早产儿低血糖研究进展

早产儿低血糖研究进展
刘振球;余加林
【摘要】@@ 1 概述rn1.1 发病情况低血糖是早产儿最常见的代谢性问题之一.有研究表明,当把低血糖定义为≤2.2 mmol·L-1时,早产儿低血糖整体发病率为20%～30%,极低出生体重儿(VLBW)低血糖发病率可达45%～50%,早产小于胎龄儿(SGA)发病率约为45%,糖尿病母亲早产儿发病率约为40%,明显高于足月儿[1].【期刊名称】《中国循证儿科杂志》
【年(卷),期】2008(003)005
【总页数】6页(P381-386)
【作者】刘振球;余加林
【作者单位】重庆医科大学附属儿童医院新生儿科,重庆,400014;重庆医科大学附属儿童医院新生儿科,重庆,400014
【正文语种】中文
【中图分类】R72
1 概述
1.1 发病情况低血糖是早产儿最常见的代谢性问题之一。

有研究表明，当把低血糖定义为≤
2.2 mmol·L-1时，早产儿低血糖整体发病率为20%～30%，极低出生体重儿(VLBW)低血糖发病率可达45%～50%，早产小于胎龄儿(SGA)发病率约为45%，糖尿病母亲早产儿发病率约为40%，明显高于足月儿[1]。

早产儿出生后
12 h内是出现低血糖的高峰期，1周内需监测血糖，整个新生儿期都有可能发病，尤其伴有高危因素时[2～4]。

1.2 定义新生儿血糖水平的正常范围至今没有得到合适的确定，对于安全血糖浓
度仍存在争议[5，6]。

WHO目前指定血浆血糖2.6 mmol·L-1(47 mg·dL-1)是早
产儿及足月儿血糖水平的一个阈值，当血浆血糖浓度≤2.6 mmol·L-1时即为低血糖，可伴或不伴临床症状，均需要进行临床处理[2，5]。

其临床症状可通过迅速重建正常血糖而得以改善。

反复、严重或持续低血糖可能导致严重的神经系统后遗症。

既往至少有4种不同的低血糖定义方法，分别为：①临床表现；②血糖水平的流
行病学调查、代谢及内分泌反应；③神经系统功能的急剧改变；④长期预后。

然而，随后的研究证实没有一种血糖定义方法能完全令人满意[1，2]，临床症状为非特异性；流行病学调查结果只是简单给出区分正常血糖与低血糖之间的界值，并没有很好地注意低血糖造成的、由轻至重的生物学异常；神经系统功能研究缺乏足够多的相关研究数据；缺乏强有力的前瞻性RCT研究来证实低血糖的远期后遗症[7，8]。

学者们一直希望用阈值来定义早产儿的低血糖，而早产儿低血糖的阈值与胎龄、出生体重、日龄、进食情况、伴随疾病及技术因素(测定血糖的血标本是用全血还是
血浆，血糖试纸的可靠性)等有关，故导致以往研究中采用不同的方法而出现不同
的结果。

有研究表明在调整相同的混杂因素后，早产儿血糖<2.6 mmol·L-1 (47 mg·dL-1)时，会出现脑干诱发电位的改变，这组早产儿在生后18个月时增加了神经系统损害的风险[2，9]。

之后，有学者使用大样本量听觉、视觉诱发电位评估血糖标准的研究，均未能得到一个准确的标准来界定足月儿和早产儿低血糖的界值，用以评估临床的风险和远期神经系统的影响，尚需在此血糖阈值下设计前瞻性RCT研究来证明低血糖有无远期后遗症。

1.3 危害不论是有症状或无症状性早产儿低血糖都可能导致脑损伤，主要包括视
觉障碍、听力损害、认知异常及枕叶癫等[10～15]。

对持续严重低血糖早产儿进
行较长时间随访发现其头围较健康儿童小，精神运动发育评分低下，存在运动缺陷和精神发育迟滞。

其次是影响原发病的转归和生长发育。

2 发病机制
2.1 早产儿低血糖的发生早产儿具有以下特点：①糖原和脂肪储备不足、摄入热
量不足；②生后正常及应激状态代谢所需能量相对较高；③糖异生、生酮作用和肝糖原分解机制不成熟；④胰岛素水平相对较高；⑤易合并其他高危因素如VLBW、SGA和窒息等[3，4]。

这些使得早产儿较足月儿更易发生低血糖。

胎儿肝糖原的贮备主要发生在胎龄最后4～8周，胎龄近37周时肝糖原贮备才迅
速增加。

胎儿棕色脂肪的分化是从胎龄26～30周开始，一直延续至生后2～3周。

出生早期参与糖异生和糖原分解的葡萄糖-6-磷酸酶活性较差，对各种升高血糖的
激素不敏感。

生后12 h 生酮作用的2种限速酶：肉毒碱棕榈酰基转移酶Ⅰ和β-
羟基-β甲基戊二酰辅酶A合酶的基因才开始转录。

第1次喂奶对婴儿升高血糖机制的成熟很关键，因其提供长链脂肪酸启动肉毒碱棕榈酰基转移酶Ⅰ的转录和合成。

血糖浓度下降引起机体内分泌和代谢功能的一种适应性反应，肾上腺素、生长激素、甲状腺素、皮质醇和胰高血糖素水平升高，使血糖浓度升高，当这种反应发生故障或被某种病理因素限制时，常不能逆转低血糖[16]。

2.2 早产儿低血糖性脑损伤的发生
2.2.1 病理生理早产儿也可利用各种糖底物(酮体、游离脂肪酸、甘油、乳酸和以
丙氨酸为代表的氨基酸)作为机体代谢的部分能源，其中酮体、游离脂肪酸和甘油
可作为大脑代谢的替代底物。

脑组织不能利用氧化脂肪酸，却能利用酮体，故大脑葡萄糖不足时，酮体可以作为直接替代物，暂时供能[5]。

但早产儿由于脂肪储备
不足，器官欠成熟，生酮机制不完善，酮体产生少，因此葡萄糖是早产儿期脑组织代谢基本和最主要的能源，又是合成许多物质(如脂类、蛋白质和核苷)的重要因素，对脑的生长发育至关重要。

早产儿脑组织贮存葡萄糖少，而对糖的需求量又大。

足月儿脑组织约占身体总体积的12%，早产儿更高，明显高于成人。

儿童每100 g脑组织需要葡萄糖4～5 mg·min-1。

此外，葡萄糖需通过膜转运蛋白(GLUT1载体)才能进入细胞，葡萄糖先通过血脑屏障GLUT1载体进入脑脊液，再通过神经细胞膜上GLUT1载体进入
神经细胞。

低血糖时GLUT1载体活性下降，脑组织葡萄糖的供给减少。

低血糖导致脑细胞能量失调，影响脑细胞的代谢和发育，从而造成脑损伤，持续的、严重的低血糖造成的脑损伤甚至是不可逆的，尤其是与其他潜在的病理因素重叠时。

严重持久(>30 min)的低血糖可造成脑细胞坏死。

脑细胞坏死的机制为能量衰竭(磷酸肌酸和磷酸腺苷浓度降低)、细胞膜去极化。

表现为Na+、Ca2+内流和K+
外流，激活了细胞的磷脂酶和蛋白酶，改变了线粒体的新陈代谢，触发了自由基的形成，改变了突触传递的模式，最终引起神经元坏死。

严重的低血糖可以造成选择性的脑部多个区域神经细胞的坏死，包括大脑皮质、齿状回、海马和尾状核。

在未成熟儿脑缺氧状态下，低血糖也能加重脑损伤。

在低血糖时，由于脑缺氧高能磷酸盐耗空，细胞外谷氨酸浓度增加，谷氨酸受体变构的激活，使细胞内Na+和Ca2+浓度增加。

另外，缺氧时无氧酵解也加速了脑组织内葡萄糖的消耗。

所以，低血糖和脑缺氧共同加重了神经元损伤。

虽然成人脑缺血时，低血糖可以保护神经元，但未成熟的动物实验研究表明，低血糖可能通过加速高能磷酸盐的消耗而加剧缺氧脑组织的损伤。

低血糖也能抑制低氧时的脑血管扩张，从而损伤脑缺氧时通过其他途径改善供氧的代偿机制。

这项研究表明，早产儿存在呼吸窘迫或脑缺氧时维持正常血糖的重要性[3]。

早产儿低血糖的初始阶段脑血流量代偿性增加，以维持脑组织血糖的供给，这种脑血流的改变对VLBW容易诱发脑室内出血。

窒息所致的脑缺氧缺血性脑损伤具有梗死、界限清楚特点，常累及脑室周围的白质、深部核团和矢状窦旁，而脑干、丘脑等代谢最旺盛的部位少见累及。

低血糖时常无
明显的脑灌注减少，其脑损伤受累部位主要是大脑皮质的神经细胞，其中枕顶叶最易受累，且往往是对称的，此区域为大脑后动脉供应的区域,是代谢的活跃区,急性
动脉缺血性梗死可能性不大，此外，脑干和齿状核也可受影响，颞叶受影响最小[14，15]。

最近，Burns等[17]研究发现低血糖性脑损伤形式和部位可多样化。

急性期的水肿和慢性期的萎缩最常见，也可表现为出血，大脑中动脉区域梗死；顶枕部皮质损伤最常见，同时基底节区和丘脑也可累及。

2.2.2 影像学及其他检查头颅B超及CT检查由于缺乏特异性，一般不用于诊断早产儿低血糖性脑损伤。

MRI对脑灰、白质的分辨率异常清晰，且轴位、矢状位及冠状位的成像，能清晰
显示颅后窝及脑干等B超或CT不易探及的部位，因此在早产儿低血糖性脑损伤的诊断和预后评估中发挥重要作用。

10余年来，低血糖脑损伤的MRI病例报道证实枕顶叶是最易受累的区域,也可累
及脑室周围区域、基底节区及脑干等。

低血糖脑损伤主要表现为急性期脑组织水肿，尤其是枕顶区皮质的弥漫性水肿(图1A)，双侧出现斑片状产自旋回波过多性区域(图1B～D)，以及慢性期的萎缩(图2A～E)、髓鞘形成延迟或异常(图3A)、脑组织缺失(图3B)及囊性变(图3C、D)[18～24]。

但必须强调这些是严重的长时间低血
糖脑病的病例，而短期轻度低血糖性脑损伤的影像学的证据还不足[25，26]，主
要表现脑组织水肿(图3E)。

图1 早产儿低血糖急性期脑组织水肿 MRI所见
注：A：生后3 d患儿，T2WI示脑组织有弥漫性水肿表现[21]；B：13 d患儿，MRI旁矢状面自旋回波图显示大脑顶枕区皮质异常高密度影[22]；C,D：13 d患儿，MRI轴位自旋回波图显示苍白球异常高密度影(红色箭头所示)，枕区皮质和白
质混合性低密度及高密度影(C)[22]，脑沟处皮质亦呈高密度影(D,黄色箭头所
示)[22]
图2 早产儿低血糖慢性期脑萎缩 MRI所见
注：A：3岁10个月患儿，冠状位T1WI显示双侧大脑枕区局部皮质萎缩[19]；B：10个月患儿，轴位T2WI示脑实质缺失、顶枕区白质高信号影及变薄萎缩的脑回(箭头处)[20]；C：7岁患儿，轴位T2WI显示顶枕区皮质及以下白质明显萎缩[20]；D：4岁患儿，轴位T2WI示全脑萎缩，顶枕区白质破坏明显[23]；E：12岁患儿，T2WI显示大脑左侧低密度影病灶，双侧大脑后部萎缩[24]
图3 早产儿低血糖髓鞘形成延迟、异常、脑组织缺失、囊性变和短期轻度低血糖
性脑损伤MRI所见
注：A：3个月患儿，早产儿低血糖髓鞘形成延迟或异常，MRI示内囊及视放射髓鞘化不良[21]；B：27 d患儿，MRI旁矢状面自旋回波图示明显组织缺失，主要
为顶枕区(箭头所示)[22]；C：早产儿低血糖慢性期脑组织囊性变，4岁患儿，矢
状位T1WI示胼胝体变薄, 脑沟增宽,枕区白质部分囊性变[23]；D：早产儿低血糖
慢性期脑组织囊性变，18个月患儿，轴位T1WI显示小头，顶后叶皮质及皮质下
囊性变[23]；E：早期新生儿一过性低血糖，冠状位T1WI示左枕区白质斑片状高
密度影(箭头所示)[26]
目前已出现一些更为先进的影像学技术[27～29]，如磁共振弥散成像(diffusion-weighted imaging，DWI)和表观弥散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)图，此两者均可发现早期的脑损伤；磁共振弥散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)，可发现大脑白质轻度损伤时异常髓鞘的形成；磁共振波谱(magnetic resonance spectroscopy,MRS)可用于检测乳酸和肌酸等其他代谢产
物。

这些检查方法可帮助临床医生更早、更精确以及更特异地发现低血糖性脑损伤。

与常规的MRI检查不同，DWI主要是反映组织中水分子移动的变化：当细胞内水增加(细胞毒性水肿)时，即表明水分子的移动受限，DWI表现为高信号影，或ADC图表现为低信号影(图4A,B)；反之，当组织细胞坏死时，间质水分增加，DWI表现为低信号影(图4C)，ADC图为高信号影。

严重的低血糖时常伴有细胞代谢能量衰竭，进而发生细胞内水的移动受限，导致细胞内水增加，因此DWI可能会有明显的高信号影改变，此时在普通的T1WI及T2WI上常表现不明显[20]。

部分严重低血糖性脑损伤病例2周时表现有DWI低信号和T2WI高信号，提示局部组织液化坏死。

基于目前对低血糖损伤细胞学发病机制的研究水平，磷酸盐的MRS检测将可能同时区分ATP中磷酸盐与乳酸浓度的变化。

HIE时可检测出ATP减少和乳酸增多；而低血糖脑病则显示ATP减少，但不伴乳酸增多。

因此，ATP/乳酸比值在区分急性和(或)亚急性低血糖及评价低血糖后遗症方面具有重要作用[30～32]。

低血糖同样可引起视觉、脑干听觉诱发电位及EEG的异常，需要结合临床和影像
学改变做出综合评价。

3 高危因素及临床表现
早产儿糖原及脂肪储备不足，葡萄糖生成减少、消耗增多，酮体储备及合成较少，胰岛素产生增多，均可造成暂时性或持续性低血糖。

早产本身是低血糖的最重要高危因素之一。

此外，还包括母亲和患儿方面的诸多因素。

其中，低出生体重儿(LBW)、糖尿病母亲婴儿(IDM)、SGA或大于胎龄儿(LGA)、围生期缺氧缺血及低
体温为常见的高危因素[33～35]。

高胰岛素血症、先天性代谢缺陷及内分泌疾病
常可致持续性低血糖[36]。

早产儿低血糖大多无临床症状，无症状者是有症状者的10～20倍[2，6]，且临床
症状常为非特异性。

这些症状亦可出现于其他疾病，如出生时窒息、脓毒症、代谢障碍、先天性心脏病、电解质紊乱、新生儿呼吸窘迫综合征和颅内疾病等。

因此，临床诊断和干预应建立在实验室准确的血糖检测和充分个体化评估基础之上。

4 血糖检测
早产儿需常规检测血糖。

主要有2种检测方法[5，35]。

4.1 试纸条法(葡萄糖氧化酶法) 即通过血糖仪得出的全血血糖浓度。

虽然广泛应用，但血糖特异度和敏感度欠佳。

虽在低血糖筛查方面有重要作用，但真正确诊还需依赖实验室生化的血糖检测，然而必须先按试纸条法的结果进行治疗。

同时需认识到末梢血和静脉血、全血和血浆及新鲜标本和陈旧标本的血糖浓度间的差异，其中全血血糖比血浆血糖低10%～15%，血标本血糖水平每1 h下降0.777～0.999 mmol·L-1(14～18 mg·dL-1)。

4.2 实验室生化检测法即通过葡萄糖氧化酶法或干化学分析法测定血浆血糖，是
最准确的方法，也是确诊低血糖和评估婴儿对治疗反应的标准方法。

采血后应立即进行检测,避免造成血糖浓度比实际值低。

此外,尚有经皮血糖检测法,可进行连续血糖监测,无创、便捷，有较高的低血糖筛查价值，但国内应用较少[37]。

在实际工作中，需将以上2种方法较好结合起来监测和治疗早产儿低血糖。

5 预防及治疗
由于早产儿低血糖容易导致脑损伤，所以应重视监测和预防。

预防早产儿低血糖性脑损伤需要从出生后开始严密的监测，以及适当的干预。

除常规的监测和早开奶等外，需要预防医源性低血糖发生，如母乳不足时过分强调母乳喂养、热量不足、输血浆不当、换血、使用吲哚美辛、输注葡萄糖速度过慢和静脉快速输注葡萄糖后突然停输等。

如同新生儿黄疸，不能仅用血清胆红素水平来界定胆红素脑病的风险一样，早产儿
低血糖同时还要考虑到胎龄、日龄、黄疸的病因和临床其他高危因素，综合分析以指导临床治疗。

因此，早产儿低血糖，宜以血糖水平为基础，同时紧密结合每例患儿的临床特点，如症状、体征、原发疾病、婴儿生长发育的时期、脑血流、可获得的能源和神经系统不同成分的代谢过程指导治疗。

一旦检测出低血糖,则需要立即临床处理。

主要有4个要点，即：喂奶、静脉输注
葡萄糖、激素及病因治疗。

在纠正低血糖时，需严密监测血糖的变化。

如果静脉输注葡萄糖>10～12 mg·kg-1·min-1才能维持正常血糖水平,提示造成低血糖的原因需进一步检查证实，治疗方案也需重新考虑；持续或反复低血糖患儿应维持血糖水平>3.3 mmol·L-1(60 mg·dL-1)[5]；同时也要注意过度地纠正低血糖造成血糖大
范围的波动，甚至造成高血糖(>7 mmol·L-1)同样可以造成脑损伤。

6 预后
如能及时诊断和治疗，早产儿低血糖一般预后良好。

1988年，Lucas 等通过多中心回顾性研究指出新生儿低血糖可致神经系统损害,造成严重神经发育迟滞后遗症。

之后,相继有多项研究证实了低血糖的神经系统损害[38～41]。

近年来，有学者系
统回顾总结了针对低血糖神经发育的18项研究，结果表明除了2项研究可信外，其他研究方法均存在一定的缺陷。

没有一项研究提供了新生儿低血糖对神经发育影响的有效判断方法。

虽然这些研究存在局限性，但应持谨慎的态度继续随访低血糖患儿，直至将来最佳的研究结果得到公认[42]。

低血糖预后取决于：持续时间、严重程度、脑血流速率和脑葡萄糖利用率。

应关注患儿神经发育情况、智商、阅读能力、计算能力和运动能力等因素。

患儿可在校正年龄1个月时接受视觉评估。

在校正年龄3、6、9、12和18个月时随访生长发育、神经发育、视觉和听视觉情况。

视觉和听觉分别可通过视觉及听觉诱发电位来评估。

神经发育可由临床心理专业医生借助WHO残疾评定量表进行评估[35]。

参考文献
【相关文献】
[1]Sinclair JC .Approaches to the definition of neonatal hypoglycemia. Acta Paediatr Jpn,1997, 39(S1):17-20
[2]Cornblath M, Hawdon JM, Williams AF, et al.Controversies regarding definition of neonatal hypoglycemia: suggested operational thresholds.Pediatrics,2000,105(5):1141-1145
[3]Stanley CA, Baker L.The causes of neonatal hypoglycemia.N Engl J
Med,1999,340(15):1200-1201
[4]Mitanchez D.Glucose regulation in preterm newborn infants.Horm Res,2007,68(6):265-271
[5]Phillipe Chessex,MD,Karen Schafer,Paul thiessen .Newborn Guideline 5:Definition of Neonate hypoglycemia. British Columbia Reproductive Care Program,2003
[6]World Health Organization. Hypoglycaemia of the newborn: review of the literature. Geneva, Switzerland: World Health Organization,1997:1-55
[7]Cornblath M. Neonatal hypoglycemia. In: Donn SM, Fisher CW, eds. Risk Management Techniques in Perinatal and Neonatal Practice. Armonk, NY: Future Publishing Co, Inc, 1996:437-448
[8]Stanley CA, Anday EK, Baker L, et al. Metabolic fuel and hormone responses to fasting in newborn infants. Pediatrics, 1979,64(5):613-619
[9]Kalhan S,Peter-Wohl S．Hypoglycemia: what is it for the neonate? Am J Perinatol，2000,17(1)：11-18
[10]Cornblath M, Schwartz R.Outcome of neonatal
hypoglycaemia.BMJ,1999,318(7177):194-195
[11]Lucas A, Morley R, Cole TJ. Adverse neurodevelopmental outcome of moderate neonatal hypoglycaemia. BMJ, 1988, 297(6659): 1304-1308
[12]Salhab WA, Wyckoff MH, Laptook AR,et al.Initial hypoglycemia and neonatal brain injury in term infants with severe fetal acidemia.Pediatrics,2004,114(2):361-366
[13]Cornblath M, Schwartz R, Aynsley-Green A,et al. Hypoglycemia in infancy: the need for
a rational definition. A Ciba Foundation discussion meeting. Pediatrics, 1990, 85(5):834-837
[14]Anderson JM ,Milner RD,Strich SJ. Effects of neonatal hypoglycemia on the nervous system：a pathologic study．J Neural Neurosurg Psychiatry,1967,30:295-310
[15]Caraballo RH，Sakr D，Mozzi M，et al．Symptomatic occipitallobe epilepsy following
to neonatal hypoglycemia．Pediatr Neurol,2004,31(1)：24-29
[16]Jackson L, Williams FL, Burchell A,et al.Plasma catecholamines and the counterregulatory responses to hypoglycemia in infants: a critical role for epinephrine and cortisol.J Clin Endocrinol Metab,2004,89(12):6251-6256
[17]Burns CM, Rutherford MA, Boardman JP,et al.Patterns of cerebral injury and neurodevelopmental outcomes after symptomatic neonatal
hypoglycemia.Pediatrics,2008,122(1):65-74
[18]Alkalay AL，Flores-Sarnat L,Sarnat HB,et al．Brain imaging findings in neonatal hypoglycemia: case report and review of 23 cases．Clin Pediatr(Phila),2005,44(9):783-790 [19]Murakami Y, Yamashita Y, Matsuishi T,et al.Cranial MRI of neurologically impaired children suffering from neonatal hypoglycaemia.Pediatr Radiol,1999,29(1):23-27
[20]Traill Z, Squier M, Anslow P.Brain imaging in neonatal hypoglycaemia.Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed,1998,79(2):145-147
[21]Mao J(毛健),Chen XY,Fu JH,et al.Clinical evaluation by MRI on the newborn infants with hypoglycemic brain damage.Chin J Pediatr(中华儿科杂志),2007,45(7):518-522
[22]Barkovich AJ, Ali FA, Rowley HA,et al.Imaging patterns of neonatal hypoglycemia.Am J Neuroradiol,1998,19(3):523-528
[23]Yalnizoglu D, Haliloglu G, Turanli G,et al.Neurologic outcome in patients with MRI pattern of damage typical for neonatal hypoglycemia.Brain Dev,2007,29(5):285-292 [24]Caraballo RH, Sakr D, Mozzi M,et al.Symptomatic occipital lobe epilepsy following neonatal hypoglycemia.Pediatr Neurol,2004,31(1):24-29
[25]Jane E,McGowan. Neonatal Hypoglycemia．Pediatrics,1999,20：6-15
[26]Kinnala A, Korvenranta H, Parkkola R.Newer techniques to study neonatal hypoglycemia.Semin Perinatol, 2000,24(2):116-119
[27]Ferriero DM.Neonatal brain injury.N Engl J Med,2004,351(19):1985-1995
[28]Rutherford M, Counsell S, Allsop J,et al.Diffusion-weighted magnetic resonance imaging in term perinatal brain injury: a comparison with site of lesion and time from birth.Pediatrics, 2004,114(4):1004-1014
[29]Filan PM, Inder TE, Cameron FJ,et al.neonatal hypoglycemia and occipital cerebral injury. J Pediatr,2006 ,148(4):552-555
[30]Alkalay AL, Sarnat HB, Flores-Sarnat L, et al.Neurologic aspects of neonatal hypoglycemia.Isr Med Assoc J,2005,7(3):188-192
[31]Kim SY, Goo HW, Lim KH,et al.Neonatal hypoglycaemic encephalopathy: diffusion-weighted imaging and proton MR spectroscopy.Pediatr Radiol,2006,36(2):144-148 [32]McGowan JE, Chen L, Gao D, et al.Increased mitochondrial reactive oxygen species production in newborn brain during hypoglycemia.Neurosci Lett,2006,399(1-2):111-114 [33]Glaser B,Chiu KC,Anker R,et al. Familial hyperinsulinism maps to chromosome 11p14-
15.1, 30 cM centromeric to the insulin gene.Nat Genet,1994,7(2):185-188
[34]Lubchenco LO，Bard H．Incidence of hypoglycemia in newborn infants classified by birth weight and gestational age．Pediatrics,1971,47(5)：831-838
[35]Jain A, Aggarwal R, Jeevasanker M,et al. Hypoglycemia in the newborn. Indian J Pediatr ,2008,75(1):63-67
[36]Cornblath M,Schwartz R.Hypoglycemia in the neonate .J Pediatr Endocrinol, 1993,6(2): 113-129
[37]Beardsall K,Ogilvy-Stuart AL,Ahluwalia J, et al.The continuous glucose monitoring sensor in neonatal intensive care . Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed,2005,90(4):307-310 [38]Duvanel CB, Fawer CL, Cotting J,et al. Long term effects of neonatal hypoglycemia on brain growth and psychomotor development in small for gestational age preterm infants. J Pediatr ,1999,134(4): 492-498
[39]Koh TH,Aynsley-Green A,Tarbit M,et al .Neural dysfunction during hypoglycaemia.Arch Dis Child, 1988,63(11):1353-1358
[40]Pryds O, Greisen G, Friis-Hansen B. Compensatory increase in CBF in preterm infants during hypoglycaemia. Acta Paediatr Scand,1988,77(5):632-637
[41]Pryds O, Christensen NJ, Friis-Hansen B. Increased cerebral blood flow and plasma epinephrine in hypoglycemic, preterm neonates. Pediatrics, 1990,85(2):172-176
[42]Boluyt N, van Kempen A, Offringa M.Neurodevelopment after neonatal hypoglycemia:
a systematic review and design of an optimal future study.Pediatrics,2006,117(6):2231-2243。