水溶液中合成1,4-二氢吡啶衍生物

水溶液中合成1,4-二氢吡啶衍生物
邢志华;王青;杨波;江蔚新;崔琳琳;张文君;王一娜
【摘要】以醛、乙酰乙酸乙酯、醋酸铵为原料在氯化三乙基苄基铵( TEBA)催化下于水中一步合成了4-芳基-1,4-二氢吡啶衍生物,该方法具有产率高、污染少、环境友好等特点.
【期刊名称】《黑龙江医药》
【年(卷),期】2012(025)004
【总页数】2页(P533-534)
【关键词】1,4-二氢吡啶;水;合成,TEBA
【作者】邢志华;王青;杨波;江蔚新;崔琳琳;张文君;王一娜
【作者单位】哈尔滨商业大学药学院 150076;哈尔滨商业大学药学院 150076;哈
尔滨商业大学药学院 150076;哈尔滨商业大学药学院 150076;哈尔滨商业大学药
学院 150076;哈尔滨商业大学药学院 150076;哈尔滨人民同泰医药连锁店 150040【正文语种】中文
【中图分类】TQ460.72
1，4－二氢吡啶类化合物是一类具有多种药理活性的化合物。

它是抗结核剂［1］、钙离子通道阻滞剂［2－5］及神经肽 Y Y1 受体拮抗剂［6，7］，它还具有神经
保护［8］、抗血小板凝聚［9］、抗糖尿病［10，11］活性，也作为帕金森疾病
的抗脑萎缩剂［9］和肿瘤治疗的化疗剂［12，13］。

合成 1，4 －二氢吡啶类化合物的经典方法是Hantzsch法［14］，即将醛、乙酰乙酸酯和氨在甲醇中回流
得到，该法的反应时间长，产率低，氨水刺激性大，甲醇有毒，对人和环境危害极大。

能否用水做溶剂，用其它铵盐代替氨水做氮源，引起了科研工作者极大兴趣。

自20世纪80年代Breslow［15］重新发现了水可以作为有机反应的溶剂以来，
最近一些以水作为绿色合成的文献也有报道，如Michael加成反应、Claisen重排、Aldol缩合、Diels－Alder反应等［16－20］。

受此启发，我们将芳醛(1)、乙酰
乙酸酯(2)、醋酸铵(3)在TEBA存在下在水中于90℃反应4－6 h，即可一步合成
得到4－芳基－1，4－二氢吡啶衍生物。

熔点测定使用XT5显微熔点测定仪;红外光谱采用FTIR－8101型红外光谱仪测定(KBr压片);核磁共振氢谱在Inova－400MHz型核磁共振仪上测定，CDCl3为溶剂，TMS为内标。

芳醛、乙酰乙酸乙酯、醋酸铵、TEBA等均为分析纯。

将醛(2.0 mmol)，乙酰乙酸乙酯(4.0 mmol)，醋酸铵(5.0 mmol)，TEBA(0.15 g)
和10 mL水加入到50 mL单颈烧瓶中，在90℃搅拌下避光反应4－6h(薄层层析跟踪反应)，冷却，抽滤，用95%乙醇重结晶，得到目标产物，实验路线见图1，
目标产物见表1。

1a:1H NMR(CDCl3)δ:1.25(t，J=7.1Hz，6H，2 ×CH3)，2.32(s，6H，2 ×
CH3)，4.11(q，J=7.1Hz，4H，2 ×CH2O)，5.01(s，1H，CH)，5.97(brs，1H，NH)，7.11 － 7.32(m，5H，ArH).13CNMR(CDCl3):δ =14.1，19.5，39.4，59.3，104.1，127.5，128.8，135.7，144.1，145.9，167.8.IR(KBr)ν:3334，1690，1654，1494，1243，1127，721 cm－1.
1b:1HNMR(CDCl3)δ:1.24(t，J=7.2 Hz，6H，2 ×CH3)，2.33(s，6H，CH3)，4.11(q，J=7.2Hz，4H，2 × CH2O)，4.97(s，1H，CH)，5.88(brs，1H，NH)，7.19 － 7.23(m，4H).13CNMR(CDCl3):δ =14.3，19.6，39.2，59.9，103.8，127.9，129.4，131.7，144.1，146.3，167.5.IR(KBr)ν:3360，1695，1651，1487，1212，1122，789 cm－1.
1c:1HNMR(CDCl3)δ:1.25(t，J=6.2 Hz，6H，2 ×CH3)，1.30 －1.38(m，11H)，2.25(s，6H，2 × CH3)，3.85(d，J=5.75Hz，1H)，4.20(q，J=8.0Hz，4H，2 × CH2O)，5.80(brs，1H，NH).13CNMR(CDCl3):δ =15.1，19.2，26.2，26.6，32.7，38.3，45.6，50.8，101.5，144.9，169.1.IR(KBr)ν:2994，1769，1373，1242 cm－1.
1d:1HNMR(CDCl3)δ:0.86(t，J=7.13Hz，3H)，1.20(t，J=7.11Hz，6H)，1.30 －1.70(m，8H)，2.20(s，6H)，3.85(t，J=5.23Hz，1H)，4.18(q，J=7.5Hz，
4H，2 × CH2O)，5.60(brs，1H，NH).13CNMR(CDCl3):δ =14.1，14.2，16.2，23.24，29.4，30.1，30.5，40.5，60.3，98.6，143.3，167.4.IR(KBr)ν:2993，1769，1684，1241 cm－1.
实验中，我们选择碳酸铵，碳酸氢铵和醋酸铵为氮源，发现用醋酸铵做氮源最为理想，原因可能是醋酸铵分解产生的醋酸对反应具有催化作用，而碳酸铵和碳酸氢铵分解产生的二氧化碳对反应无催化作用，直接排放空气中会增加大气中二氧化碳量，危害大，不符合绿色环保低碳的原则。

故选择醋酸铵作为氮源。

与有机溶剂相比，水廉价易得且环保，是工业化生产的理想溶剂。

在本反应中，由于醛，酯不溶于水，醋酸铵溶于水，属于非均相反应，因此我们引入相转移催化剂TEBA，考察了相转移催化剂的用量对产率的影响，以产物1b为例，其实验结果
见表2。

结果表明:反应中催化剂TEBA是必不可少的，在没有TEBA存在时，反应很难进行。

催化剂的用量并非越多越好，用0.15g时产率最大。

实验中我们以水作溶剂使反应在水相中进行以水为溶剂，中的醛，酯剂水中进行的，反应时间较短，产率较高，后处理方便，污染少，
高效，环保，低成本一直是工业化生产所重视的，因此我们考察了含有TEBA水溶液的重复使用情况，以期有效利用TEBA，降低成本，同时避免含有TEBA水溶液的排放污染，实验结果见表3。

结果表明:含有TEBA的水溶液可以多次重复使用，
其产率基本不变。

因此证明，水是1，4－DHPS合成的优良溶剂。

以醛，乙酰乙酸乙酯和醋酸铵为原料，在相转移催化剂TEBA存在下，于90℃的水中避光反应4－6小时，得到4个1，4－二氢吡啶类衍生物。

该方法与文献报
道的方法相比，具有产率高、污染少、环境友好的优点，为1，4－DHPS的合成提供了一条方便、快捷的绿色合成途径。

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