【word】维A酸乳膏体外释放方法的研究

维A酸乳膏体外释放方法的研究
学术论坛
李大维柴宝丽姜成忠
哈药集团制药六厂黑龙江哈尔滨150056
摘要:目的建立维A酸乳膏的体外释放方法.方法采用透皮扩散池和人工膜的体外释放实验方法,考察维A酸的累积释放百分率选择合适的人
工膜I考察维A酸乳膏的释放曲线选择合适的接收介质.结果维A 酸乳膏体外释放条件为:用0.45pm尼龙膜作为人工膜,用含体积分数为30%异丙
醇的pn值为74的磷酸盐缓冲溶液作为接收介质.结论所选方法可用于维A酸乳膏的体外释放测试.
关键词:维A酸乳膏体外释放人工膜接收介质
维A酸(tretinoin)对痤疮,银屑病,角化性疾病,光老化性
皮肤病等疾病有良好的疗效.但维A酸化学性质极不稳定,光,
氧,高温均可加快其降解,维A酸毒副作用大,可导致关节或骨
骼疼痛,肝功能异常等.醇脂体是由磷脂,乙醇及水组成的囊泡
结构,是一种乙醇含量很高的(20%～50%)脂质体,醇脂体较脂
质体有较高的流动性和包封率.半固体局部用制剂的体外释放在
制剂处方优化和产品质量控制方面都起着重要的作用.目前,用
透皮扩散池和人工膜进行半固体局部用制剂的体外释放研究是一种简单,重现性好的方法.但其方法的正确性需要经过实验来进
一
步验证.在这一实验装置中,可选择改变的重要因素有人工膜
和接收介质,这两个因素能显着影响药物从制剂中的释放行为.
本文通过选择不同的人工膜和接收介质来研究市售维A酸乳膏和自制维A酸乳膏两种不同处方和制备工艺的释放行为,从而确定维A酸乳膏的体外释放方法,为该产品的质量控制提供依据.
1,仪器与材料
本岛津Lc一1OA高效液相色谱仪}TK一12B型透皮扩散试验仪,85—2A恒温磁力搅拌器,FA2104电子天平.
维A酸原料(北京贝丽莱斯生物化学有限公司,批号: 20070801),维A酸标准品(中国药品生物制品检定所,批号: 100307—200801),异维A酸标准品(中国药品生物制品检定所,
批号:100505.200806),维A酸乳膏(批号:20080603,重庆华
邦制药股份有限公司),异丙醇(天津市科密欧化学试剂开发中心),聚乙二醇400(天津市博迪化工有限公司),磷酸二氢钾,
氢氧化钠均为分析纯.0.45tn尼龙膜(江苏汉邦科技有限公
司),半透膜(上海绿鸟科技发展有限公司),0.45”m混合纤
维素膜(上海市新亚净化器件厂),玻璃纸(潍坊恒联玻璃纸有
限公司).
2.方法与结果
2.1色谱条件
色谱柱为DiamonsilCl8柱(250mm×4.6innl,51),流动相为
甲醇一水一冰醋酸=90:lO:O.5(v:v),检测波长为350咖,流速为1mL’min-
‘
,柱温为25”(2,进样量为2O.维A酸在接受液中易转变成异构
体异维A酸,需同时测定接受液中维A酸及异维A酸的总量,以此
来评价维A酸渗透量.
2.2标准曲线及方法学考察
配制浓度为0.02,0.04,0.1,0.2,0.5,1.0,10.0,20.0lag’
mL的维A酸和异维A酸的标准溶液,0.45lam微孔滤膜过滤,取
续滤液注入高效液相色谱仪,以峰面积(A)对浓度(C)进行线
性回归,得维A酸和异维A酸线性回归方程为:A=192271C~
酸+2214,1”=--0.9998;A异维A酸=1886l2C异维A酸+1045,仁0.9996; 结果表明维A酸和异维A酸在0.02～20lag?mL’.内线性关系良好. 维A酸低中高(0.04,1,20lag?mL.)三种浓度的样品的日内和日
间RSD均小于2%;回收率分别为100.9%,100.4%,99.8%.异维
A酸低中高(0.04,1,20lag?mL)三种浓度的样品的日内和日间
RSD均小于2%;回收率分别为99.1%,100.2%,99.7%.方法学考
察表明本方法的精密度良好,且回收率符合方法学要求.
2.3不同人工膜对释放的影响
188
采用透皮扩散池进行实验,分别将不同的人工膜固定于接收
池和给药池之间,释放面积为2.68cm.用含体积分数为30%异
丙醇的pH7.4磷酸盐缓冲溶液配制质量浓度为50mg?L的维A酸溶液.给药池中加入0.5mL该溶液,接收池中加入8.0mL上述磷酸
盐缓冲液作为接收介质,于37℃恒温水浴恒速搅拌,分别于20,
4O,60,120min取接收介质3mL,同时向接受收池中加入等量同
温度的空白接收介质.将所取接收介质采用uV法测定药物质量
浓度.根据测定每一取样点药物的质量浓度,计算药物溶液累积
释放百分率.以累积释放百分率对时间t做图,结果如图1所示.
o20406080100l20
r/min
020406080100120
r/min
●Nylonmembrane(0.45m);▲Mixedcellulosemem—
brahe(0.45m);
■Semipermeablemembrane;◆Glasspaper
2.4不同接收介质对释药的影响
采用透皮扩散池进行实验,将选定的膜固定于接收池和给药
池之间,释放面积为2.68cm.将自制维A酸乳膏,市售乳膏(均
含维A酸100mg,此用量满足漏槽条件)分别均匀涂布于给药池一侧.在接受池中分别加入含体积分数为3O%异丙醇的pH值为7.4 的磷酸盐缓冲溶液和含体积分数为30%聚乙二醇400的pH7.4的磷
酸盐缓冲溶液作为接收介质,接收池体积为12.0mL,于37℃恒温水浴定速搅拌,分别于1,2,3,4,6h取接收介质3mL,同时向
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线缆长度;线缆桥接情况(是否桥接,桥接数,测试结果
桥接线缆长度,桥接点距离测试点的距离)
测试精度+5%
表1线路拓扑测试要求
项目技术要求
测试可达范围a4OOOm(0.5mm)z3500m(04mm)
匹配阻抗1000
子载波比特装载数O一15bits/tone
比特分辨率1bit/tone
噪声余量设置范围0—20dB,步长0.1dB
测试结果上/下行速率预估结果
表2DMTI~JI试要求
这里补充解释一下,DMT(离散多音测试)测试反映了256
个子通道可能分配的比特数和上/下行理论速率.信噪比可以用来
衡量线路传输能力,而利用线路的频率响应和噪声PSD(功率谱密度)测试结果可以计算对应的信噪比.DMT~I]试正是利用信噪比结果结合噪声容限等参数计算出线路的信号传输能力.此测试可进行单端测试,即对端悬空也能对线路进行检测,获得环路所支持的最大上行下行速率.具体的原理将在下文第二段中提到. 3单端ADSL速率预估
与ADSL速率直接相关的是线路的频率响应特性以及噪声,
只要获得线路的这两项数据即可根据DMT(离散多音调制)算法直接估算出线路的ADSL业务承载速率.
3.1频率响应特性计算
在已知线路拓扑结构的情况下可利用ABCD参数来对双绞
线建模,从而计算出线路的传播特性曲线.对于均匀双绞线的ABCD参数可用式(1)来表示.
A攀
其中,L为均匀双绞线的长度,而为双绞线的传播常数,
可通过双绞线的L,R,C值进行计算.
对于在测试环路中出现有不同参数(线径)的线路进行桥接
的情况,则可将线路的ABCD参数分成多个矩阵的乘积来得到总的传输线路的ABCD参数.
在得到线路的ABCD传输参数后即可根据式(2)计算得线路
的衰耗.
儿:2【】l0Jl丝坠1])U+
3.2DMT速率预估
ADSL的调制方式为DMT调制,即在20kHz～1.1MHz的频率
范围内划分为256个频宽为4.3125kHz的子信道,其中20～138kHz 为上行通道,138kHz-1.1MHz为下行通道.每个子信道根据其信
道情况所能承载的比特率也从0～15bit不等.
在环路上不加载任何信号进行测试即可接收到线路的白噪
声,对接收到的噪声进行傅立叶分析即可得到各频点的噪声功
率.当已知线路的噪声功率和频率响应的情况下,即可计算出线
路各个频率点的SNR(信噪比),再对SNR进行对数计算后即可
计算出每个子信道所能承载的比特数.
计算出所有信道的比特数后将上行通道频段内所有子信道的
承载比特数求和即得上行速率,将所有下行通道内所有子信道的
承载比特数求和即得下行速率.
4结语
线路单端测试SEL T为运营商提供了一种新的,更为经济的线
路测试手段.SEL T的采用及标准化将对DSL市场的持续发展起到举足轻重的作用,帮助运营商更好地为用户提供服务.文章通过
介绍利用时域反射TDR原理,作为主流的SEL T~I]试手法对电信自动测试要求的实现,同时本文也总结了一些在TDR双绞线单端测
量实验中所遇到关键技术难题,并提出了相应的解决方案.
参考文献
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接受池中加入等量同温的空白接收介质.将所取接收介质采用uV 法测定其药物质量浓度.根据测定每一取样点药物的质量浓度,
计算单位面积累积释放量.以单位面积累积释放量对时间的平方
根进行线性回归,计算其斜率得释放速率.
3讨论
(1)根据药物的溶解度不同,接收介质可能需要加入醇类和/或
表面活性剂以增加药物在接收介质中的溶解度.作者采用了含体
积分数为30%异丙醇的pH为7.4的磷酸盐缓冲溶液和含体积分数为30%聚乙二醇400的pH值为7.4的磷酸盐缓冲溶液作为接收介质
用于选择制剂的释放条件.
(2)配制药物溶液用透皮扩散池进行体外释放实验,用与配
制药物溶液所用的相同溶液作为接收介质,药物的释放为单纯扩
散控制过程,可以通过比较释放曲线而观察出人工膜与药物的
相互作用情况及人工膜对药物的滞留情况,从而选择出合适的
人工膜.在本实验中用0.45u111尼龙膜作释放隔离膜,给药池为
含体积分数为30%异的pH值为7.4的磷酸盐缓冲溶液的药物溶液时,40min时药物累积释放百分率达96.5%,说明药物与膜无相
互作用也无滞留作用,可将其作为该药物体外释放用隔离膜.用
0.45/.tm混合纤维素和半透膜做隔离膜时,累积释放百分率随时
间增加而增加,40min累积释放百分率40%左右,2h时达85%,n 78%,说明药物在膜中的扩散可能存在不同程度的滞留现象.用
玻璃纸作为隔离膜时,2h后药物累积释放百分率仅为42%,说明
药物与膜存在相互作用或者药物在膜中存在扩散滞留现象,若用
此类膜作为该制剂体外释药隔离膜,不能体现出该制剂的释药特性.
(3)半固体局部用制剂的累积释放量与时间的平方根应成线
性关系,直线的斜率为释放速率,释放速率为制剂产品的特性,
可以通过比较制剂的释放曲线线性关系及释放速率的不同来评价所选释放方法的正确性.本实验中自制制剂与市售的维A酸乳膏
的释放曲线线性关系及释放速率呈现出一定的差异性.由结果可知,当用含体积分数为3O%异丙醇pH值为7.4的磷酸盐缓冲溶液作接收介质时所得的释放曲线线性较好,而且各不同处方的制剂释
放速率差异性明显,当用含体积分数为3O%聚乙二醇的pH值为7.4 的磷酸盐缓冲液作接收介质时,虽然各不同制剂的释放速率差异
性明显,但释放曲线线性关系不理想.因此选择含体积分数为30
%异丙醇的pH7.4值为的磷酸盐缓冲溶液作为维A酸乳膏的接收介质
参考文献
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