抗生素工艺学课件(part-2)

O
青霉素
O H 2 C
S
H N * *
N O
苄青霉素（青霉素G ）
C O O H
*
O H 2 C
S
H N * *
N
C O O N a
O
*
Na盐、K盐
序号
侧链R
学名
1
OH
CH2
对羟基苄青霉素
俗名 青霉素X
2
CH2
苄青霉素
青霉素G
3
O CH2
苯氧甲基青霉素
青霉素V
4
H O O C C H (C H 2)2 C H 2
青霉素G钠的理论效价为1667u/mg，其他青 霉素盐均可按分子量中所含的有效青霉素组分 的比例进行折算。
三、稳定性
1、稳定：固体青霉素盐的稳定性与其含水量和纯 度有很大关系，净干品相当稳定，且对热稳定， 150℃ 1.5hr 效价不降，因此结晶青霉素可进行干 热灭菌。pH=5~7较稳定（以6~6.5为好）；在非 极性溶媒中稳定（如在无水氯仿中，350小时，活 性不降低）；在缓冲力强的缓冲溶液中稳定。
β-内酰胺类抗生素的典型化合物是青霉素 （penicillin）和头孢菌素（cephalosporin）。
二、 命名
（1）在美国化学文摘上把青霉素看作是含氮杂双 环庚烷的衍生物，头孢菌素为含氮双环［4、2、0］ －辛－2－烯的衍生物。
O
S CH3
C2 HC NH CH CH
C CH3
CN O
第二节 青霉素理化性质
酸性：青霉素分子中的羧基具有相当强度的酸性， pK值2.76（25℃），可与有机或无机碱成盐而从 溶媒中析出。
在医疗上应用的有钠盐、钾盐、普鲁卡因盐和二苄 基乙二胺盐（长效青霉素、苄星青霉素），前两者 易溶于水，吸收排泄快，作用时间短。后两者难溶 于水，注射后，吸收缓慢，延长了作用时间。
（二）酸性条件下
1、 pH 2左右，于室温条件下会发生分子重排 生成青霉酸，后者若在碱性条件下（如与氢氧 化钡水溶液作用），则更进一步发生分子重排 生成异青霉酸：
2、 pH 4左右，分子重排生成青霉烯酸：
3、酸性水解（稀酸，100℃）生成青霉胺和 青霉醛酸，后者失去二氧化碳生成青霉醛：
故提高青霉素的稳定性，减少降解产物，是消 除过敏的可能性方法之一。
第三节 青霉素的发酵工艺及过程
一、 菌种
常用菌种为产黄青霉。 当前生产能力可达40000～80000 u/ml。 按其在深层培养中菌丝的形态，可分为球状菌和
一、溶解度
1、青霉素游离酸：在水中溶解度很小，易溶于 醇、酸、醚、酯等有机溶剂。
2、青霉素盐易溶于水和甲醇，可溶于乙醇，在 丙醇、丁醇、丙酮、乙酸乙酯、吡啶等溶剂中 难溶，但但若有机溶剂中含有少量水份时，青 霉素盐溶解度大大上升。
二、抗菌活性
效价单位：能在50ml肉汤培养基中完全抑制金 黄色葡萄球菌菌株发育所需的最小青霉素剂量。
3、青霉素分子中有3个不对称碳原子，头孢菌素 分子个有2个不对称碳原子，故有旋光有性。青霉 素的绝对构型是2S：5R：6R，头孢菌素是6R： 7R。
4、β-内酰胺环中羰基的红外光谱有较高的伸缩振 动频率（1770~1815cm-1），二级酰胺为 1504~1695cm-1。
5、β-内酰胺环为稠环系统，故环的应力增加，反 应性能较强。在很多情况下易被亲核和亲电试剂 作用而开环，失去活性。（降解反应）
三、物理性质与反应性能
1、母核上都带有一个羧基，其盐类易溶于极 性溶剂如水中。当它们以游离酸形式存在时， 可溶于有机溶剂中。但当结构中有其他取代基 如氨基或酰基时，对此性质有影响。
2、这类抗生素对紫外光大多有吸收峰。苄青 霉素在264nm有吸收峰，为苄基的特性，头孢 菌素C 在260nm处有一吸收峰，可以用此特性 作为鉴别或检查的项目。
抗生素工艺学
石晓华
第七章 β-内酰胺类抗生素
第一节 β-内酰胺类抗生素概述
一、 分类
β-内酰胺类抗生素是一类在结构上具有β-内酰 胺环，呈抗菌活性的天然或经化学改造的化合 物的总称。
结构上共同点：和内酰胺中N相邻的C原子上有 一个羧基，在内酰胺环中和N原子相对的C原子 上有一个功能团胺基。
CHCO O Na
例如苄青霉素钠：3,3-二甲基-7-氧-6-(2-苯基乙酰 胺基)-4-硫-1-含氮双环[3、2、0]-庚烷-2-羧酸钠。
（2）按侧链不同称为某青霉素。
S
N O
青核
H2N *
S
*
N
* COOH
O
6-氨基青霉烷酸（6-APA ）
S
N O
COOH
青霉烷酸
O
S
R
HN * *
N
* COOH
4-氨基-4-羧基-丁
N H 2
基青霉素
青霉素N
序号
侧链R
学名
5
H 3 C ( C H 2 ) 3 C H 2
戊青霉素
俗名 青霉素二氢F
6
H 3 C ( C H 2 ) 5 C H 2 庚青霉素
青霉素K
7
戊烯[2]青霉素 H 3 C C H 2 C H C H C H 2
青霉素F
8 H 2 C C H C H 2 S C H 2 丙烯巯甲基青霉素
青霉素O
S N O
头核
S
N O
CH2OCOCH3
COOH
头孢霉烷酸
H2N *
O
S
*
N
CH2OCOCH3
COOH
7-氨基头孢霉烷酸（7-ACA）
O
S
R
HN * *
N O
CH2OCOCH3
COOH
头孢菌素
O HOOC HC (CH2)3
H2N
HN * * S
N O
CH2OCOCH3
头孢菌素 C
COOH
2、不稳定：过酸过碱、热等均不稳定。
四、 降解反应
（一）碱性条件下 在PH>=7的碱性水溶液中、β-内酰胺酶、亚硫
酸盐及各种重金属离子作用下→青霉噻唑酸 → （弱酸溶液）脱羧→失羧青霉噻唑酸
有Cu2+、Zn2+、Sn2+等离子存在时，低霉噻唑酸甲酯。
（三）加热 高真空下加热，分子重排形成青霉咪唑酸：
（四）其他 1、 裂解：青霉素酰胺酶→6-氨基青霉烷酸。
2、青霉素碘量法：碱性水解生成青霉噻唑酸 →→青霉胺酸
3、比色法：青霉素与羟胺（NH2OH）→氧肟 酸 → 铁盐紫色复合物
五、 过敏反应
青霉素及其降解产物系半抗原，并不引起过敏 反应，只有当其与蛋白质或多肽等大分子载体 结合成多价抗原时才有抗原性。这些抗原中目 前认为最重要的是青霉噻唑蛋白会引起机体的 免疫变态反应，即过敏。