24 4给药方案开发原理和临床特点PPT课件

1、Malta Medical Journal 2006，18(4):14-18； 23、、LCaonnctreatc2e0p0.ti8o,n327010: 83；037-174(3；): 171-6
炔雌醇的结构式
β-环糊精包合物 .MKT.WH.07.2015.0527
孕激素的发展历程：研发新型孕激素
在中国, 被批准适应症为
• 避孕 • 治疗有避孕需求的女性中度寻常痤疮
在其他国家和地区还可以用于：
• 治疗有避孕需求的女性PMDD相关症状（美国、拉丁美洲和亚太地区的一些
国家）
• 治疗痛经（日本）
PMDD = 经前期焦虑障碍 1. Bayer HealthCare. YAZ® Summary of Product Characteristics, April 2008 2. Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc. YAZ® Prescribing Information, March 2011
• 4片不含激素的白色薄膜包衣片
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屈螺酮炔雌醇片(II)符合口服避孕药发展的趋 势
20ug EE 屈螺 酮
24天
.
20µg EE 安全性
屈螺酮 额外获
益
24天
有效性，耐受 性
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屈螺酮炔雌醇片(II)适应症
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更低剂量雌激素，安全放心
COC的进步伴随着更低的雌激素含量1,2,3Biblioteka 1960s1970s
1980s
1990s 2000s
2006
首个150微克 ≥100微克
50微克
≤30微克
20微克
优思悦—雌激素日剂量降到20微克，并采用更先进的制剂工艺3 • β-环糊精包合物配方提高炔雌醇在小剂量时的稳定性； • 延长优思悦有效期达5年
正常
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屈螺酮的优势
和人体不同受体结合的独特性 这种独特性带来的额外益处
.
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屈螺酮的特点
屈螺酮和其他孕激素不同
• 螺内酯1,2的衍生物 • 具有孕激素，抗盐皮质激素和抗雄激素的特性1–4 • 没有雌激素，雄激素及糖皮质激素的作用1,3,4 • 药理特性与内源性孕酮相似1,3
有效治疗中度痤疮
• 痤疮影响80%的青少年，25-34岁之间的发病率为8%，34-44岁之间的
发病率为3%1
• 雄激素过多或皮脂腺对正常雄激素水平过度敏感可导致皮脂分泌增加和
痤疮
• 抗雄激素机制包括2：
90.7%；Yasmin® 83.8%
•两者撤退性出血持续的时间相似，并且随着使用时间的延长时间缩短。
撤退性出血发生率及强度(%)
Yasmin®
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
YAZ®
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Gruber et al 2007 .
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优思悦®撤退性出血模式与优思明®相似 撤退性出血（历史对比数据）
撤退性出血妇女比例：
•第1周期：YAZ® 82.0%；Yasmin® 94.8% •第1~12周期：YAZ® 88.8-91.7%；Yasmin® 95.5-100.0% •在1~12周期中经历最大强度为“轻微”或“正常”的撤退性出血妇女比例：YAZ®
服用活性药物(21 days)
80
*
*
无激素间期
(7 days)
*
60
*
40
*
20
0 盆腔疼
*p<0.001
头疼
OC = oral contraceptive; HFI = hormone-free interval Sulak P, et al..Obstet Gynecol 2000;95:261–6
24+4 给药概览
• 24+4 给药缩短的停药期在每28天周期中能够提供3天额外屈螺酮的抗盐皮
质激素和抗雄激素活性
• 30小时的半衰期能够将屈螺酮独特的特性延伸至缩短的停药期-HFI1,2，减少
内源性激素波动
Drospirenone t1/2 = 30 hours; Linear relationship between dose and exposure; Drospirenone steady state = day 8
乳房涨痛
腹胀
应用止疼药物
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并非所有孕激素都适合做短HFI的给药方式
不同孕激素的半衰期不同
.
Sitruk- Ware and M.El-Etr.CLIMACTERIC 2013L;1.C6N(S.MuKpTp.Wl 1H):.6079.–270185.0527
复方口服避孕药24+4给药方案 开发原理及临床特点
XXX XXX医院
.
NN..MMKKTT..WWHH..0077..22001155..00552277
内容
屈螺酮炔雌醇片(II)开发的原理 屈螺酮炔雌醇片(II)的获益 总结
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NN..MMKKTT..WWHH..0077..22001155..00552277
2Oelkers W, e.t al. J Clin Endocrinol Metab. 1991;73:837–42; 3Muhn P, et al. Contraception 1995;51:99–110; 4YAZ® prescribing informaLti.oCn N.MKT.WH.07.2015.0527
周期
轻微 正常 严重
M. arr et al. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2012; 162: 91–5
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优思悦®出血模式与优思明®相似： 经间期出血（历史对比数据）1
不规律经间期出血妇女比例1
第2~13周期：优思悦® 7.7-13.8%；优思明® 3.8-7.9%
DRSP抗盐皮质激素作用
• DRSP 和醛固酮受体结合，阻断醛固酮在肾脏的作用1–3 • 增加保钾排水钠的作用 • 可能减少雌激素相关性腹胀及乳房胀痛，防止雌激素所致
水钠潴留带来的体重增加
DRSP = 屈螺酮; 1Krattenmacher R. Contraception 2000;62:29–38;
containing hormonal
OCs contraceptives*
3.9
No use*
*此队列是研究的参与实验但是停用药物的随访 **由于产品的异质性没有提供95%的可信区间
1. 2.
Dinger Dinger
J, J,
et et
al. al.
Contraception 2014; 89: 253–63 International Active Surveillance
DRSP = 屈螺酮; 1Krattenmacher R. Contraception 2000;62:29–38;
2Oelkers W,.et al. J Clin Endocrinol Metab 1991;73:837–42; 3Muhn P, et al. Contraception 1995;51:99–110; 4Fuhrmann U, eLt.aCl.NC.oMnKtraTc.eWptHio.n07.2015.0527
合成孕激素
孕酮衍生物
孕烷类
醋酸甲羟孕酮 醋酸环丙孕酮 醋酸氯地孕酮
19-去甲睾酮衍生物
雌烷类
炔诺酮 醋酸炔诺酮 双醋炔诺醇
甾烷类
甲基炔诺酮 左炔诺孕酮
诺孕酯 去氧孕烯 孕二烯酮
螺内酯 屈螺酮
.
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屈螺酮与其他孕激素的药理活性比较
屈螺酮（DRSP）是螺内酯的衍生物1,2 ，药理活性接近内源性孕酮13
Study
of
Women
Taking
Oral
Contraceptives
(INAS-OC)
FinaLl .SCtuNd.yMRKeTp.oWrt,HM.0a7y.22001135.0527
但是出血模式如何呢?
周期性撤血> 90% 撤血量比较少:
• 点滴出血量到正常出血量占88%
在第2到第13周期中，>80% 没有不规则出血
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屈螺酮炔雌醇片(II)优势
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20 µg EE的优势
降低EE剂量增加安全性 保持稳定的出血模式
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现实条件下屈螺酮炔雌醇片(II)VTE风 险1,2
• 2005年至2013年，欧美进行的前瞻性、队列、主动监测研究
屈螺酮炔雌醇片(II)——COC研发趋势下的新 选择
屈螺酮 3mg
炔雌醇 20µg
优思悦®
▪ 注册信息：
• CFDA获批日期：2014年12月23日
▪ 化学名：
24+4给药 • 屈螺酮炔雌醇片 (Ⅱ)
方案
• 商标名：优思悦®
▪ 剂型：
• 24片含有激素的浅粉色薄膜包衣片（每
片含炔雌醇20µg和屈螺酮3mg）
DRSP抗雄激素作用
• 研究显示DRSP有显著抗雄激素的作用，没有雄激素作用 1 • DRSP可以与雄激素竞争结合雄激素受体2
• 减轻寻常痤疮及皮脂溢3,4
DRSP = 屈螺酮; 1Muhn P, et al. Ann N Y Acad Sci 1995;761:311–35;
2Muhn P, et a.l. Contraception 1995;51:99–110; 3Thorneycroft IH, et al. Cutis 2004;74:123–30; 4van Vloten WA, et al. CutisL2.0C0N2;.6M9(KsuTp.Wpl 4H):.07.2015.0527
• 包括2000多个中心的85109名受试者，206296个女性年
• 包括优思悦、优思明和其他口服避孕药三个队列
20
Incidence (per 10,000 WY)
18
16
9.4
9.8
14
12
7.2
10
9.6 8.6**
8
6
4
2
0
YAZ®
Yasmin®
Nondrospirenone
OCs
LNG-
Non-oral
性
• 在无激素间期FSH会上升从而卵泡生长并产生雌激素－卵泡逃逸/出血问题1，2
• 因此，将HFI从7天减至4天能够导致更好的抑制卵巢活性和卵巢激素的合成
卵泡平均直径
24天 21天 7天HFI 4天安慰剂
17-β-E2平均浓度
卵泡平均直径(mm) 雌二醇平均浓度（pg/ml）
天
OC = oral contraceptive; HFI = hormone-free interval
1Sullivan H, e.t al. Fertil Steril. 1999;72:115–120;
2
天 .MKT.WH.07.2015.0527
24+4天给药的原理-2
Women with symptoms (%)
服用21/7天给药的口服避孕药，与21天给药期比较，不良反应症状在7天的HFI中 发生更多
在有经间期出血的优思悦使用者中，78.3%的出血是轻微出血；而在优 思明使用者中，75.9%的出血是轻微出血。
100% 80%
78.3% 75.9%
YAZ Yasmin
60%
40% 20%
17.3% 17.7%
0%
轻微
出血最大强度
M. arr et al. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2012; 162: 91–5
治疗剂量的屈螺酮与其他孕激素的药理活性
药理活性 孕激素 雌激素 糖皮质激素 雄激素 抗雄激素
孕酮 屈螺酮 左炔诺孕酮 孕二烯酮 诺孕酯 去氧孕烯 地诺孕素 醋酸环丙孕酮
抗盐皮质激素
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24+4天给药的原理-1
• COC雌激素剂量的降低是发展趋势，在某些低剂量OCs并不能完全抑制卵巢的活
EE = ethinylestradiol; HFI = hormone-free interval 1Blode H. Gynaecology Forum 2002; 7(1): 1822; 2Blode H, et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 2000; 5(4): 256–64