膝骨关节炎中医内外合治的临床数据挖掘

膝骨关节炎中医内外合治的临床数据挖掘
周巧;刘健;忻凌;宋倩;郭锦晨;黄旦
【摘要】Objective To discuss the rapeutic character of Chinese medicine internal and exte rnal the rapy for Keen Osteoarthritis(KOA).Methods Based on clinical data mining technology and complex networkTechnology.Di-vided the patients into simple internal the rapy group,internal and external the rapy group,according to whether the ex-ternal the rapy was used.Classfy the general data,TCM syndrome
type,common Chinese medicine and external use of each group.The relationship between immune inflammation index and Clinical efficacy were analyzed by using SPSS 22. 0 and Aprior module in SPSS Clementine 12.0.Results There were 1588 cases of patients with osteoarthritis,inclu-ding 843 patients(53.1%)of pure internal treatment group,745
cases(46.9%)of internal and external treatment group.Chinese herbs in prescriptions can be divided into four groups respectively,clearing away heat and toxic materi-als,invigorating spleen to eliminate
dampness,dispelling wind and eliminating dampness,promoting blood circulation to re-move meridian obstruction.External therapy was given priority to external application,such as Furong ointment and Xi-aoyu bone pared with before treatment,simple internal governance and external governance groups could de-crease complement C3,complement C4,IgA,IgG,erythrocyte sedimentation rate(ESR),high-sensitivityC-reactive protein(hs-CRP)levels(P<0.05 or P<0.01).The internal and external
combined group can reduce the levels of ance group in reducing complement C 3,complement C4,IgG,ESR,hs-CRP levels and increasing superoxide dismutase enzyme(SOD)levels was better than the untreated group(P<0.05 or P<0.01).Conclusion Chinese herbs in pre-scriptions are priority to four groups,respectively,clearing away heat and toxic materials,invigorating spleen to eliminate damp-ness,dispelling wind and eliminating dampness,promoting blood circulation to remove meridian obstruction.Exter-nal therapy is given priority to external application,such as Furong ointment and Xiaoyu bone powder.Internal and exter-nal treatment group is obviously better than simple internal treatment group in improving the inflammatory and immune re-sponses and increasing the leval of SOD.%目的探讨中医药内外合治膝骨关节炎的用药特色.方法基于临床数据挖掘技术,即采取复杂网络技术和关联规则,对安徽中医药大学第一附属医院风湿免疫科2012年6月至2015年10月膝骨关节炎住院患者的病历资料回顾性分析,根据是否采用中医外治法进行分组,对每组的一般资料、中医证型、常用中药和外用药进行分类整理,采用SPSS 22.0软件包对两组的实验室指标和临床疗效进行统计分析.结果总共1588例,其中内外合治843例(占53.1%),单纯内治745例(占46.9%).中药处方中以清热解毒、健脾化湿、祛风除湿、活血通络四类药为主,外治法以中药外敷为主,常用有芙蓉膏和消瘀接骨散.与治疗前相比,单纯内治和内外合治组均能降低补体C3、补体C4、免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白G(IgG)、红细胞沉降率(ESR)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)(P<0.05或P<0.01);与单纯内治组相比,内外合治组降低补体C3、补体C4、IgG、ESR、hs-CRP水平,以及上调超氧化物歧化酶(SOD)水平方面优于单纯内治组(P<0.05或P<0.01).结论膝骨关节炎的内服药物以清热解毒、健脾化湿、祛风除湿、活血通络四类药为主,外用药以芙蓉膏和
消瘀接骨散为主.内外合治组在降低患者体内炎症免疫反应,以及上调自由基清除剂SOD方面明显优于单纯内治组.
【期刊名称】《中国临床保健杂志》
【年(卷),期】2018(021)001
【总页数】5页(P70-74)
【关键词】骨关节炎,膝;中医治疗学;数据挖掘
【作者】周巧;刘健;忻凌;宋倩;郭锦晨;黄旦
【作者单位】安徽中医药大学研究生院,合肥230038;安徽中医药大学第一附属医院风湿免疫科;安徽中医药大学第一附属医院风湿免疫科;安徽中医药大学研究生院,合肥230038;安徽中医药大学研究生院,合肥230038;安徽中医药大学研究生院,合肥230038
【正文语种】中文
【中图分类】R684.3
骨关节炎(OA)是种常见的关节疾病，与老龄化明显相关。

其特征包括关节软骨的侵蚀，软骨下硬化，边缘骨的增生(即骨赘形成)，以及滑膜和关节囊的一系列生化和形态学方面的改变。

其中膝关节最常受累[1]，称膝骨关节炎(KOA)。

OA的发病率随着年龄的增长而增长，因此随着世界人口老龄化，骨关节炎正日益成为需要重视的健康问题。

目前临床上西药治疗主要采用控制症状药物、改变病情药物及软管保护剂等。

中医采用内外兼治，筋骨并用，整体与局部相结合，疗效显著[2]。

本文探讨中医药内外合治膝骨关节炎的用药特色，总结如下。

1 资料和方法
1.1 病例来源 1588例KOA患者均来着2012年6月至2015年10月于安徽中医药大学第一附属医院风湿免疫科住院患者。

1.2 诊断标准①西医诊断标准：参考1995年美国风湿病学会(ACR)修订的诊断标准及2003年中华医学会骨科学分会膝骨关节病诊断及治疗指南[3]：②中医诊断标准：参照中华人民共和国中医药行业标准2012版《中医病证诊断疗效标准》。

1.3 纳入及排除标准纳入标准：①年龄在18～75岁之间；②符合上述西医诊断标准；③同意并签署知情同意书者。

排除标准：①不符合上述西医疾病诊断标准的患者；②合并有循环系统、呼吸系统、造血系统等严重疾病的患者；③年龄小于18岁或大于75岁的患者；④孕妇或哺乳期女性的患者；⑤精神病患者或不能配合治疗的患者；⑥认为不宜进行此项临床试验的受试者。

1.4 分组基于临床数据挖掘机技术，即采取复杂网络技术和关联原则[4]，对1588例KOA患者进行分组。

分为单纯内治组和内外合治组。

单纯内治为患者在院期间只采用内服药物，未采用外治疗法；内外合治的患者是内服药配合院内制剂外敷。

两组患者在治疗期间，根据病情需要时，合并使用改变病情药物和软骨保护剂及其他对症治疗药物，主要为氨基葡萄糖等药物，其应用两组维持不变。

1.5 治疗方案①内外合治组：内服药根据中医辨证论治选方用药，外治法有芙蓉膏和(或)消瘀接骨散外敷。

芙蓉膏治疗方法为用温水洗净患处，擦干水后，用芙蓉膏均匀敷于患膝，厚度3 mm左右，然后用纱布外敷并固定，每12小时换敷1次。

消瘀接骨散治疗方法为每次取药15 g，用适量蜂蜜调成糊状，敷于膝关节周围，上下约4 cm，敷药后用纱布外敷并固定，每12小时更换1次。

两药交替外敷，每天1次。

②单纯内治组：未采用中医外治法，内服药物根据中医辨证论治选方用药。

1.6 实验室检查免疫学指标：免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白M (IgM)、免疫球
蛋白G(IgG)、补体C3、补体C4；炎性指标：红细胞沉降率(ESR)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)；代谢指标：超氧化物歧化酶(SOD)。

以上均于安徽中医药大学第一附属医院检验中心完成。

1.7 疗效评价中医证候积分评价：参照《中药新药临床研究指导原则：试行》的
证候学症状分级、疗效评价，动态观察中医证候的改变。

①临床控制：中医临床症状基本缓解，症状积分减少≥70%。

②显效：中医临床症状明显改善，症状积分减少≥50%。

③有效：中医临床症状好转，症状积分减少≥20%。

④无效：中医临床症状无改善，甚或加重，症状积分减少不足20%。

1.8 不良事件观察如实填写两组不良事件记录表，记录不良事件的发生时间、严
重程度、持续时间、采取的有效措施和转归，处理后无法消失者则退出本研究范围。

1.9 统计学处理采用SPSS 20.0软件包对数据进行统计学处理,计量资料采用表示，两组间比较采用配对t检验或两独立样本t检验，不符合正态性分布资料采用Wilcoxon秩和检验，两组有效率的比较采用χ2检验。

P<0.05为差异有统计学意义。

表1 两组膝骨关节炎患者的中医证型[例(%)]组别例数肝肾亏虚证湿热痹阻证痰瘀
痹阻证风寒阻络证气阴两虚证其他单纯内治组
745359(48.2)151(20.3)81(10.9)61(8.2)75(10.1)18(2.4)内外合治组
843378(44.9)293(34.8)69(8.2)46(5.5)55(6.5)2(0.2)
2 结果
2.1 一般资料比较 1588例KOA患者中，内外合治组占843例，单纯合治组占745例，其中女性均多于男性，内外合治组平均年龄为(58.59±12.20)岁；单纯合治组平均年龄为(55.62±1
3.62)岁,差异无统计学意义。

内外合治组平均病程为(15.70±8.18)d，单纯合治组平均病程为(17.34±8.97)d，差异有统计学意义
(P<0.05)。

2.2 中医证型比较参照中华人民共和国中医药行业标准2012版《中医病证诊断疗效标准》，以及临床实际诊疗过程时辨证情况，主要分为肝肾亏虚证、湿热痹阻证、痰瘀痹阻证、风寒阻络证、气阴两虚证等。

两组中都以肝肾亏虚证为主，其中内外合治组占44.9%，单纯内治组占48.3%。

湿热痹阻证内外合治占34.8%，单纯内
治组占20.3%。

见表1。

2.3 内服中药及外用药使用情况所涉及的中药处方以健脾化湿、祛风除湿、活血
通络、清热解毒药为主，分别将每类使用频次前5位的进行数据统计，结果见表2。

安徽中医药大学第一附属医院风湿科外治法主要采用院内制剂外敷，包括芙蓉膏和消瘀接骨散，芙蓉膏、消瘀接骨散病例数分别占77.2%和85.3%，同时使用芙蓉
膏和消瘀接骨散占62.3%。

见表2。

2.4 两组KOA治疗前后实验指标的变化情况①与本组治疗前相比，两组均能显著降低补体C3、补体C4、IgA、IgG、 ESR、hs-CRP(P<0.05或P<0.01)，且内外合治法能显著上调SOD水平，差异有统计学意义(P<0.01)；②内外合治组治疗后补体C3、补体C4、IgG、ESR、hs-CRP水平较单纯内治组治疗后降低明显
(P<0.05或P<0.01)，且在上调SOD水平方面明显优于单纯内治组，差异有统计
学意义(P<0.01)。

见表3。

2.5 临床疗效内外合治组总有效率为94.7%，单纯内治组总有效率为80.9%，两组总有效率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

内外合治组显效率(60.5%)显著高于单纯内治组(40.9%)，差异有统计学意义(P<0.05)。

见表4。

2.6 不良反应两组治疗过程中均未见不良反应。

表2 两组使用频次前5位中药和外用药使用情况类型药效药品名称单纯内治组[745例,例(%)]内外合治组[843例,例(%)]内服中药健脾化湿茯苓
561(75.3)725(86.0)陈皮542(72.8)723(85.8)甘草559(75.0)708(84.0)山药
480(64.4)630(74.7)薏苡仁405(54.4)594(70.5)祛风除湿威灵仙
352(47.2)603(71.5)豨莶草224(30.1)422(50.1)独活244(32.8)355(42.1)秦艽
122(16.4)187(22.2)羌活153(20.5)165(19.6)活血通络丹参516(70.6)648(76.9)
桃仁435(58.4)615(73.0)红花469(63.0)651(77.2)鸡血藤301(40.4)394(46.7)川
牛膝203(27.2)337(40.0)清热解毒蒲公英304(40.8)529(62.8)白花蛇舌草
182(24.4)368(43.7)黄芩137(18.4)185(21.9)黄柏117(15.7)182(21.6)紫花地丁
49(6.6)122(14.5)外用药芙蓉膏/651(77.2)消瘀接骨散/719(85.3)芙蓉膏+消瘀接
骨散/525(62.3)五味骨疽拔毒散/105(12.5)
3 讨论
OA治疗上治标不忘治本，标本同治，以健脾化湿，辅以清热解毒、祛风除湿、活血通络为治疗的根本大法[5]。

本研究显示，两组中药处方都以健脾化湿类为主，内外合治组尤为多用。

其中薏苡仁有健脾，清热利湿除痹之功，实验研究发现，薏苡仁酯能上调胶原诱导性关节炎(CIA) 小鼠Foxp3+CD4+CD25+调节性T细胞比例，在其发病中具有免疫调节作用[6]。

茯苓味甘而淡，甘补淡渗，有健脾，利水渗湿之功；陈皮性辛甘温，健脾
和中；山药、甘草性甘平，能补脾益气缓急止痛。

清热解毒药中使用频次前2位
的是蒲公英和白花蛇舌草，其中蒲公英苦甘寒清利湿热，能抑制B细胞体液免疫，减少自身免疫反应引起的组织损伤[7]；白花蛇舌草清热解毒，现代药理学研究发
现其具有抑制RA滑膜细胞增殖，抗免疫调节的作用[8]。

祛风除湿药中两组威灵仙、豨莶草使用频率都在50%以上，其中威灵仙味辛散温通，通行十二经，既能
祛风湿，又能通经络而止痛。

豨莶草可增强佐剂性关节炎大鼠T细胞的增殖功能，促进IL-2的活性，抑制IL-1的活性[9]。

活血通络药中丹参善通行血脉，祛瘀止痛，性微寒而缓，能调节OA关节软骨组织中IL-1β、IL-6 和胰岛素生长因子Ⅰ蛋白的异常表达，从而对关节软骨有保护作用[10]。

桃仁和红花配伍活血祛瘀止痛，红花有抗炎抗氧化作用，可以清除氧自由基、减少IL-8的含量,减少炎性反应[11]。

表3 两组KOA治疗前后实验指标的比较组别例数C3(g/L)治疗前治疗后C4(g/L)治疗前治疗后IgA(g/L)治疗前治疗后IgM(g/L)治疗前治疗后单纯内治组745107.80±21.71106.83±19.79a25.59±9.3925.01±8.38b2.34±1.082.30±0.9 9b1.15±0.561.14±0.54内外合治组
843115.65±23.70112.90±21.98bc27.24±9.7426.14±8.73bd2.42±1.152.37±1 .09b1.20±0.841.19±0.82组别例数IgG(g/L)治疗前治疗后ESR(mm/h)治疗前治疗后hs-CRP(g/L)治疗前治疗后SOD(u/mL)治疗前治疗后单纯内治组
74512.27±3.5512.11±3.37b27.45±26.8924.19±22.17b11.11±23.806.29±15. 76b132.92±35.40133.71±48.46内外合治组
84312.93±3.6712.72±3.41bc38.07±32.3429.30±24.15bc20.73±33.647.62±1 5.57bc141.88±50.33142.37±50.29ac
注：与本组治疗前比较，aP<0.05，bP<0.01；与单纯内治组治疗后比较，
cP<0.01，dP<0.05
表4 两组临床疗效比较组别例数临床控制[例(%)]显效[例(%)]有效[例(%)]无效[例(%)]总有效率(%)单纯内治组745126(16.9)305(40.9)172(23.1)142(19.1)80.9内外合治组843200(23.7)510(60.5)88(10.4)45(5.3)94.7
内外合治，则标本兼顾。

从内通过辨证论治，外治则针对局部活血化瘀、温经散寒祛湿，起到改善局部血液循环，调节肌肉和关节的功能，以缓解临床疼痛症状来治标。

表3中外用药以芙蓉膏和消瘀接骨散为主，芙蓉膏和消瘀接骨散都为我院院内制剂。

芙蓉膏具有清热解毒、消肿散结、凉血止痛之功效[12]。

消瘀接骨散主要由花椒、荜菝、白芷、丁香、五加皮、南星、肉桂、乳香、没药、血竭、姜黄、冰片组成[13]。

既往实验研究发现，消瘀接骨散外敷治疗兔OA的机制与其降低关节液中基质金属蛋白酶1、基质金属蛋白酶3的表达水平有关[14]，还可以抑制IL-1β、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和促进转化生长因子β1(TGF-β1)在兔OA模型关节
液中的表达，起到抗炎作用[15]。

补体系统是重要的先天性固有免疫，是机体免受病原体侵害的第一道防御系统。

补体激活产生的炎症介质参与疾病的损伤过程[16]。

红细胞沉降率和超敏C反应蛋白可以用于评估全身炎症性疾病活动度。

急性期蛋白hs-CRP在体内外均能激活补体系统，故血清中hs-CRP的水平与疾病的活动程度密切相关[17]。

免疫球蛋白是指具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白。

免疫球蛋白各种亚型在临床上有一定的价值，其升高与病程和疾病的严重程度有关。

其中超氧化物歧化酶(SOD)是一类重要的抗氧化酶[18]。

骨关节炎中氧化应激则致局部关节内病变和滑膜炎症，影响软骨细胞的合成代谢过程，致软骨退化，是骨关节炎发病的重要机制[19]。

在健康的关节中，活性氧的产生和清除的速度趋于平衡被称作氧化还原平衡的稳定状态，而增加的ROS水平超过机体内自由基消除能力可导致氧化不平衡和细胞功能的损害，破坏软骨细胞结构的完整性[20]。

研究结果则表明，经治疗后两组均能显著降低免疫指标如补体C3、补体C4、IgA、IgG水平，炎性指标如 ESR、hs-CRP水平(P<0.05或P<0.01)；两组治疗后的指标相比较，内外合治法则能显著降低补体C3、补体C4、IgG、ESR、hs-CRP水平，以及上调氧自由基清除剂SOD水平方面优于单纯内治组，能降低体内异常炎症免疫反应，清除自由基来改善氧化应激状态，进而(可能)减轻患者免疫炎性反应，缓解关节疼痛症状，延缓软骨细胞衰老和凋亡。

综上所述，采用中医药内外合治法治疗膝骨关节炎，降低免疫炎性指标水平，上调血清SOD值明显，临床疗效突出、中医特色优势明显，未出现皮肤过敏反应、胃肠道等不良反应，值得推广应用。

参考文献
[1] HEIJINK A,GOMOLL AH,MADRY H,et al.Biomechanical considerations in the pathogenesis of osteoarthritis of the knee[J].Knee Surg Sports
Traumatol Arthrosc,2012,20(3):423-435.
[2] 王桂珍,刘健,黄传兵.中药内外合治湿热痹阻型膝骨关节炎临床疗效观察[J].安徽医药,2015,19(8):1581-1584.
[3] 中华医学会骨科学分会.骨关节炎诊治指南(2007年版)[J/CD].中华关节外科杂志:电子版，2007,1(4):254-256.
[4] ZHOU XZ,LIU work analysis system for traditional Chinese medicine clinical data[J].BMEI,2009,3:1621-1625.
[5] 程园园,刘健,万磊,等.骨关节炎发病与脾气亏虚的关系探讨[J].中国中医基础医学杂志,2013,19(7):742-749.
[6] 郑红霞,章伟明,周红娟,等.薏苡仁酯对胶原诱导性关节炎小鼠
Foxp3+CD4+CD25+调节性T细胞影响的研究[J].中国中西医结合杂
志,2016,36(3):348-350.
[7] 周巧,刘健,宋倩,等.刘健教授治疗成人斯蒂尔病经验[J].风湿病与关节
炎,2015,4(12):40-42.
[8] 张良,邢国胜,白人骁.白花蛇舌草对类风湿关节炎滑膜细胞增殖的影响[J].江西中医药,2008,57(5):64.
[9] 钱瑞琴,张春英,付宏征,等.豨莶草活性部位抗风湿作用机制研究[J].中国中西医结合杂志,2000,20(3):192-195.
[10] 白斌,李燕琴,李曙明,等.丹参对兔骨性关节炎关节软骨白介素-1β、白介素-6和胰岛素样生长因子-Ⅰ表达的影响[J].中国康复医学杂志,2015,30(10):990-994. [11] 衣春杰,浅析红花的化学成分及药理作用[J].世界最新医学信息文摘
[J].2015,15(72):254.
[12] 汪元,刘健,黄传兵,等.中药内服外敷治疗湿热瘀阻型痛风性关节炎急性发作30例临床观察[J].中医杂志,2014,55(15):1299-1302.
[13] 王正,王峰,张建华,等.丁锷分型论治颈椎病经验[J].安徽中医学院学
报,2011,30(1):35-36.
[14] 李本杨,王峰,梁文武.消瘀接骨散对兔膝骨关节炎模型关节液中MMP-1、MMP-3表达的影响[J].安徽中医药大学学报,2015,34(6):66-69.
[15] 章寅,许丁锐,王峰,等.消瘀接骨散对兔膝骨关节炎模型关节液中IL-1β、TNF-α、TGF-β1表达的影响[J].中医药临床杂志,2015,27(12):1726-1728.
[16] 阮丽萍,刘健,万磊,等.骨关节炎患者免疫球蛋白的变化及其相关因素分析[J].中
国临床保健杂志,2014,17(2):119-120.
[17] 阮丽萍,刘健,万磊,等.免疫球蛋白亚型在膝骨关节炎患者血清中的变化及相关
性分析[J].风湿病与关节炎,2015,4(7):11-14.
[18] 程园园,刘健,万磊,等.新风胶囊对膝骨关节炎患者B、T淋巴细胞衰减因子及氧化应激的影响[J].免疫学杂志,2013,29(5):416-421.
[19] 齐亚军,刘健,曹云祥,等.风湿病的氧化应激及干预研究进展[J].中华中医药学刊,2013,31(12):2606-2609.
[20] ALCARAZ MJ.Studies on arthritis and joint disorders[M].New York：Springer Science+Business Media,2013:89-108.。