第4节原料药及制剂检查

篮法
桨法
小杯法-缩小版桨法
溶出度应用的指导原则
1. 重点用于难溶性的药品品种一般指在水中微溶或不溶的；
2. 用于因制剂处方与上产工艺造成临床疗效不稳定的品种以及 治疗量与中毒量相接近的口服固体制剂(包括易溶性药品)， 对后一种情况应控制两点溶出量(第一点不应溶出过多)；
3. 检测方法的选择：转篮法，以100 r/min为主，桨法，以50 转／分钟为主。溶出量一般为 45 分钟达 70 ％，第三法用于 规格小的品种； 4. 溶出介质应以水、0.1 mol/L盐酸、缓冲液(pH值3～8为主)； 若介质中加适量有机溶剂如异丙醇、乙醇等或加分散助溶剂 如十二烷基硫酸钠(0.5%以下)，应有文献数据，并尽量选用 低浓度，必要时应与生物利用度比对。
色谱条件 考察色谱法 的有效性
（三）确定杂质检查及其限量的基本原则
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1. 针对性
如果研究的药物属新药，应按照新药报批的要求逐 项进行研究并将试验结果整理成报批资料。 对一般杂质的检查 ，针对剂型及生产工艺，应尽可能考察 有关项目。
对特殊杂质或有关物质的研究 ，也应针对工艺及贮藏过程 确定待检查杂质的数量及其限度。
（七）注射液中不溶性微粒检查
装量在100 ml以上的供静脉滴注用注射液，在澄 明度检查符合规定后，再检查不溶性微粒方法与 限度规定均按《中国药典》附录。
（八）异常毒性检查
有的注射液必要时要检查异常毒性，过敏试验、降压 物质、热原，细菌内毒素等项：方法均按《中国药典 》附录，但热原剂量(即家兔体重每1 kg注射多少)要经 实验探索，或参考国外药典及有关文献。
作为缓释、控释口服固体制剂，释放度是必订的主要 项目
（五）有关物质
制剂加工工艺 原料药 稳定 有关物质增加 制剂质量标准√
稳定性试验

原料与制剂都比较稳定 原料药项下√制剂质量标准 ×
原料药 不稳定
制剂加工工艺 无增加有关物质
经放置，如同原 料一样会有变化
制剂质量标准√
（六）pH值
pH值是注射剂必须控制的项目。有的品种对不同 pH值影响较大的，其范围应从严控制。
对毒性较大的杂质如砷、氰化物等亦应严格控制。
2．合理性
在新药质量标准的研究阶段，检查的项目应尽可能全 面考察，但在制订该药质量标准时应合理确定其检查 的项目。
安全有效
应根据新药报批的要求，根据生产工艺水平、参考有 关文献及各国药典，综合考虑确定一个比较合理的标 准。
二、制剂检查
各种制剂的检查项目，除应符合相应的制剂通则中的 共性规定外，还应根据其特性、工艺及稳定性考察， 制订其他项目。
溶出度测定程序
选择转速、介质、取 样时间、取样点等
如是胶囊剂，空心胶囊的影响也应考察。
（三）崩解时限
崩解系指固体制剂在检查时限内全部崩解溶散或 成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外， 应通过筛网。 应用范围：用于易溶性药物的压制片、薄膜衣片、 胶囊或滴丸剂及肠溶衣制剂的品种。
（四）释放度
释放度系指口服药物从缓释制剂，控释制剂或肠溶制 剂在规定溶液中释放的速度和程度。 释放度检查所用介质，原则与溶出度相同，但控缓释 制剂至少应测定三个时间点的释放量。
第四节 原料药及制剂检查
第一节 质量标准
第二节 原料药理化性质
第三节 鉴别
一、原料药检查
《中国药典》(2005年版)凡例中规定：“项下包括安全性、 有效性、均一性和纯度要求四个方面”。 药品的安全性：热原检查、毒性试验、刺激性试验、过敏 试验、升压或降压物质检查等内容。
药品的有效性：是以动物试验为基础，最终以临床疗效来 评价的。
（九）微生物限度检查
在研究新药时对口服固体制剂均应作此项检查， 应符合《中国药典》规定。
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非水溶性供试品
膜剂供试品
肠溶及结肠溶 制剂供试品
气雾剂、喷雾 剂供试品
贴膏剂供试品
具抑菌活性的 供试品
（十）有机溶剂残留量检查
制剂工艺用了有毒的有机溶剂，应检查有机溶剂 残留量：方法研究同原料药项下。对于一类、二 类供静脉注射的新药， “ 处方 ” 中如加有抗氧剂、 络合剂、防腐剂等均应作定量测定。
药品的均一性：主要指制剂含量的均匀性，溶出度或释放 度的均一性，装量差异及生物利用度的均一性。 药品的纯度：主要是指对各类杂质的检查及主药的含量测 定。
（一）杂质检查的内容
1．一般杂质的检查
一般杂质的检查是指对氯化物、硫酸盐、铁 盐、砷盐、铵盐、重金属、酸碱度、溶液颜色、 澄清度、水分、干燥失重、炽灼残渣、易碳化物、 有机溶剂残留物等项目的检查。
3. 用于急救、毒剧药品或安全范围小的品种； 4. 主要适用于口服固体制剂的品种。
（二）溶出度
溶出度系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规 定溶液、时间等条件下溶出的程度，以相当于标 示量的百分率表示。 它是评价药品制剂质量的一个内在指标，是一种 模拟口服固体制剂在胃肠通中的崩解和溶出的体 外试验法。
2．特殊杂质的检查 相对于一般杂质而言，特殊杂质是指在某药 的生产和贮藏过程中，有可能引入的仅属某药特 有的一些杂质，其中有些杂质的化学结构明确并 有其标准品或对照品。
需要进行特殊杂质检查的例子还有： 螺内酯中要求检查巯基化合物，方法为碘量法；
糊精中要求检查还原糖，方法为重量法；
醋酸曲安奈德中要求检查硒，方法为氧瓶燃烧-UV 法。
（一）含量均匀度
含量均匀度系指小剂量片剂、膜剂、胶囊剂或注射用无菌粉 剂等制剂中的每片(个)含量偏离标示量的程度。 《中国药典》对含量均匀度应用的指导原则是： 1. 主要适用于规格含量小于10 mg(含10 mg)的品种 2. 用于单个制剂(片，个或支)主药含量少，辅料较
多，目标难混匀(主药含量在5％以下)的品种；
顶空毛细管气相色谱法测定茶多酚中正己烷、 氯仿、乙酸乙酯和丙酮四种有机溶剂残留量
有关物质属于特殊杂质 类。通常是在某药的生 产和贮存过程中，有可 能引入的特殊杂质。而 这些特殊杂质的化学结 构往往与主药相似，但 不甚明确或虽结构明确， 但难以获得标准品。
（二）杂质检查方法的基本要求
对杂质检查的基本要求是：要研究方法的基本原理、 专属性、灵敏性、试验条件的最佳化。 对于色谱法，还要研究其分离能力。