生物等效性评价的三个重要指标.

硫酸庆大霉素
45~70
60~85
＞80
氯化钾
10~35
30~70
＞80
碳酸锂
45~65
65~85
硫酸吗啡
30~45 45~65 55~75 65~85 75~95 ＞80
己酮可可碱
10~30
30~55
茶碱
20~40
40~65
酒石酸美托洛尔 25~45
40~75
＞75
12h
＞70
50~85 ＞70
16h ＞75
Cmax的90%可信限在70%～143%范围。 tmax用非参数检验, 无差异性为生物等效。
第三节 缓释与控释制剂的药物动力学
一、缓释与控释制剂的药物动力学设计 二、缓释与控释制剂的生物利用度与生物等效性研究 三、缓释与控释制剂的质量评价
缓释与控释制剂的定义
缓释制剂：系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速
双单侧检验
• 双单侧检验用于可信限检验,确定受试制剂 与参比制剂生物利用度参数平均值的差异 是否在允许范围内。
置信区间
• 置信区间分析：生物等效性分析中常用90% 的置信区间分析，即为受试制剂的生物利 用度有90％的可能性在此范围之间。
生物等效判断标淮: AUC的90%可信限在参比制剂80%～125%范围。
＞75
盐酸曲马多
20~45 35~60
55~80
＞75
盐酸氨溴索
15~45 45~80
＞80
硫酸沙丁胺醇 < 40
45~80
＞75
缓释片
盐酸吗啡
25~45 40~60 55~75 65~85 70~90 ＞80
盐酸维拉帕米
20~45
45~70
氨茶碱
25~45
35~55
＞50
硫酸亚铁
20~40
50~75

CssV .k F
速释剂量的校正方法为：
X i X (kr0.tmax )
控释制剂的总剂量为速释剂量与缓释剂量之和，则
X tot X (tmax.kr0 ) kr0T
或
X tot X i kr0T
控释制剂的速释剂量与维持剂量所产生的血药浓度时间曲线
维持剂量滞后释放的控释制剂血药浓度曲线
3.多次给药试验 具体要求参考以下的介绍。 4.食物影响试验 食物对缓、控释制剂的影响较 大。食物影响试验的试验设计是2×3交叉设计。所
测定的指标有AUC和Cmax。具体设计方法可参考本章
第二节拉丁方试验设计的内容。
单次给药及多次给药试验
Cm
DF=(Cmax-Cmin)/Cav
多剂量达稳态试验应提供的药物动力学参数：
(1)各受试者受试制剂与参比制剂的血药浓度-时
间曲线。
(2)各受试者在血药浓度达稳态后末次给药的血
药浓度-时间曲线。tmax、AUC0→∞、DF、AUC0→τ、
F、MRT、t1/2、
、
等C。mssax
C ss m in
等效性检验标准
参比制剂为缓、控释制剂时：
缓释、控释制剂和普通制剂的比较
缓控释制剂设计与评价的药物动力学原理
缓释与控释制剂的药物动力学设计
kr1
ka
k
Xs

释放
Xgi

吸收
X

消除
由于
k
1 r

ka
符合一室模型药物的血药浓度与时间关系为
C

FX skr1 (kr1 k)V
(ekt
ekr1t )
对于控释制剂
C

k
0 r
(1 ekt )
布。由血药浓度数据计算出的AUC和Cmax趋于偏态分
布,其变异随平均值增大而增大,对数转换后可改善 这种情况,使其变异与平均值无关。
• 方差分析用来检验试验组与参比组组内与 组间差异,评价受试者、试验周期、制剂间 的变异和其它试验设计的变异。
• 一般差异的显著性水平定为0.05。方差分 析是显著性检验,不是等效性检验。
kV
如果吸收过程不能被忽略 ，则
C

k
0 r
(1 ekt )
k r0
(ekt ekat )
kV
V (ka k)
如果控释部分以零级速率释放药物，同时有
速释部分剂量 Xi时，血药浓度与时间关系为：
C FkaXi (ekat ekat ) kr0 (1 ekt )
程度上的生物等效制剂；Cmax 、DF 和
有显著降
C ss max
低，tmax有显著延长，表明供试品具有缓/控释特征。
缓释与控释制剂的质量评价
(一)释放度试验 释放度：指一定剂型的药物在规定介质中释放的速度和程度。 通常缓、控释制剂的释放度测定至少需设置3个时间点。 第一点的取样时间为0.5～2小时，用于考察药物是否有突释。 第二点为在累计释放量约为50％左右取样，用于考察释药特
同t1时 ()
成立；tmax经非参数法检验无差异，则认为供试品与参比
制剂为生物等效制剂。
参比制剂为普通制剂时：
供试品与参比制剂的AUC0→∞比值的90%可信限在 80%～125%置信区间内，双向单侧t检验P＜0.05，
t1≥
，tt21≥ () 则认为t1供 (试) 品与参比制剂为吸收
生物等效性评价的三个重要指标
• 血药浓度-时间曲线下面积 AUC与药物吸收总量成正比, 代表药物吸收的程度。
• 达峰时tmax表示吸收的速度。 • 峰浓度Cmax是与治疗效果及
毒性水平有关参数,也与药 物吸收数量有关。
生物等效性评价
• 生物等效性的统计采用将受试药和参比药比较, 从其样本均 数, 推断总体均数是否等效。
供试品与参比制剂的AUC0→t 或AUC0→∞比值的90%可信限 在80% ～125%置信区间内；
供试品与参比制剂的Cmax或比值的90%可信限在70% ～
143%置信区间内；
供试品与参比制剂的AUC 0→t或AUC 0→∞ 、Cmax或
的双 C ss max
单侧t检验均得到P＜0.05的结果，t1≥ t1与 (t2≥)
不同半衰期药物的缓释速释剂量比
半衰期(h) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
缓释 6h 4.60 2.08 1.39 1.01 0.83 0.69 0.59 0.52 0.46 0.42
缓释 8h 5.54 2.77 1.85 1.29 1.11 0.92 0.79 0.69 0.62 0.55
缓释12h 8.32 4.16 2.77 2.08 1.66 1.39 1.19 1.04 0.92 0.83
缓释与控释制剂的生物利用度与生物等效性研究
缓控释制剂生物等效性研究的基本要求
1．参比制剂 如果国内已有相同产品上市，应选 用该缓、控释制剂相同的国内上市的原创药或主导 产品作为参比制剂；如系首创的缓、控释制剂，则 可以该药物已上市同类普通制剂的原创药或主导产 品作为参比制剂。
• 统计分析多采用方差分析、双单侧检验、置信区间、贝叶斯 分析等。
• 将AUC和Cmax两参数, 经对数转换后, 以多因素方差分析。
(ANOVA)进行判断, 比较制剂间, 周期间和个体间的差异, 如 P>0.05 说明无差异性。
以双向单侧t检验和计算(1－2α)%可信区间(90%可信区 间)进行判断。
双向单侧t检验, 设定的无效假设是两药不等效, 受试药 在参比药一定范围之外, 为两个单侧t检验。当P<0.05 时, 说明受试药没有超过参比药的高限和低限, 因此, 两制剂等效。
方差分析
• 方差分析是检验差异的传统方法,也是其它 方法的基础。
• 方差分析的统计假设是: • 样品的随机化; • 方差齐性; • 统计模型的可加性; • 残差的独立性和正态性。
释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减 少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者顺 应性的制剂。
控释制剂：系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或
接近恒速释放药物，且与相应的普通制剂比较，给药频率比普 通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比 缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者顺应性的制剂。
AUCss
重复给药的人体生物利用度和生物等效性研究
目的: 比较缓控释制剂与参比制剂多次给药达 Css时, 药物的吸收程度、Css和峰谷波动 的情况。了解缓、控制剂的药物动力学 规律及特点。
1. 服药方法: 受试制剂: 每日早上空腹服药一次。 参比制剂: 每日服2～3次, (早、中、晚)。
2. 服药持续时间: 根据药物消除t1/2估算, >7t1/2。
物的吸收速度将出现较大误差。
注意：
2、MRT不宜用于反映一些t1/2较长药物的吸
收速度。
3、MAT实验成本较高。
单剂量试验应提供的药物动力学参数： (1)各受试者受试制剂与参比制剂的血药浓度-时 间曲线。
(2)AUC 0→∞ 、AUC 0→、Cmax 、tmax和F 值，并
应尽可能提供其它参数如平均滞留时间(MRT)等 体现缓(控)释特征的指标。
2.单剂量给药试验 实验设计基本同普通制剂，给药 方式应与临床推荐用法用量一致。
注意：Cmax 、tmax 为单个试验点数据，其准确程度
有赖于试验设计时的时间点确定及药物消除速度、表 观分布容积的影响，此外缓、控释制剂的药时曲线一 般达峰时间不明显，峰浓度多为平台状并维持较长时
间，有时还会出现多峰现象,因此使用Cmax与tmax反映药
3. 采末血次点给:药达后C的ss系后统, 采采样取。三次谷浓度血样和 4. 进行血药浓度分析并绘制血药浓度-时间
曲线。 5. 药tma物x、动C力ss学、参Ca数v、估t算1/2:、ADUFC和、FC值ma。x、Cmin、 6. 进行生物等效性、峰谷波动及Css等的评
估。
正常人多次口服某缓释片和普通片的血 药浓度-时间曲线图
性及药物是否平稳释放。 最后取样在累计释放量至少达80％或释放达到平台期时进行，
用于考察药物释放是否基本完全。
中国药典(2005年版二部)收载的缓、控释制剂及释放度要求
药品名称
释 放 度 要 求(占标示量的百分率)
1h 2h 3h 4h 5h 6h 7h 8h
缓释胶囊
布洛芬
10~35 25~55
50~80
生物等效性评价中方差分析的基础
• 受试者的选择与分配应是随机的。 • 试验组与参比组的误差来源和影响因素应
当相等或至少相当。 • 误差的作用具有加和性。 • 实验数据应是正态分布。
• 若无法满足上述条件则需采用其它措施如数据的对 数转换等以使其符合上述条件。
• 许多生物学数据呈非正态分布,接近于对数正态分
V (ka k)
kV
缓控释制剂的剂量设计
当控释制剂以零级速率释放药物时，控释制剂的维持剂量Xm等
于释放速率
k
0 r
与维持时间T的乘积，而释放速率
k
0 r
应与体内药物消除量相等，即：
X m kr0.T
kr0 kXb
如临床治疗希望该药物达到的稳态血药浓度为 Css
则
X0

CssV F
k
0 r