NCCN2008年非小细胞肺癌临床实践指南更新

DO I :10.3781/.j issn .1000 7431.2008.03.001
Special Issue of Lung Cancer 肺癌专题
NCCN 2008年非小细胞肺癌临床实践指南更新
A revision of NCCN guideline for non s mall cell l ung cancer 2008
周彩存
(同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科,同济大学医学院肿瘤研究所,上海 200433)[关键词] 癌,非小细胞肺;临床方案;NCCN
[中图分类号] R 734.2 [文献标志码] A [文章编号] 1000(2008)03 0183 04
[作者简介] 周彩存(1962 ),男(汉族),医学博士,教授,
主任医师,博士生导师
C orrespondence to :Z HOU C ai c un (周彩存) E m ai:l caicunzhou @yahoo .co m.c n
以循证医学证据为基础的疾病诊疗指南对临床实践具有重大指导作用。

针对非小细胞肺癌(non s m a ll cell l u ng cancer ,NSCLC )的临床实践指南,目前国际上已有多种版本,包括美国临床肿瘤学会(Am erican Soc i e ty o f C linical Onco logy ,ASCO )临床实践指南、美国胸科医师学会(Am er i c an Co llege of Chest Physicians ,ACCP)临床实践指南和美国国家癌症综合网络(National Co m prehensive Cancer Net w ork ,NCCN )临床实践指南等。

前两者属于描述性的,后者属于决策性的。

NCCN 指南通俗易懂,被许多国家引用,对学术界影响比较大。

我国自2006年开始,每年NCC N 中国专家组根据我国实际情况结合美国NCCN 指南,制定NCCN 中关于NSCLC 临床实践指南的中国版,以指导中国医生的临床实践。

NCCN 2008年NSCLC 临床实践指南(V.2.2008)于2007年9月17日网上公布,它根据近年来一些临床研究结果,对部分内容进行了更新。

现将更新内容介绍如下:1 肺癌预防与筛查
NCCN 专家组不建议常规采用胸部CT 进行肺癌的早期筛查;但若要进行,建议采用遵循国际早期肺癌行动计划(I ELCAP)的筛查方案。

I ELCAP 评价了每年1次低剂量螺旋胸部CT 筛查可以提高肺癌高危人群中早期肺癌的检出率,立即手术后!期肺癌患者的10年生存率高达92%,而不治疗的所
有!期肺癌患者均于5年内死亡[1]。

但肺癌死亡率是否会因为筛查而明显下降,目前尚不能做出肯定的结论。

CT 筛查的地位有待美国国家癌症研究中心支持的国家肺癌筛检试验(N ational Lung Scree ni n g Tria,l NLST)结果。

为此,NCCN 专家组不推荐常规进行CT 筛查。

2 术前检查和病理检查
将纵隔镜检查改为病理性纵隔淋巴结检查。

尽
管纵隔镜检查仍然是诊断纵隔淋巴结肿瘤转移的标准,但目前有一些方法同样也能取得类似的效果。

Larsen 等[2]
发现内镜超声指导下的纵隔淋巴结穿剌能够明显减少无效开胸手术发生率(9%对25%)。

C raanen 等[3]
比较胸部CT 、PET 和内镜超声引导下淋巴结穿剌在纵隔淋巴结分期中的价值,发现内镜超声纵隔淋巴结穿剌诊断纵隔淋巴结肿瘤转移的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值和诊断准确性在92%~100%之间,显著高于胸部CT 和PET,基本上与纵隔镜检查相仿。

在病理检查方面,除了明确肺癌的诊断、疾病的范围、外科切缘癌浸润情况外,NCCN 指南中增加了肺癌分子异常的检测,以预测表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂的敏感性和耐药情况,包括检测EGFR 突变和K ras 突变。

一些研究发现,EGFR 突变是吉非替尼或厄罗替尼敏感性标志,
而K ras 是耐药标志[4]。

3 早期可切除NSCLC
将!~∀期肺癌分为可手术切除和内科不可切除两大类。

对于由于心、肝、肾和肺等内科疾病不能耐受手术者(即内科不可切除患者),建议采用根治性放射治疗措施,包括立体定向放疗、射频消融和胸部放疗,推荐依据主要是一些∀期临床试验的结果。

立体定向放疗主要适用于无淋巴结转移、直径在5c m 以下(不在大支气管附近)的肿瘤;射频主要适用于3c m 以下位于肺周边的肿瘤。

立体定向放疗的6~12个月局部控制率为80%~100%,2~3年局部控制率为70%~90%,2~3年生存率64%~95%;淋巴结转移发生率为4%~15%,远处转移发
生率10%~50%。

On i s hi 等[5]
研究发现放射剂量影响放疗的效果,放射剂量#100Gy 时总体生存明显优于<100Gy 时。

W isnivesky 等
[6]
分析了美国国
183 肿瘤2008年3月第28卷第3期 Tum or V o.l 28,No .3,M arch ,2008
家监测流行病学和最终结果(Surve illance,Ep i d e m i ology,and End R esu lts,SEER)数据库中4518例不可切除(内科原因)的早期肺癌放疗的疗效,发现放疗与不放疗相比,总体生存改善5~7个月,但5年与10年生存差异无统计学意义。

尽管近年来一些随机对照∃期研究确立了辅助化疗的地位,但对早期尤其是!a期患者,辅助化疗仍然处于争议之中,多不主张进行。

CALGB9633试验和其他辅助化疗试验均未能证实辅助化疗改善!b期患者生存[7 8]。

NCCN指南将!a期术后复发高危患者的化疗推荐由原来的∀a级降为∃级。

对于切缘阳性的!a期患者,在治疗选择中增加单纯放疗的选项。

所谓复发高危人群指的是肿瘤分化差、侵犯肿瘤内血管(如癌栓)、W edge切除和肿瘤距切缘短的患者。

而对于∃a期完全切除患者,将原来放化疗改为化疗联合纵隔放疗,并将辅助放疗的剂量提高到45~50Gy。

欧洲诺维本辅助治疗国际试验者组织(AN I TA)试验和SEER数据均提示辅助放疗可以降低N2患者的死亡风险(HR=0.855, 95%C I=0.762~0.959)[9]。

4 局部晚期NSCLC的治疗方案
同步放化疗仍然是局部晚期NSCLC患者的主要治疗策略,可是对于同步放疗后获得高度缓解者,可以考虑手术治疗。

但NCCN指南将手术推荐等级由原来的∀b降为∃级。

对于可切除∃b期患者,手术后有镜下残留或肉眼残留时,NCCN指南将在化放疗后增加化疗的联合应用(推荐等级为∀b)。

I N T0139试验是EP方案(鬼臼乙叉苷+顺铂)联合同步放疗后手术与放化疗比较的随机对照∃期研究,发现N0患者手术中位生存期为34个月,5年生存率为44%,显著高于放化疗组;而N1 2患者手术组与放化疗组,总体生存差异无统计学意义[10]。

为此,对于诱导治疗后获得明显降期即高度缓解患者可考虑手术治疗。

同步化放疗若采用EP作为化疗方案,NCCN指南将多烯紫杉醇巩固化疗推荐由原来的∀b降为∃级。

原因是今年ASCO上一项∃期临床研究未能证实多烯他塞单药巩固化疗能显著改善生存;巩固化疗组总体生存期为21.6个月,较单纯化放疗组的24.2个月为低,3年生存率两组相似,且巩固化疗会带来明显的毒性相关性死亡(5.5%)[11]。

但对于紫杉醇/卡铂联合同步放疗后的紫杉醇/卡铂巩固化疗仍然作为∀b级推荐。

Be lani等[12]发现紫杉醇/卡铂联合同步放疗后相同方案巩固化疗组的中位生存期为16.3个月,较同步放化疗要高。

5 辅助化疗和联合放疗的化疗方案
NCC N推荐了辅助化疗和联合放疗时的化疗方案,规定了其剂量和用法。

联合同步放疗时,NCC N 优先推荐采用EP方案和长春花碱酰胺/顺铂方案;而紫杉醇/卡铂也可应用,但推荐等级为∀b级。

序贯放化疗时,推荐的化疗方案为长春花碱酰胺/顺铂和紫杉醇/卡铂。

辅助化疗优先推荐方案为异长春花碱(长春瑞滨)/顺铂、鬼臼乙叉苷/顺铂和长春花碱酰胺/顺铂,也可采用多烯他塞/顺铂和吉西他滨/顺铂(表1)。

表1 辅助化疗方案与用法
药物方案用法
发表辅助化疗方案
1.顺铂50m g/m2,第1、8天
长春瑞滨25m g/m2,第1、8、15、22天;每28天重复,
共4个周期
2.顺铂100m g/m2,第1天
长春瑞滨30m g/m2,第1、8、15、22天;每28天重复,
共4个周期
3.顺铂75~80m g/m2,第1天
长春瑞滨25~30m g/m2,第1、8天;每21天重复,
共4个周期
4.顺铂100m g/m2,第1天
鬼臼乙叉苷100m g/m2,第1~3天;每21天重复,
共4个周期
5.顺铂80m g/m2,第1、22、43、64天,
长春花碱
第1~2周:4mg/m2,第1、8、15天;
第3~4周期:4mg/m2,第1、8天;
每3周重复,共4个周期
其他可接受含顺铂方案
1.顺铂80mg/m2,第1天
吉西他滨1000mg/m2,第1、8天,每3周重复
2.顺铂75m g/m2,第1天,每3周重复
多烯他塞75m g/m2,第1天,每3周重复
不能耐受顺铂或有合并
疾病时的化疗方案
1.吉西他滨1000m g/m2,第1,8天
卡铂AUC5,第1天,每3周重复
2.紫杉醇200m g/m2,第1天
卡铂AUC6,第1天,每3周重复
3.多烯他塞75m g/m2,第1天
卡铂AUC6,第1天,每3周重复
4.多烯他塞85m g/m2,第8天
吉西他滨1000mg/m
2,第1、8天,每3周重复,
共6个周期
AUC:Area under t h e curve
对于不能耐受顺铂或有合并疾病时,NCC N推荐含卡铂和非铂方案如紫杉醇/卡铂、吉西他滨/卡铂、多烯他塞/卡铂和多烯他塞/吉西他滨方案。

有
184
肿瘤 2008年3月,第28卷
大量证据提示多烯他塞/顺铂和吉西他滨/顺铂疗效不差于长春瑞滨/顺铂方案;对晚期患者,含卡铂方案同样有效,目前的证据有EC OG1594、TAX326等随机∃期临床研究[13 14]。

Pu jol等[15]比较多烯他塞/吉西他滨与长春瑞滨/顺铂治疗晚期NSCLC疗效,发现两方案疗效相似,前者中位生存期为11.3个月,1年生存率为47%,均与后者的9.8个月和43%相似。

含铂方案推荐辅助化疗周期数为4个,而多烯他塞/吉西他滨的方案数为8个。

6 放疗的原则
本次NCC N指南对放疗的原则进行了修订,放疗的剂量较前有所增加,因为有证据提示提高放疗的剂量能提高放疗的效果。

Chen等[16]采用高剂量适形放疗处理35例内科不可切除T1 3N0M0患者,放疗剂量在63~102.9Gy之间,全组中位生存期为31月,5年生存率为21%。

进一步发现,放疗剂量# 92.4Gy时无论是无进展生存期还是总生存期均较<92.4Gy时要好(P<0.10),生存有改善的趋势。

NCCN推荐放疗的剂量要根据术中情况和疾病范围等来制定(表2)。

需要提醒的是,表2中推荐放疗剂量不是普通放疗机器尤其是60Co放疗机可以进行的,对放疗设备提出了较高的要求。

表2 放疗原则与剂量
治疗方式总剂量/Gy分割剂量/Gy 术前45~501.8~2.0
术后
切缘阴性501.8~2.0
癌侵犯LN包膜外54~601.8~2.0
镜下切缘阳性60~66
巨大残留肿瘤至70
根治性放疗
单纯放疗至83.8(体积<25%)1.8~2.0
至77.4(体积25%~36%)2.15
同步放化疗(主要为
紫杉醇/卡铂)至742
7 晚期NSCLC的治疗方案
对于孤立性脑转移患者,在脑瘤手术切除后, NCCN指南将原来的%&放疗∋改为%+放疗∋,将放疗定义为全脑放疗或立体定向放疗。

将晚期和复发NSCLC患者根据PS评分,分为2组即PS0~1分组和PS2分组。

对于PS0~1组患者,若符合贝伐单抗使用标准(即非鳞癌、无脑转移、无咯血及非应用抗凝治疗),建议采用贝伐单抗联合紫杉醇/卡铂方案治疗;而对于不适用贝伐单抗治疗和PS2组患者,建议采用化疗。

贝伐单抗除了用于维持治疗外,不推荐单独应用。

将这类患者根据PS评分进行分类,主要是考虑到临床贝伐单抗应用的需求。

无论是ECOG4599还是BO17704研究,研究对象中均不包含PS2组的患者[17 18]。

NCC N指南同时推荐对于伴有EGFR基因激活性突变、扩增和不吸烟患者,可考虑一线使用厄罗替尼&化疗。

NCCN指南对二线治疗和三线治疗均未作任何修改。

8 其他
NCC N指南还将所有患者的随访时间由过去的6个月改为4~6个月,增加了胸腺肿瘤的临床实践指南。

总之,NCC N(2008.V2)NSCLC临床实践指南作了较大的更新,部分更新具有较高等级循征医学的证据,部分只是根据一些∀期临床试验的结果。

更新后该指南具有更大的可操作性,可以更好地指导临床实践。

[参考文献]
[1] HENSCHKE C I,YANKELEVI TZ D F,L I BBY DM,e t a l.Sur
vi val of p ati en ts w it h stage!lung cancer detected on CT scree
n i ng[J].N E ng l J M e d,2006,355(17):1763 1771.
[2] LARSEN S S,V I L M ANN P,KRASNI K M,et a l.Endoscop i c u l
trasound gu i d ed biopsy perf or m ed routi nely i n l ung can cer staging
spares futil e thoracoto m i es:p reli m i nary res u lts fro m a rando m i zed
cli n ical tri al[J].Lung Can ce r,2005,49(3):377 385.
[3] CRAANEN M E,CO M ANS E F,PAUL M A,et al.E ndoscopic
u ltrasound gu i ded fi ne needle asp i rati on and18FDG pos i tron e m is
s i on t o m ography i n t he eval uati on of patients w it h non s m all cell
l ung cancer[J].Interac t Card iovasc Th ora c Su rg,2007,6(4):
433 436.
[4] VAN Z AND W IJ K N,MAT HY A,BOERR I GTER L,e ta l.EGFR
and K RAS mu tati on s as criteria for treat m ent w i th tyros i ne k i nase
i nh i b it ors:retro and pros p ective observati ons i n non s m all cell
l ung cancer[J].Ann Oncol,2007,18(1):99 103.
[5] ON I SH I H,SH I RATO H,NAGATA Y,et al.Hypofracti onated
stereotacti c rad i ot herapy(H ypoF XSRT)for stage!non s ma ll
cell l ung cancer:updated res u lts of257p ati en ts i n a Japan ese
mu lti i nsti tuti ona l study[J].J Th orac Oncol,2007,2(7Supp l
3):S94 100.
[6] W ISN I VE SKY JP,BONOM IM,HENSCHKE C,et a l.Rad i ation
therapy for t h e treat m ent of un resected stage! ∀n on s m all cell
l ung cancer[J].Chest,2005,128(3):1461 1467.
[7] STRAUSS G M,HER NDON J E,M ADDAUS M A,e t al.Ran
do m i zed cli n ical tri al of ad j uvan t ch e motherapy w i th paclitaxel and
carboplati n f o ll o w i ng resection i n stage!b non s m all cell l ung
cancer(NSCLC):report of Can cer and L euk e m ia Group B
(CALGB)Protocol9633[R].P roc ASCO,2006,24(18s):365.
[8] DOU I LL ARD JY,ROSELL R,DE LENA M,et al.Ad j uvant vi
norel b i ne p l u s cis p l ati n versus observation i n p ati en ts w it h co m
185
第3期.周彩存.NCCN2008年非小细胞肺癌临床实践指南更新
p letel y resected stage!b ∃a non s m all cell l ung cancer(Ad j u van tNavel b i ne In t ernationalT ri alistAssociati on(AN I TA):a ran do m iz ed con trolled tri al[J].Lance t,2006,7(9):719 727. [9] LALLY B E,ZELTER M AN D,COLASANTO JM,et al.Post o
p erati ve rad iotherapy f or s t age∀or∃non s ma ll cell l ung cancer u si ng t h e surveillance,ep i d e m i o l ogy,and end res u lts database [J].J C lin On c ol,2006,24(19):2998 3006.
[10] ALBAI N K S,S W ANN R S,R U SCH VW,e t al.Phase∃st udy
of con curren t ch e m otherapy and rad i ot h erapy(CT/RT)vs CT/RT
foll ow ed by surgical resecti on f or stage∃A9pN2)non s ma ll cell l ung can cer(NSCLC):outco m es update ofN orth Am eri can Inter group0139(RTOG9309)[R].Proc ASCO,2005,23(16s):
7014.
[11] HANNA N H,NEUBAUER M,ANSAR I R,e t al.Phase∃tri al
of cis p l ati n(P)p l u s etopos i de(E)p l u s con current chest rad i a tion(XRT)w i th or w i thou t cons o li dation docetaxel(D)i n pa tients(p t s)w ith i nop erable stage∃non s m all cell l ung cancer (NSCLC):HOG LUN01 24/USO023[R].Proc ASCO,2007,25
(18s):7512.
[12] BELAN I C P,CHOY H,BONOM I P,et al.Co m b i ned ch e mora
d i otherapy reg i m ens of paclit axel and carbop lati n f or l ocall y ad
vanced non s m all cell l ung cancer:a rando m i zed phase∀locall y advan ced m u lti m odality protocol[J].J C lin On c ol,2005,23
(25):5883 5891.
[13] SCH ILLER JH,HARRI NGTON D,BELAN I C P,et a l.C o m pari
s on of fou r ch e m otherapy reg i m ens f or advan ced non s m all cell l ung cancer:E astern Cooperati ve Oncol ogy G roup[J].N Eng l J M ed,
2002,346(2):92 98.
[14] F OSSELL A F,PERE I RA JR,von PA W EL J,et a l.Rando m i zed
mu lti nati ona,l phase∃st udy of docetaxelp l u s p l ati num co m b i na ti on s versus vi norel b i n e p l us cis p l ati n for advanced non s m all cell l ung cancer:the TAX326study group[J].J C lin Oncol,2003,
21(16):3016 304.
[15] P U J OL J L,BRETON J L,GERVA IS R,et al.Ge m citab i ne do
cetaxel vers us cis p l ati n vi norel b i n e i n advanced or m etastatic non s m all cell l ung can cer:a ph ase∃study addressing t h e case f or cis p lati n[J].Ann Oncol,2005,16(4):602 610.
[16] CH EN M,HAYM EN JA,TEN H ak en RK,et a l.Long ter m re
sults of h i gh dos e confor m al rad i otherapy f or pati en ts w i th m ed ical
l y i nop erable T1 3N0non s m all cell l ung can cer:i s l o w i n ci den ce of reg i onal fail ure due t o i nci den tal noda l irrad iati on?[J].Int J Radia tOncolB iolP hys,2006,64(10):120 126.
[17] SANDLER A,GRAY R,PERRY M C,e ta l.Pacli taxel carbopla
ti n alone or w i th bevaci zu m ab for non s m all cell l ung cancer[J].N Engl J M ed,2006,355(24):2542 2550.
[18] M ANEGOLD C,von P AW EL J,Z ATLOUKAL P,et al.Rando m
i sed,doub l e b li nd m u lticen tre phase∃st udy of bevaci zu m ab i n
comb i nati on w i th cis p l ati n and ge m citab i ne i n che m ot h erapy nai ve patients w it h advanced or recurren t non squa m ous non s m all cell l ung cancer(NSCLC):2007ASCO Annua lM eeti ng Proceed i ngs Part!:(BO17704)[J].J C lin Oncol,25(18S):LBA7514.
[收稿日期] 2008 01 23[修回日期] 2008 02 18 [本文编辑] 张俊彦`
186
肿瘤 2008年3月,第28卷。