厂房及净化系统验证方案

厂房及空气净化系统
验证方案
（车间）
文件编号：
制订人：日期：
审核人：日期：
日期：
日期：
批准人：日期：
验证项目小组会签单
目录
1. 概述
2. 验证目的
3. 验证范围
4. 验证实施计划
4.1 人员
4.2 分工
4.3 培训
4.4 实施计划
5. 安装确认
5.1 文件资料检查
5.2 净化系统主要设备
5.3 防鼠防蝇设施
5.4 空气洁净度级别
5.5 工艺布局
5.6 洁净室（区）设计要点确认
5.7 特殊房间的设计要点确认
5.8 消防
5.9 主要材料检查确认
5.10 仪器、仪表检查
5.11 主要设备安装确认
5.12 风管确认
6. 运行确认
6.1 系统无生产负荷联动试运转及调试
6.2 高效过滤器安装、检漏确认
6.3 风量平衡调试
6.4 综合性能的检测
7. 性能确认
7.1 确认标准
7.2 采样点布置
7.3 监测周期
7.4 空气灭菌方法
7.5 悬浮粒子测试
7.6沉降菌测试
8. 验证周期
9. 验证报告总结
1. 概述
实施《药品生产质量管理规范》（GMP）的基本目的在于将人为差错控制到最低限度，有效地防止药品污染和质量下降，建立起完整的质量保证体系三个方面。

作为药品生产厂房、设施等硬件，也必须从这些方面予以考虑，并给以满足。

厂房与设施验证的主要内容是与药品生产过程有直接联系的HVAC系统、工艺用水系统以及接触药品的工业气体。

工艺用水系统和工业气体等内容作为专项已予以单独验证，这里主要进行厂房控制区环境即HVAC系统的验证。

本公司有共四个生产车间，净化空调系统对应编号为JK-1、JK-2、JK-3，其中滴眼剂车间又分为两个净化系统JK-4、JK-5，各系统独立运行。

设计单位：
承建单位：
监测单位：
2. 验证目的
检查并确认新建冻干制剂厂房及空气净化系统其设计、施工、性能符合相关的规范要求。

✓检查并确认系统相关文件、资料是否齐全，本次验证及实际使用的仪器、仪表是否校验，主要材料是否符合要求，主要设备安装、风管制作是否符合规
范，风管漏光检查、高效过滤器检查、空调机组运行前的检查是否符合要求。

✓检查并确认系统设备联动试运转是否正常，综合性能经调整后测试结果应符合验证标准。

✓检查并确认洁净度测试符合验证标准。

✓检查并确认臭氧灭菌效果及灭菌周期。

3 验证范围
本次验证范围为冻干制剂生产车间洁净厂房及空气净化系统（HV AC）。

（与此次验证相关的公用介质系统在《厂房及空气净化系统验证（固体车间）》中已进行确认，本次不再对其进行验证。

）
车间：总面积为665㎡，洁净区面积为488㎡，其中十万级287㎡，一万级86
㎡，一万级无菌87㎡，局部百级28㎡；
JK-2总送风量40500m3/h；
4. 验证实施计划
4.1 人员：验证项目小组由设备科、制造部、质管部组成。

验证项目小组名单
4.2 分工：
设备科：方案拟定、人员培训、组织实施、汇总验证记录、填写验证报告。

质管部：审核验证方案、负责安装及运行确认的部分测试工作、填写相关测试表格，监督方案实施。

制造部：审核验证方案、监督实施过程、参加部分测试、提供技术支持。

4.3 培训：在验证前，依据经厂验证领导小组通过的验证方案对全体参加验证人员进行培训，要求做到思想统一、分工明确、计划落实、要求明了。

4.4 验证时间：年月日～年月日
5. 安装确认
5.1 文件资料检查：检查确认系统相关的文件资料是否齐全，并在规定的存放地点。

检查情况见表一：系统文件资料一览表
表一：系统文件资料一览表
5.2 净化系统主要设备
主要设备见表二：主要设备一览表。

表二：主要设备一览表
5.3 防鼠防蝇设施
检查情况见表三：防虫、防蝇、防鼠情况检查表。

表三：防虫、防蝇、防鼠情况检查表
5.4 空气洁净度级别
根据生产药品的剂型要求，生产用房、辅助区域的要求而设置不同的洁净区级
别以及相适应的地面装饰。

检查情况见表四：洁净级别、地面装饰检查表。

表四：洁净级别、地面装饰检查表
5.5 工艺布局
检查情况见表五：工艺布局检查表。

表五：工艺布局检查表
5.6 洁净室（区）设计要点确认
设计要点确认见表六：洁净室（区）设计要点检查表。

表六：洁净室（区）设计要点检查表
5.7 特殊房间的设计要点确认
称量间设计要点确认见表七：称量间设计要点确认检查表。

表七：称量间设计要点确认检查表
5.8 消防
消防检查见表八：消防检查确认表。

表八：消防检查确认表
5.9 主要材料检查确认
检查情况见表九：主要材料检查确认表。

表九：主要材料检查确认表
5.10 仪器、仪表检查：指与纯化水设备配套仪表及本次验证所使用的仪器、仪表。

5.10.1 检查与纯化水设备配套仪器、仪表安装牢固与设备设计要求相符合，本次验证所使用仪器、仪表校验合格且在有效期内。

见表十：仪器、仪表一览表
表十：仪器、仪表一览表
5.10.2 检验仪器仪表校正检查，见表十一：检验仪器仪表校正检查表
表十一：检验仪器仪表校正检查表
5.11 主要设备安装确认
对照设计图及供应厂提供的技术资料检查安装是否符合设计及安装规范，将安装检查结果记录于表十二：主要设备安装检查表。

表十二：主要设备安装检查表
5.12 风管确认
5.12.1 风管制作、安装确认，见表十三：风管制作、安装检查确认表。

表十三：风管制作、安装检查确认表
5.12.2 风管漏光检查
制作好的风管在夜间用36V－100W灯泡在风管内侧接缝处和法兰连接处缓缓移动，外侧四周派人随灯光同步移动观察是否有光线透出，发现漏点，作好记录，及时密封，检查情况详见施工单位风管漏风检查记录。

合格标准：每10米风管，漏光点不应超过2处，漏光处经密封胶处理，最终不得漏光。

漏光检查确认表，见表十四。

表十四：漏光检查确认表
6. 运行确认
6.1 系统无生产负荷联动试运转及调试
系统联动试运转及调试应在系统单机试运转和风管系统漏风检查合格后进行。

系统联动运转时，设备及主要部件的联动必须正常、稳定、平衡、无异常现象。

空调水系统、风系统联动试运转及调试
检查项目及要求见表十五：净化空调系统联动试运转及调试记录表。

表十五：净化空调系统联动试运转及调试记录表
6.2 高效过滤器安装、检漏确认
安装前检查及准备检查前洁净区全面清扫，系统连续通风24小时后检查。

高效过滤器按车间统一编号，以进入房间后从左至右环形升序排列，过道看作单独，实行从东至西再从南北升序排列。

表十六：高效过滤器检查情况表。

表十六：高效过滤器检查情况表
6.3 风量平衡调试
a. 调试范围：总送风量、新风量、排风量。

b. 经平衡调试自测定标准：总送风量与设计风量口允许偏差不应大于15%，新风量应占总送风量的10～30%。

c. 测试仪器：热球风速仪。

d. 风量的测试方法：风口法
在高效过滤器和散流量的出风口，根据风口形状连接辅助风管进行测量。

即用镀锌钢板或其它不产尘材料做成与风口形状及内截面相同，长度等于2倍风口长边长的直管段，连接于风口外部。

在辅助风管出口平面上，按最少测点数不少于5点均匀布置，使用热球风速仪测定各测点之风速。

然后，以求取的风口截面平均风速乘以风口净截面积求取测定风量。

e. 风量的计算方法：
L=3600×F×V L=风量m3/h
V1+V2+……+V n F=风管截面积m2 V=
n V=平均风速m/s
f. 用风速仪在各送风管、回风管测得数据进行累计并将新风口、排风口测得数据填写于表十七：空调机组风量测试表，若不符合标准应及时调整相应的风阀直到合格为止。

表十七：空调机组风量测试表
注：设计总风量为40500m3/h；新风比25%。

6.4 综合性能的检测
根据《洁净室施工及验收规范》JGJ71-90第5.3.2规定，检测项目及要求见表十八：综合性能检测项目表。

表十八：综合性能检测项目表
以上检测结果分别填写于表十九：风速及换气次数测试表、表二十：温度、湿度、照度、压差、噪音测试表。

表十九：风速及换气次数测试表
表二十：温度、湿度、照度、压差、噪音测试表
7. 性能确认 7.1 确认标准：
根据《洁净室施工及验收规范》和《药品生产质量管理规范》等相关规定，结合设计要求，冻干车间洁净级别要求和采样点规定见表二十一：洁净区洁净级别要求表
7.2 采样点布置
洁净室采样点的布置力求均匀，可根据洁净室面积以下列图示布置：
图示中的数字表示采样点编号。

7.3 监测周期：
洁净区的监测周期分为验证检测和日常监测。

7.3.1 验证检测：本次验证检测要求3次共3个周期，每周期10个工作日。

7.3.2 日常监测：参见“RS-SMP-ZL-0030-01 洁净室（区）监测制度” 7.4 空气灭菌方法：臭氧灭菌
臭氧是一种广谱高效灭菌剂，具有强烈杀菌消毒作用。

在常温、常压下分子结构不
·1 ·2
稳定，很快自行分解成氧(O2)和单个氧原子(O)，后者具有很强的活性，对细菌有极强的氧化作用，臭氧氧化分解了细菌内部氧化葡萄糖所必须的酶，从而破坏其细胞膜，将它杀死。

多余的氧原子则会自行重新结合成为氧分子(O2)，不存在任何有毒残留物，为无污染消毒剂，本车间采用JCF-K180型臭氧灭菌器。

准备工作：生物指示剂金黄色葡萄球菌CMCC(B)26003(制成菌液浓度1×106个/ml)、配制营养琼脂培养基、灭菌平皿、纯化水、20%碘化钾溶液、1mol/L硫酸溶液、硫代硫酸钠滴定液0.001mol/L)、淀粉指示液、锥形瓶、采样器、滴定管。

7.4.1 臭氧发生器选型确认：根据相关规范要求及实际应用经验，开启净化空调机组和臭氧发生器45分钟后关闭，洁净室消毒臭氧浓度（C）要求：百级20ppm=40mg/m3，一万级15ppm=30mg/m3，十万级10ppm=20mg/m3，因系统共用一台臭氧发生器灭菌故取C为20ppm=40mg/ m3。

根据公式W=C*V/S计算投加量确定选型。

其中：W—实际选用臭氧发生器产量g/h；
C—消毒时臭氧浓度；
V—实际臭氧消毒体积m3；
S—臭氧衰退系数0.4208。

V可用经验公式V=V1+V2算得，V1为洁净区消毒体积，V2为系统送风量的1.1%。

表二十二：臭氧发生器选型确认表
7.4.2臭氧浓度的验证：开启净化空调机组和臭氧发生器45分钟后关闭。

分别在万级、十万级及三十万级洁净间远离送风口处测定臭氧浓度，记录于附表二十三。

7.4.2.1测试方法：向锥形瓶中加纯化水100ml，再加入20%碘化钾溶液20ml，然后再
加入纯化水250ml，盖塞后混匀。

开启采样器，置换排气，再准确采取2L臭氧化气，充分混匀。

取下瓶塞，加入1 mol/L硫酸溶液5ml，混匀后放置。

放置10min后加淀粉指示液1ml，混匀。

待反应至浅黄色时，用硫代硫酸钠滴定液(0.001mol/L)滴定至无色。

计算：
1000
2
2100
48.00
V
M
(mg/L)
氧浓度
⨯
⨯⨯
⨯
⨯
=
臭
式中：M为Na2S2O3克分子浓度；V为Na2S2O3消耗ml数。

附表二十三臭氧浓度分布记录
7.4.3 灭菌微生物挑战性试验：吸取菌液0.5ml于平皿内，分别摆放在万级、十万级及三十万级洁净间远离送风口处的地(台)面上，测试点及点数的设置参照《洁净室（区）沉降菌测定程序》打开平皿盖，同时关闭空调的新风阀，开启臭氧发生器45分钟。

在消毒停止后取出平皿，倒入15ml培养基，于30～37℃培养48小时，观察结果并记录于表二十四：臭氧灭菌微生物挑战性试验结果记录。

微生物挑战性试验的同时做空白对照(不经过臭氧灭菌，其余同上)。

表二十四：臭氧灭菌微生物挑战性试验结果记录
7.4.4 环境监测，确定消毒周期：
臭氧消毒后连续检测洁净区沉降菌（见7.7沉降菌检测），直至菌检结果接近该级别洁净区（室）的菌数限度，以确定臭氧灭菌周期。

每周期监测频次如下：
a.百级：每周期在灭菌后第6小时、12小时、18小时各取样监测1次；
b.一万级：每周期在灭菌后第12小时、24小时、36小时各取样监测1次；
c.十万级：每周期在灭菌后第12小时、24小时、36小时各取样监测1次；
7.5 悬浮粒子测试
7.5.1测试条件：a. 洁净室经多次清洁工作；b. 系统运行至少30min；c. 静态测试。

7.5.2 采样点的布置及数目
a.采样点布置：见7.2项，要求离地面0.8～1.5m高度（略高于工作台面）的水平
面上均匀布置，若在设备或操作台表面，以高出0.2m布置。

b.采样点数目：见表二十五：悬浮粒子取样点规定
表二十五：悬浮粒子取样点规定
注：（1）表中面积，对于单向流洁净室指的是送风面积，对非单向流洁净室指的是房间面积。

（2）对任何小洁净室或局部洁净化区域，采样点数目不得少于2个，总采样次数不得少于5次。

7.5.3 采样量，采样注意事项：参见GB/T16292～1996医药工业洁净室（区）悬浮粒子的测试方法。

7.5.4 结果计算：悬浮粒子浓度的采样数据应按下述步骤作统计计算：
7.5.4.1 采样点的平均粒子浓度：
C1+C2+……+C N
A=
N
式中：A—某一采样点的平均粒子浓度，粒/m3；
Ci—某一采样点的粒子浓度（i=1,2,……,N），粒/m3；
N—某一采样点的采样次数。

7.5.4.2 平均值的均值
A1+A2+……+A L
M=
L
式中：M—平均值的均值，即洁净室（区）内平均粒子浓度，粒/m3；
Ai—某一采样点的平均粒子浓度（i=1,2,……,L），粒/m3；
L—某一洁净室（区）内的总采样点数，个。

7.5.4.3 标准误差
（A1-M）2+（A2-M）2+……+（A L-M）2
SE =
L（L-1）
表中：SE—平均均值的标准误差，粒/m3。

7.5.4.4 置信上限
UCL=M+t×SE
式中：UCL—平均均值的95%置信上限，粒/m3；
7.5.5 结果评定
a. 每个采样点的平均粒子浓度必须低于或等于规定的级别界限，即Ai≤级别界限；
b. 全部采样点的粒子浓度的平均均值为95%置信上限必须低于或等于规定的级别界限，即UCL≤级别界限。

c.将悬浮粒子测试结果填写于表二十六：洁净度测试表。

表二十六：洁净区尘埃粒子、沉降菌测试表
7.6 沉降菌测试
7.6.1采样点布置及测试要求
a.采样点布置：见7.2项，要求离地面0.8～1.5m高度（略高于工作台面）的水平
面上均匀布置，若在设备或操作台表面，以高出0.2m布置。

b.测试要求：洁净室必须已经过消毒，温、湿度达到规定要求，静压差、换气次数、
气流速度控制在规定范围内。

c.测试状态：静态测试。

7.6.2 采样点数目：见表二十七：沉降菌取样点规定
表二十七：沉降菌取样点规定
7.6.3 具体测试方法见GBT16294-1996《医药工业洁净（区）沉降菌的测试方法》进行。

将沉降菌测试结果填写于表二十七：洁净度测试表。

8. 验证周期
正常情况下，厂房验证周期为5年，如遇技改造或大修，厂房必须进行再验证。

9. 验证结论
验证结束后需对所收集的数据重新整理分析，对各个单项进行再次确认，并对结果进行综合评述，结果填写于表二十八：验证报告结论
表二十八：验证结论。