虾青素的神经保护作用研究进展

虾青素的神经保护作用研究进展
谢悠扬;陈佳雯;李美珠;谢彬欣;戴兆威(综述);许伟榕(审校)
【摘要】Astaxanthin is a strong lipid soluble antioxidant.It is able to protect neurons due to its anti-inflammatory property and strong ability to neutralize other oxidants .Other characteristics include being able to pass through the blood-brain barrier and its effects on molecules and signals in the neuronal apoptosis path-way have been found to be able to prevent neuronal apoptosis.In recent years,researchers have used living animal brains and neurons in vitr o to investigate astaxanthin′s mechanisms and properties in protecting the nervous system,which has now entered clinical trials.Due to having a convincing effect in the protection of the nervous system,and the fact that it can be extracted from a plethora of sources,astaxanthin has shown promising potential in the prevention and treatment of neurologic diseases.%虾青素是一种脂溶性的强抗氧化剂，它能透过血脑屏障，通过其强大的抗氧化和抗炎症作用来保护神经元。

虾青素也能影响神经元凋亡相关的分子与信号通路来避免神经元凋亡。

近年来研究者应用离体神经元及活体动物大脑对虾青素的神经保护作用及其机制进行了深入的研究，虾青素作为神经保护药物也已进入人体临床试验阶段。

虾青素来源广泛，神经保护作用明显，因此具有作为预防及治疗神经系统疾病药物的潜力。

【期刊名称】《医学综述》
【年(卷),期】2016(000)003
【总页数】4页(P440-443)
【关键词】虾青素;神经保护;抗氧化剂
【作者】谢悠扬;陈佳雯;李美珠;谢彬欣;戴兆威(综述);许伟榕(审校)
【作者单位】上海交通大学医学院基础医学实验教学中心细胞与分子生物学实验室，上海 200025;上海交通大学医学院基础医学实验教学中心细胞与分子生物学
实验室，上海 200025;上海交通大学医学院基础医学实验教学中心细胞与分子生
物学实验室，上海 200025;上海交通大学医学院基础医学实验教学中心细胞与分
子生物学实验室，上海 200025;上海交通大学医学院基础医学实验教学中心细胞
与分子生物学实验室，上海 200025;上海交通大学医学院基础医学实验教学中心
细胞与分子生物学实验室，上海 200025
【正文语种】中文
【中图分类】R34
神经系统疾病(如帕金森症、阿尔茨海默症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、脑卒中和
外部创伤等)会造成神经元不同程度的损伤，它们的损伤机制中包含氧化应激和炎
症反应。

研究证实了虾青素强大的抗氧化和抗炎症作用，更重要的是它能通过哺乳动物的血脑屏障[1]，从而顺利地作用于中枢神经系统，因此人们对它作为药物治
疗神经系统疾病寄予厚望。

虾青素能缓解离体神经元的氧化损伤并减少神经元的凋亡，也能够改善哺乳动物大脑的病理组织学损伤，但在人体临床试验方面，虾青素的神经保护作用则缺乏较为可靠的评价。

鉴于目前神经系统疾病治疗的困境和虾青素所显现出的神经保护作用潜力，现就近年来虾青素对神经损伤保护作用的研究进展予以综述。

虾青素的天然来源广泛，包括藻类、酵母、鲑鱼、鳟鱼、磷虾等水生动植物。

其中，来自红酵母菌、红球藻和人工化学合成的虾青素是目前较易获取的来源，生产成本
也较为合理，因此常作为商业用途[2-3]。

虾青素为红色脂溶性色素，可溶于多种
有机溶剂，与食用油同时摄取可以增强虾青素在机体内的吸收[2]。

虾青素分子式
为C40H52O4，属于叶黄素类。

虾青素的化学结构是由一条多烯烃链两端各连接
一个β-紫罗酮环组成。

多烯烃链中的共轭双键能给出电子，将自由基转换成更稳
定的产物并终止自由基链式反应，在许多生物体中扮演强抗氧化剂的角色[2]。

其
两端带有羟基的β-紫罗酮环具有亲水性，而当中的多烯烃链则具疏水性，这样的
化学结构特征使它可以贯穿细胞膜内外，从而能保持更好的生物学活性[4]。

虾青素具有多种药理作用，在预防和治疗癌症方面拥有良好的应用前景[5-6]。

虾青素
对肾脏具有保护作用，它能改善肾纤维化、肾结石和糖尿病所引起的肾脏组织病理学损伤[7-9]。

此外，有些药物(如用于治疗多重耐药细菌传染病的甲磺酰黏菌素和用于治疗急性早幼粒细胞白血病的三氧化二砷)所造成的肾毒性可被虾青素缓解[10,6]。

虾青素还可改善有害因素(如酒精和热应激)对胚胎发育造成的影响[11-12]。

在血管保护方面，虾青素能预防动脉粥样硬化和缓解因长期骨骼肌活动减少而造成的骨骼肌毛细血管退化[13-14]。

虾青素在肝纤维化、肺纤维化及老年性黄斑变性
方面也具有保护作用，这些保护作用很大程度上依赖于虾青素的抗氧化作用和抗炎症作用[15-18]。

2.1 对缺血所造成的神经损伤的保护作用虾青素能避免大脑缺血对神经元造成
的损伤。

在给大脑皮质缺血/再灌注的大鼠进行虾青素预处理后，大鼠的神经功能、神经元形态和数量的损害均得到了改善[19]。

目前认为其主要作用方式为舒血管效应、抗氧化效应及抗凋亡效应。

虾青素通过清除超氧化物，避免超氧化物对一氧化氮的降解，从而提高一氧化氮在体内的生物利用率、延长一氧化氮的舒血管效应，有效地抑制实验大鼠血压的升高、大脑血栓的形成，避免局部缺血损伤大鼠大脑的空间记忆[20-21]。

此外，虾青素还可通过抑制活性氧，避免活性氧类介导的谷氨
酸过量释放所致的神经元损伤[22]。

另外，多聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶参与了
DNA的修复和细胞程序性死亡的过程，多聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶的裂解能导致神经元凋亡，而虾青素则能通过抑制多聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶的裂解来避免神经元的凋亡[23]。

2.2 抗氧化作用虾青素能通过清除活性氧、恢复抗氧化酶的活性以及降低蛋白质与脂质的氧化等抗氧化作用来发挥神经保护作用。

应用神经毒素二十二碳六烯酸氢过氧化物和6-羟基多巴胺后所造成的神经元内活性氧增加[1，24]、线粒体蛋白质氧化[25]以及β淀粉样蛋白和1-甲基-4-苯基吡啶所诱导的活性氧的产生[26-28]，均能被虾青素抑制。

在给予大鼠联合补充虾青素与鱼油的一项实验中，联合用药后可使大鼠前脑神经元细胞质的抗氧化能力提高，部分恢复总超氧化物歧化酶和过氧化氢酶的活性，提高谷胱甘肽还原酶和铜锌超氧化物歧化酶的活性及降低脂质和蛋白质的氧化[29]。

氧化应激被认为是造成肌萎缩性脊髓侧索硬化症的一个主要因素，这是因为肌萎缩性脊髓侧索硬化症患者编码铜锌超氧化物歧化酶的基因突变，而正常的铜锌超氧化物歧化酶有对抗自由基的作用，对神经元起保护作用，因此铜锌超氧化物歧化酶的基因突变使得患者的运动神经元对氧化应激易感。

研究证实，虾青素能有效地发挥其抗氧化作用，阻止肌萎缩性脊髓侧索硬化症患者的运动神经元受到氧化损伤[30]。

2.3 抗炎症作用虾青素可抑制蛛网膜下腔出血后所产生的各种炎症分子。

核因子κB是广泛表达于中枢神经系统的炎症转录调节因子，蛛网膜下腔出血后其活性显著提高，但用虾青素处理后，核因子κB的活性受到抑制，从而减少了各种炎症分子的产生；此外，虾青素还可在核酸和蛋白水平抑制促炎细胞因子白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α及在白细胞迁移中起作用的细胞间黏附分子1的表达[31]。

髓过氧化物酶活性的提高是炎症反应的标志，虾青素能显著抑制蛛网膜下腔出血后其活性提高，说明虾青素能显著逆转蛛网膜下腔出血后导致的炎症反应。

2.4 对神经元凋亡相关分子与信号通路的影响
2.4.1 丝裂原活化蛋白激酶通路活性氧可导致p38丝裂原活化蛋白激酶活化，从而使细胞色素C从损伤的线粒体中释放出来，再依次引起凋亡相关的胱天蛋白
酶9和胱天蛋白酶3活化，最终导致神经元凋亡；虾青素通过抑制活性氧的产生，使p38丝裂原活化蛋白激酶灭活，从而抑制了相关信号通路的活化，最终减少神
经元的凋亡[1]。

此外，谷氨酸过量释放会造成细胞内钙离子水平升高，从而触发
细胞的级联反应(包括增加氧自由基产物、干扰线粒体功能和激活蛋白酶)，最终导致神经元凋亡，而虾青素可通过抑制丝裂原活化蛋白激酶信号级联反应，减少大脑皮质神经末稍过量释放谷氨酸，也就避免了神经元的凋亡；另外，虾青素也可直接减少钙离子经N型和P/Q型钙离子通道内流入细胞来避免神经损伤[32]。

2.4.2 热激蛋白热激蛋白的过表达在不同的神经系统损伤模型中起保护作用。

在神经毒素作用后，神经元中的热激蛋白32的表达保护性提高，经虾青素处理后，热激蛋白32的表达能更进一步提高[28]，从而更有效地保护神经元。

热激蛋白32的表达受红系衍生核因子2相关因子的调节，虾青素通过活化红系衍生核因子2
相关因子使热激蛋白32表达上调，而热激蛋白32过表达能限制烟酰胺腺嘌呤二
核苷酸磷酸氧化酶2活化所介导的氧化损伤；另外，在氧糖剥夺的条件下，神经
元因缺氧会出现细胞损伤甚至死亡的表现，使用低剂量的虾青素不仅能上调神经元热激蛋白32的表达，还能上调另一种对细胞具有保护作用的酶，即热激蛋白70
的表达，两者表达的提高能增强神经元的抗氧化防御水平，说明了虾青素能通过影响热激蛋白来避免缺血再灌注所致的神经元凋亡[23]。

2.4.3 Bcl-2基因家族Bcl-2基因家族包括Bcl-2、Bcl-xL等抗凋亡分子及Bax、Bad等促凋亡分子。

Bad和Bcl-xL结合形成的异源二聚体能促进细胞凋亡，而虾
青素通过蛋白激酶B/Bad信号通路，磷酸化蛋白激酶B，再由蛋白激酶B磷酸化Bad，促使Bad与Bcl-xL分离，使Bcl-xL得以发挥其抗凋亡作用，通过降低胱天蛋白酶 3的活化，从而抑制神经元的凋亡[33]。

另外，虾青素能阻止β淀粉样蛋
白引起的神经元内促凋亡分子Bax蛋白水平的提高和抗凋亡分子Bcl-2蛋白水平
的降低，避免Bcl-2/Bax比值减少所导致的神经元凋亡[26]。

2.4.4 Sp1/NR1信号通路Sp1是Sp转录因子家族的成员，它能与GC盒结合，上调下游基因的表达，控制细胞的生长与凋亡。

NR1是N-甲基-D-天冬氨酸受体
的亚单位，N-甲基-D-天冬氨酸受体介导快速兴奋性突触传递，其过度活化可导致神经元退行性变，这被认为是导致许多神经退行性疾病的重要基础。

在氧化应激时，Sp1和 NR1的表达上调，并使Sp1从细胞核转移至细胞质，使细胞生长受抑制并诱导细胞凋亡；而在应用虾青素后能显著抑制Sp1和NR1表达的上调及Sp1的
核转移，从而提高细胞的存活率[27]。

2.4.5 诱导型一氧化氮合酶大脑局部缺血会导致一氧化氮的产生，而一氧化氮
的堆积可对神经元造成毒性。

Lee等[23]证实，氧糖剥夺能提高诱导型一氧化氮合酶的表达，而诱导型一氧化氮合酶能促使一氧化氮的产生。

因此，虾青素通过降低诱导型一氧化氮合酶水平，减少了一氧化氮的产生，从而避免诱导型一氧化氮合酶诱导的一氧化氮堆积所造成的神经元凋亡。

Zanotta等[34]给被诊断为轻度认知功能障碍的受试者进行60 d短时期的草本复
方疗法供日常补充，复方中包含雨生红球藻(虾青素)的萃取物，并应用阿尔茨海默症评估量表和画钟试验来评估认知能力，其中画钟试验能检验受试者的策划能力和构建技能，而阿尔茨海默症评估量表是评估特定特征的认知效率，对原发性退行性痴呆恶化检测的灵敏度高；结果显示，受试者画钟试验和阿尔茨海默症评估量表的分数在服用复方60 d后有改善，其中阿尔茨海默症评估量表中记忆项目的改善最为显著，研究过程中仅1%的受试者有很小的不良反应。

试验说明日常服用含虾青素的复方具有改善患者轻度认知损害的潜力，且无严重的不良反应，但试验结果还包含了复方中其他成分的效应，而非虾青素的单一效应。

Katagiri等[35]进行的另一项研究中，给予有健忘症状的中老年个体服用富含虾青素的雨生红球藻萃取物
12周，并使用CogHealth试验进行检测，结果显示， 12 mg/d的虾青素能改善认知功能；格罗顿迷宫学习试验的结果显示，6 mg/d的虾青素能改善短时间的空间工作记忆，但试验结果在各组之间并无显著差异，这可能源于样本量过小和年龄偏低；试验中也对虾青素的不良反应进行了评价，结果显示，受试者服用虾青素12周，无明显的不良反应发生。

这项试验可以粗略地认为富含虾青素的雨生红球藻的萃取物可能对改善健康老年个体的认知功能有帮助，且无明显的不良反应，但这些结论仍需要更完善的试验来证实。

近年对于虾青素神经保护作用的研究显示，虾青素在对抗缺血性脑损伤、神经细胞的抗氧化、抗炎症和抗凋亡作用等方面效果良好，并且其中的作用机制也得到了深入的阐述。

然而，在临床的研究仍较为欠缺，对疾病改善效果不明显，但人体服用虾青素的安全性是相当可靠的。

因此虾青素仍是解决帕金森症、阿尔茨海默症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症等多种至今未能治愈的神经系统疾病的希望之一。

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