药物遗传毒性

染色体提前浓缩
间期细胞被诱导提前进入有丝分裂期
间期核浓缩成染色体样结构
染色体粉碎 染色体存在较多的染色单体或染色体断裂
小结
一、遗传改变产生和潜在结果 突变及突变的类型，突变的不良后果 二、致突变作用机制 1、直接作用于DNA 2、干扰有丝分裂过程
倒 位
易 位
重 复
缺 失
(gap)
(break)
(fragment)
(inversion)
(translocation)
(duplication)
(deletion)
(minute body)Βιβλιοθήκη 染色体缺失环状染色体
染色体插入
染色体重复
染色体臂间倒位
染色体相互易位
突变的类型小结
突 变 基因突变
染色体数目变化
点突变的后果 取决于是否在蛋白质合成过程中引起编码氨基 酸的错误 同义突变：与密码子的兼并性有关 错义突变：可以密码子所编码的蛋白质部分 或全部失活 无义突变：可使蛋白质合成提前中止，导致 基因产物不完全或无功能
错义突变：
2、移码突变 (frameshift mutation)
发生一对或几对（三对除外）的碱基减少或增 加，以致从受损点开始碱基序列发生改变，形 成错误的密码，转译成为不正常的氨基酸。
细胞中央的一个平面与纺锤体主轴垂直每个着丝点分裂成两个姐妹染色单体分开成为两条子染色体在纺锤丝牵引下子染色体移动到细胞两极染色体变成染色质丝纺锤丝消失新的核膜和核仁出现赤道板位置出现细胞板逐渐形成新的细胞壁一个细胞分裂成两个子细胞细胞分裂抑制剂细胞分裂抑制剂秋水仙碱长春新碱抑制微管蛋白的聚合细胞停滞于分裂前期染色体不分离多倍体巯基丙酮酸酯秋水仙碱巯基丙酮酸酯秋水仙碱66巯基嘌呤等巯基嘌呤等巯基丙酮酸酯有丝分裂停止染色体复制两次或两次以上多倍体低剂量秋水仙碱高剂量低剂量秋水仙碱高剂量xx射线各种麻醉剂射线各种麻醉剂低剂量秋水仙碱两个中心粒两个中心粒异步复制三级仿垂体染色体异常分离染色体浓缩在真核细胞分裂前期染色质高度盘绕染色体变粗变短的过程粘着性染色体染色丝相互粘着妨碍后期染色体的正常移动出现染色体不分离间期细胞被诱导提前进入有丝分裂期间期核浓缩成染色体样结构染色体粉碎染色体存在较多的染色单体或染色体断裂小结小结一遗传改变产生和潜在结果一遗传改变产生和潜在结果突变及突变的类型突变的不良后果突变及突变的类型突变的不良后果二二致突变作用机制致突变作用机制11直接作用于直接作用于dnadna22干扰有丝分裂过程干扰有丝分裂过程
致突变性（mutagenicity） 化学物质或其他环境因素引起遗传物质发生 突变的能力。 突变率可以精确定量检测。 遗传毒性(genetic toxicity) 泛指对基因组的损害能力，包括对基因组的 毒作用引起的致突变性及染色体畸变等其他 各种不同效应。
腺嘌呤
胸腺嘧啶
鸟嘌呤
胞嘧啶
端粒
着丝粒
染色体畸变
碱基置换 移码突变 密码子插入或丢失 非整倍体 转 换 颠 换 碱基插入 碱基丢失 多倍性
缺失、断片 重 复 倒 位 易 位
……
三、致突变因素和致突变物
致突变的因素：药物等化学因素、电离福射、 紫外线等物理因素、细菌和病毒等生物因素。
化学诱变剂：能引起生物体发生突变的化学物
直接突变剂 间接致变剂
二、干扰有丝分裂过程
有丝分裂毒物 作用于纺锤体、中心核或其他核内细胞 器，干扰有丝分裂过程，引起染色体分离异 常，产生非整倍体和多倍体。
主要涉及细胞分裂过程的改变如纺锤体，细胞 分裂纺锤纤维的功能发挥，着丝粒与之有关的蛋 白质作用，极体复制与分离，减数分裂时同源染 色体联合配对和重组等。
有丝分裂
1、碱基类似物的取代
抗癌药：氟尿嘧啶、巯嘌呤、阿糖胞苷
某些物质的化学结构和DNA链上的碱基非常 类似，称为碱基类似物。如果这类碱基类 似物在DNA合成期中存在，就能与正常碱基 竞争，并取代碱基位置而掺入DNA分子中。 如：5-溴脱氧尿嘧啶(5-BrU)的结构与 T 相同，故可替代T与A 配对。A:T → A:5 BrU
由于自然界中环境因素的作用或由于偶然的自 制、转录、修复时的碱基配对错误所产生的突 变。 自发突变(spontaneous mutation)的发生率很 低，它提供了生物进化的基础。
诱发突变(induced mutation)
由于物理、化学、生物等因素引起的突变。
可诱发突变发生的因素包括化学因素(各种化学物质 )、物理因素(如电离辐射)和生物因素(如病毒)。
第十五章 药物的遗传毒性
张晓君
广州中医药大学药学院 药理学教研室 zhangxj@
一、基本概念
突变(mutation)
生物体遗传物质变化，最终导致生物遗传 信息的改变。 群体：遗传结构变化；个体：表型变化。 是遗传物质的一种可遗传的变异。
自发突变(spontaneous mutation)
染色质缠绕变粗，形成染色体
每条染色体包括两条姐妹染色单 体，由共同的着丝点连接
核膜溶解 核仁消失 细胞两极发射出纺锤丝，形成纺 锤体 染色体散乱分布于纺锤体中央
中期
纺锤丝牵引染色体运动，使每条 染色体的着丝点排列在细胞中央 的赤道板上
赤道板：细胞中央的一个平面， 与纺锤体主轴垂直
后期
每个着丝点分裂成两个，姐妹染色单体分开， 成为两条子染色体 在纺锤丝牵引下，子染色体移动到细胞两极
真核细胞进行细胞分裂的主要方式，具有周期性
细胞周期分两个阶段： 分裂间期、分裂期
分裂间期
细胞从一次分裂结束后到下次分裂开始前 细胞活动：为分裂期进行物质准备，完成 DNA分子复制和有关蛋白质的合成，同时细 胞有适度生长
分裂期
分裂间期结束后进入分裂期
前期 分裂期
中期
后期
末期
间期
中期
前期
后期
末期
前期
衰老 •DNA损伤的内源性原因：自由基损伤； 外源性原因：化学物质和辐射 动脉粥样硬化 •一个动脉粥样硬化斑内的细胞来源于一 个突变细胞 胚体体细胞突变可致畸胎
生殖细胞突变的后果 •致死性后果：显性或隐性致死 •非致死性后果：显性或隐性遗传病
突变的不良后果
突 变
体细胞突变
生殖细胞突变
癌 变
衰 亡
动 脉 粥 样 硬 化 畸
致
显 性 致 死
隐 性 致 死
显 性 遗 传
隐 形 遗 传
流产或死胎
遗传给子代
第二节 致突变作用的分子机制
药物作用于DNA 诱发基因突变和染色体畸变
作用于有丝分裂或减数分裂成分 诱发染色体数目畸变
一、直接作用于DNA的突变 ——DNA损伤或缺失导致遗传信息的改变 1、碱基类似物的取代 2、烷化剂的影响 3、嵌入剂嵌入DNA链 4、DNA修复抑制剂
致碱基插入或丢失的移码突变。
4、DNA修复抑制剂
DNA连接酶 嘌呤插入酶 直接修复 O6甲基鸟嘌呤甲基转移酶 二聚体光解酶 DNA修复 核苷酸切除修复 碱基切除修复 切除修复 错配碱基修复 复制后修复 呼救性修复
DNA 是生命物质中唯一具有自身修复能力 的分子 修复过程依赖多种DNA修复酶 • 光裂合酶 • DNA糖基酶 • 核酸切除酶 咖啡因可抑制DNA修复酶
化学因素
• • • • • • 非烷化剂：如亚硝酸、甲醛、肼等 烷化剂：甲磺酸甲酯、环磷酰胺、氮芥等 芳香族化合物：苯并芘、黄曲霉毒素B1等 碱基类似物：5-溴脱氧尿苷等 嵌入剂：前黄素、溴乙啶等 有丝分裂素：秋水仙碱、巯基丙酮酸酯等
四、突变的后果
休细胞突变的后果 肿瘤： •原癌基因可经点突变和染翁体畸变转变为活 化的癌基因 •大多数化学致癌物通过致突变作用引起肿瘤
末期
染色体变成染色质丝 纺锤丝消失、新的核膜和核仁出现 赤道板位置出现细胞板、逐渐形成新的细胞壁 一个细胞分裂成两个子细胞
秋水仙碱效应
细胞分裂抑制剂
秋水仙碱、长春新碱 抑制微管蛋白的聚合 细胞停滞于分裂前期 染色体不分离
多倍体
核内复制
巯基丙酮酸酯、秋水仙碱、6-巯基嘌呤等
巯基丙酮酸酯 有丝分裂停止 染色体复制两次或两次以上 多倍体
诱发插入型移码突变的化合物
多环芳烃、芳香胺、黄曲霉素B1
染色体畸变(chromosome aberration) 1、染色体数目的畸变 整倍体畸变：秋水仙碱 非整倍体畸变：Down氏综合征 2、染色体结构的畸变
染色体畸变
裂 隙
断 裂
断 片
微 小 体
无 着 丝 点 环
环 状 染 色 体
和
双 着 丝 点 染 色 体
烷化剂引起的DNA碱基对的改变
3、嵌入剂嵌入DNA链
A
A
G
G A T A 解链 A G G A 模板链 嵌入 嵌入
G
A T
GC
A G C A T
A T G C G A T 插入一个 碱基
G A
G C
G C A T
缺失一个 碱基
• 芳香族化合物
吖啶类和焦宁类等扁平分子结构的芳香族
化合物可以嵌入 DNA 的核苷酸序列中，导
碱基结构
腺嘌呤(A)
鸟嘌呤(G)
胞嘧啶(C) 尿嘧啶(U)
胸腺嘧啶(T)
稀醇式的5-BrU复制时不与A配对而与G配对，形成G:5-BrU,进行下次复制时， G与C配对，最终使A:T突变为G:C
2、烷化剂的影响
※ 烷化剂是指化学性质活泼，能提供烷基使蛋白质和 DNA等大分子物质发生烷基化的一类化合物。 ※ 烷化剂引起基因突变的机制较复杂，既可引起碱基置 换，又可引起移码突变，其致突变性很强。 ※ 烷化剂种类很多：
异常仿锤体形成
低剂量秋水仙碱、高剂量X射线、各种麻醉剂
低剂量秋水仙碱 两个中心粒 两个中心粒异步复制 三级仿垂体 染色体异常分离
染色体不浓缩和粘着性染色体
染色体浓缩 在真核细胞分裂前期，染色质高度盘绕， 染色体变粗变短的过程 粘着性染色体 染色丝相互粘着，妨碍后期染色体的正常 移动，出现染色体不分离
端粒
姊 妹 染 色 单 体 染色体畸变 染色体的结构及数目改变。
基因突变 一个或几个DNA碱基对的改变。
组蛋白 双螺旋
碱基对
二、基因突变与染色体突变
基因突变(gene mutation)
1、点突变
某一碱基配对性能改变或脱落所致的突变。 • 转换(transition)
嘌呤或嘧啶的相互取代
A T T A
• 颠换(transvertion) 嘌呤和嘧啶的相互取代
C G G C
碱基置换
RNA氨基酸密码子表
苯丙氨酸 亮氨酸
丝氨酸
酪氨酸
半胱氨酸 色氨酸
亮氨酸
脯氨酸
组氨酸 谷氨酰胺
精氨酸
异亮氨酸 甲硫氨酸 缬氨酸
酪氨酸
天冬酰胺
赖氨酸 天冬氨酸 谷氨酸
丝氨酸
精氨酸
丙氨酸
甘氨酸
A：腺嘌呤；U：尿嘧啶；G：鸟嘌呤；C：胞嘧啶。A＝U，G≡C。