可大量出现在血液中，并结合和激活Ⅶ因子，从而启 动外源性凝血过程。TF-Ⅶa 复合物形成后既可直接激活 X 因子，也可间接地经 由 与内源性凝血相同的途径，通过Ⅸa-Ⅷa 复合物激活Ⅹ因子。此后，Ⅹa 便循与 内源性凝血同样的途径促使形成纤维蛋白多聚体。籍此，从Ⅹa 以后凝血因子的 激活过程也被称作内源性凝血和外源性凝血的“共同途径”。 凝血因子是执行继发凝血的主体，但其它一些物质也是不可或缺的。如 Ca+2 参与内源性凝血途径对Ⅸ因子的激活、内源和外源性凝血途径对Ⅹ因子的激活、 凝血酶原的裂解，以及ⅩⅢ因子激活和促使纤维蛋白单体聚合等过程；激肽释放 酶原（PK）和激肽释放酶（K）则在Ⅻ因子激活并启动内源性凝血途径中发挥作 用；细胞膜磷脂（P）是共同途径中协助Ⅹa 裂解Ⅱ因子的重要物质，如果缺乏 上述物质，也会发生凝血障碍。
前言
重症患者凝血功能紊乱非常普遍，临床上可以从仅 有实验室检查异常到临床严重的出凝血障碍，除非十分 警觉，往往直到发生严重的出血倾向、休克或器官功能 障碍方会引起临床注意。很多因素均可引起严重的凝血 功能紊乱，称为“获得性凝血病”。获得性凝血病的发 生机制十分复杂，倘若认识不足或处理不当，可以引发 灾难性后果，故认识并处理好重症患者的凝血问题是重 症患者救治中十分重要的环节。
凝血病的发生机制及病理生理学
重症患者凝血病的临床表现主要有两种类型：血液低凝和高凝。低凝表明 凝血物质的缺失或功能损害；高凝则反映了促凝机制亢进或抗凝机制不足，但高凝在某 些病症只是病程的一个中间阶段，最终也会因凝血物质的严重消耗而陷入低凝。 导致低凝最常见和直接的原因往往是，严重失血患者在进行液体复苏的同时没有补充 足够的凝血物质，导致血小板和凝血因子的严重稀释和缺乏，这种情况在成分输血被广 泛使用的今天尤为突出。稀释程度不同对凝血功能的影响也不同。例如，血小板降至 100×109 /L，出血时间将延长，并与血小板降低程度呈线性；而降至 30×109 /L，出血 时间将无限延长并可出现自发出血。这种原因所导致的凝血病被称作“稀释性凝血病”。 低体温（＜35℃）也是发生低凝的重要原因。重症患者的低体温可见于严重创伤或 休克、亚低温治疗、连续性血液净化或复苏输入大量低温液体等情况。在低温条件下， 花生四稀酸代谢的脂氧化酶和环氧化酶途径受干扰，导致血小板释放血栓素减少而致血 管收缩无力；低温还使蛋白激酶 C 的活性降低而影响血小板聚集和黏附，这些变化均能 使初步凝血受到损害。由于低体温使丝氨酸酶的活性减弱，造成凝血因子的级联反应被 抑制，因此继发凝血也同时受到影响。凝血物质的功能性改变还见于严重的酸中毒。不 难理解，凝血过程是酶触反应，需要适宜的酸碱环境，故合并酸中毒的重症患者，其凝 血功能也往往受到损害。曾有学者质疑输注大量红细胞可对凝血功能造成损害，其实是 酸性的红细胞悬浮液所导致。由于红细胞可以产生乳酸，故造成红细胞的存储液 pH 降低， 而且时间越久酸性越高，大量输注可在一定程度上影响凝血功能。