RhoC与肿瘤血管生成关系的研究进展
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摘 要 ：肿瘤血管 生成是 目前 肿瘤 治疗方面的研 究热 点。随着研 究的不断深入 ，以ＲｈｏＣ为代表 的Ｒｈｏ 酶 家族逐 渐被 发现 与肿 瘤血 管生成存在 密切 关 系。对ＲｈｏＣ与肿瘤血 管生成关 系进 行研 究，将 有助 于 肿 瘤 血 管 生 成 新 靶 点 的 发 现 。 关键词 ：ＲｈｏＣ；肿瘤 ；血管 生成 中图分类号 ：Ｒ７３０．２３ 文献标识码 ：Ａ
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肿瘤防治研究２０ １ ８年第４５卷第２期 Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｐｒｅｖ Ｔｒｅａｔ，２０ １ ８，Ｖｏ１．４５，Ｎｏ．２
ｄｏｉ：１Ｏ．３９７１／ｊ．ｉｓｓｎ．１０００－８５７８．２０１８．１７．０７３１
· 综 述 ·
ＲｈｏＣ与肿瘤血管生成关 系 的研 究进展
刘 凯 ， 陈奎 生
Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｆ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ Ｂｅｔｗｅｅｎ ＲｈｏＣ ａｎｄ Ｔｕｍ ｏｒ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ＬＩＵ Ｋ ａｉ，ＣＨ ＥＮ Ｋｕｉｓｈｅｎｇ
Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆＰａｔｈｏｌｏｇｙ，Ｔｈｅ Ｆｉｒｓｔ Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈｅ ｎａｎ Ｋｅｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｏｆ Ｔｕｍｏｒ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ ４５００５２，Ｃｈｉｎａ ＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇＡｕｔｈｏｒ．＂ＣＨＥＮＫｕｉｓｈｅｎｇ，Ｅ－ｍａｉｌ：ｃｈｅｎｋｓｈ２００２＠ １６３．ｃｏｒｎ
Ａ ｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｕｍ ｏｒ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｓ ｔｈｅ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｆｏｃｕｓ ｉｎ ｔｈｅ ｆ ｉｅｌｄ ｏｆ ｔｕｍ ｏｒ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｉｎ ｆｕｒｔｈｅｒ ｒｅａｓｅａｒｔｈｅｓ， ｔｈｅ Ｒｈｏ ｅｎｚｙｍｅ ｆａｍ ｉｌｙ ｒｅｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ｂｙ ＲｈｏＣ ｇｒａｄｕａｌｌｙ ｐｒｅｓｅｎｔｓ ｔｏ ｂｅ ｒｅｌａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｕｍｏｒ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｔｈｅ ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｅｘｐｌｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗ ｅｅｎ ＲｈｏＣ ａｎｄ ｔｕｍ ｏｒ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｗ ｉｌｌ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅ ｔｏ ｔｈｅ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｎｅｗ ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ ｔｕｍ ｏｒ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ＲｈｏＣ；Ｎｅｏｐｌａｓｍ ｓ；Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ
者在组织细胞 中的分布也具有规律性 ，在很多组 织和细胞中均有表达 ，但 表达水平存在差异 ，结构 形 态相 似 ，功能 上有着 明显不 同 。
近 年来 ，随着 对 Ｒｈｏ亚 家族 成 员功 能 的深 入 研 究 ，逐 渐发 现Ｒｈｏ蛋 白的 主要 功能 是 调节 肌 动蛋 白 细胞骨架 ｌ４］。其 中ＲｈｏＡ在肌动 、肌球蛋 白收缩力 调节中起关键作用 ；ＲｈｏＣ在细胞运动 中起主要作 用 ，虽 然ＲｈｏＢ和ＲｈｏＡ、ＲｈｏＣ有 较 高 同 源性 ，但 是 功 能上 有 很 大 差别 。 目前 较 多研 究 认 为ＲｈｏＢ是 肿 瘤 的负 性 调 节 基 因 ，表 达 增 高 时 可 抑 制 肿 瘤 的 生 长 和迁移 ｊ。
又被称为Ｒｈｏ ＧＴＰ酶。与Ｒａｓ家族ＧＴＰ酶类似 ，在 鸟嘌 呤 抑 制 因子 （ｇｕａｎｉｎｅ ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ， ＧＤＩ）和ＧＴＰ激 活蛋 白等 因子作 用下 ，Ｒｈｏ ＧＴＰ 酶 可 以在 有 活性 和无 活性 的ＧＤＰ状 态 之 间 相 互 转 换 ，介 导 细 胞 内信 号 转 导 ，具 有 调 节 细胞 骨 架 等 作用 Ｈ］。现 在 已知该 Ｒｈｏ家 族 成 员有 ２Ｏ多种 ，分 ８个 亚 族 ，分 别 是Ｒｈｏ（包 括 ＲｈｏＡ、ＲｈｏＢ、ＲｈｏＣ）、 Ｒａｃ（包 括Ｒａｃｌ、Ｒａｃ２、 Ｒａｃ３、ＲａｃＧ）、Ｃｄｃ４２、 Ｒｎｄ、ＲｈｏＢＴＢ、ＲｈｏＤ、ＲｈｏＨ、ＲｈｏＵ等 ，其 中关 于 Ｒｈｏ、Ｒａｃ、Ｃｄｃ４２￣者 的研 究 较 多Ｉ５］。Ｒｈｏ亚族 包 括 ＲｈｏＡ、ＲｈｏＢ、ＲｈｏＣ，三 者 之 间有 高度 同源 性 ，构 成其 蛋 白的约 ８５％的氨基 酸 序列 相 同 ，主要 区 别在 Ｃ末端 序列 ；Ｎ末端 主要 由能 与ＧＴＰ结 合及 水解 相关 的 氨基 酸 组 成 ＿６】。除此 之 外 ，ＲｈｏＡ、ＲｈｏＢ、ＲｈｏＣ
０ 引 言 肿 瘤 血 管 生 成 对 于 肿 瘤 的 发 生 、生 长 、浸
润 、转 移 都 有 着 十 分 重 要 的作 用 。肿 瘤 血 管 新 生 是一 个极其复杂 的过程 ，包含众 多因素 的参 与。 Ｒｈｏ（ｒａｓ ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ）家族 中 的重要 成 员ＲｈｏＣ， 不 但 在 调 节 细胞 骨 架 、细胞 运 动 、增 殖 、凋亡 、 转 录 、转 化 及 肿瘤 细 胞浸 润 、转 移 等方 面 发挥 重 要 作用 ，而且与肿 瘤血 管生成 密切 相关 ¨。］。 目 前 ，有 关Ｒｈｏ家 族 的研 究 主要 集 中在 肿瘤 的浸润 转 移方面 ，关于ＲｈｏＣ等家族成员直接参与调控肿瘤 血 管生 成 的研 究相 对较 少 。因此 ，以Ｒｈｏ ＧＴＰ酶家 族 中ＲｈｏＣ为代 表 进 行研 究 ，将 有 助 于进 一 步 了解 肿瘤血 管生成 的机制 ，并 为临床抗 肿瘤 血管生成 提 供 新 的理论 依据 。
１ Ｒｈｏ家族 Ｒｈｏ家 族 属 于Ｒａｓ超 家 族 中的 重 要 成 员 之 一 ，
分 子量 大小 为 ２１～３０ ｋＤａ，具 有 ＧＴＰ酶 活性 ，因此
收稿 日期 ：２０１７—０６—２２；修 回 日期 ：２０１７—０９一ｌｌ 基金项 目：国家 自然科 学基 金 （８１５７０１９９） 作者单位 ：４５００５２郑州，郑州大学第一 附属 医院病理科 河 南省 肿瘤 病 理 重 点 实验 室 通 信 作 者 ： 陈奎 生 ，Ｅ—ｍａｉｌ：ｃｈｅｎｋｓｈ２００２＠ １６３．ｃｏｒ ｎ 作者 简介 ：刘凯 （１９９１．），男 ，硕士在读 ，主要从 事 恶 性 肿 瘤 的 浸 润 和 转 移 研 究
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肿瘤防治研究２０ １ ８年第４５卷第２期 Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｐｒｅｖ Ｔｒｅａｔ，２０ １ ８，Ｖｏ１．４５，Ｎｏ．２
ｄｏｉ：１Ｏ．３９７１／ｊ．ｉｓｓｎ．１０００－８５７８．２０１８．１７．０７３１
· 综 述 ·
ＲｈｏＣ与肿瘤血管生成关 系 的研 究进展
刘 凯 ， 陈奎 生
Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｆ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ Ｂｅｔｗｅｅｎ ＲｈｏＣ ａｎｄ Ｔｕｍ ｏｒ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ＬＩＵ Ｋ ａｉ，ＣＨ ＥＮ Ｋｕｉｓｈｅｎｇ
Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆＰａｔｈｏｌｏｇｙ，Ｔｈｅ Ｆｉｒｓｔ Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈｅ ｎａｎ Ｋｅｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｏｆ Ｔｕｍｏｒ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ ４５００５２，Ｃｈｉｎａ ＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇＡｕｔｈｏｒ．＂ＣＨＥＮＫｕｉｓｈｅｎｇ，Ｅ－ｍａｉｌ：ｃｈｅｎｋｓｈ２００２＠ １６３．ｃｏｒｎ
Ａ ｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｕｍ ｏｒ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｓ ｔｈｅ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｆｏｃｕｓ ｉｎ ｔｈｅ ｆ ｉｅｌｄ ｏｆ ｔｕｍ ｏｒ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｉｎ ｆｕｒｔｈｅｒ ｒｅａｓｅａｒｔｈｅｓ， ｔｈｅ Ｒｈｏ ｅｎｚｙｍｅ ｆａｍ ｉｌｙ ｒｅｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ｂｙ ＲｈｏＣ ｇｒａｄｕａｌｌｙ ｐｒｅｓｅｎｔｓ ｔｏ ｂｅ ｒｅｌａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｕｍｏｒ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｔｈｅ ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｅｘｐｌｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗ ｅｅｎ ＲｈｏＣ ａｎｄ ｔｕｍ ｏｒ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｗ ｉｌｌ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅ ｔｏ ｔｈｅ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｎｅｗ ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ ｔｕｍ ｏｒ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ＲｈｏＣ；Ｎｅｏｐｌａｓｍ ｓ；Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ
者在组织细胞 中的分布也具有规律性 ，在很多组 织和细胞中均有表达 ，但 表达水平存在差异 ，结构 形 态相 似 ，功能 上有着 明显不 同 。
近 年来 ，随着 对 Ｒｈｏ亚 家族 成 员功 能 的深 入 研 究 ，逐 渐发 现Ｒｈｏ蛋 白的 主要 功能 是 调节 肌 动蛋 白 细胞骨架 ｌ４］。其 中ＲｈｏＡ在肌动 、肌球蛋 白收缩力 调节中起关键作用 ；ＲｈｏＣ在细胞运动 中起主要作 用 ，虽 然ＲｈｏＢ和ＲｈｏＡ、ＲｈｏＣ有 较 高 同 源性 ，但 是 功 能上 有 很 大 差别 。 目前 较 多研 究 认 为ＲｈｏＢ是 肿 瘤 的负 性 调 节 基 因 ，表 达 增 高 时 可 抑 制 肿 瘤 的 生 长 和迁移 ｊ。
又被称为Ｒｈｏ ＧＴＰ酶。与Ｒａｓ家族ＧＴＰ酶类似 ，在 鸟嘌 呤 抑 制 因子 （ｇｕａｎｉｎｅ ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ， ＧＤＩ）和ＧＴＰ激 活蛋 白等 因子作 用下 ，Ｒｈｏ ＧＴＰ 酶 可 以在 有 活性 和无 活性 的ＧＤＰ状 态 之 间 相 互 转 换 ，介 导 细 胞 内信 号 转 导 ，具 有 调 节 细胞 骨 架 等 作用 Ｈ］。现 在 已知该 Ｒｈｏ家 族 成 员有 ２Ｏ多种 ，分 ８个 亚 族 ，分 别 是Ｒｈｏ（包 括 ＲｈｏＡ、ＲｈｏＢ、ＲｈｏＣ）、 Ｒａｃ（包 括Ｒａｃｌ、Ｒａｃ２、 Ｒａｃ３、ＲａｃＧ）、Ｃｄｃ４２、 Ｒｎｄ、ＲｈｏＢＴＢ、ＲｈｏＤ、ＲｈｏＨ、ＲｈｏＵ等 ，其 中关 于 Ｒｈｏ、Ｒａｃ、Ｃｄｃ４２￣者 的研 究 较 多Ｉ５］。Ｒｈｏ亚族 包 括 ＲｈｏＡ、ＲｈｏＢ、ＲｈｏＣ，三 者 之 间有 高度 同源 性 ，构 成其 蛋 白的约 ８５％的氨基 酸 序列 相 同 ，主要 区 别在 Ｃ末端 序列 ；Ｎ末端 主要 由能 与ＧＴＰ结 合及 水解 相关 的 氨基 酸 组 成 ＿６】。除此 之 外 ，ＲｈｏＡ、ＲｈｏＢ、ＲｈｏＣ
０ 引 言 肿 瘤 血 管 生 成 对 于 肿 瘤 的 发 生 、生 长 、浸
润 、转 移 都 有 着 十 分 重 要 的作 用 。肿 瘤 血 管 新 生 是一 个极其复杂 的过程 ，包含众 多因素 的参 与。 Ｒｈｏ（ｒａｓ ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ）家族 中 的重要 成 员ＲｈｏＣ， 不 但 在 调 节 细胞 骨 架 、细胞 运 动 、增 殖 、凋亡 、 转 录 、转 化 及 肿瘤 细 胞浸 润 、转 移 等方 面 发挥 重 要 作用 ，而且与肿 瘤血 管生成 密切 相关 ¨。］。 目 前 ，有 关Ｒｈｏ家 族 的研 究 主要 集 中在 肿瘤 的浸润 转 移方面 ，关于ＲｈｏＣ等家族成员直接参与调控肿瘤 血 管生 成 的研 究相 对较 少 。因此 ，以Ｒｈｏ ＧＴＰ酶家 族 中ＲｈｏＣ为代 表 进 行研 究 ，将 有 助 于进 一 步 了解 肿瘤血 管生成 的机制 ，并 为临床抗 肿瘤 血管生成 提 供 新 的理论 依据 。
１ Ｒｈｏ家族 Ｒｈｏ家 族 属 于Ｒａｓ超 家 族 中的 重 要 成 员 之 一 ，
分 子量 大小 为 ２１～３０ ｋＤａ，具 有 ＧＴＰ酶 活性 ，因此
收稿 日期 ：２０１７—０６—２２；修 回 日期 ：２０１７—０９一ｌｌ 基金项 目：国家 自然科 学基 金 （８１５７０１９９） 作者单位 ：４５００５２郑州，郑州大学第一 附属 医院病理科 河 南省 肿瘤 病 理 重 点 实验 室 通 信 作 者 ： 陈奎 生 ，Ｅ—ｍａｉｌ：ｃｈｅｎｋｓｈ２００２＠ １６３．ｃｏｒ ｎ 作者 简介 ：刘凯 （１９９１．），男 ，硕士在读 ，主要从 事 恶 性 肿 瘤 的 浸 润 和 转 移 研 究