自身免疫型复发性流产

四、抗磷脂抗体水平与流产的相关性
抗磷脂综合征（antiphosphlipid syndrome，APS）
抗磷脂抗体（antiphosphlipid antibody，APA）阳性并伴有 血栓形成或病理妊娠的一组临床征象抗磷脂综合症的主要病 理改变是由磷脂/β2 GPI复合物及其抗体引起的。
APS病因 APS病因
第一组：aPL阳性，无妊娠失败史，无血栓栓塞 史，同时有或者无自身免疫病。 处理原则：教育：疾病的危险性，低剂量ASA 第二组： aPL阳性，有两次或两次以上流产 处理原则：教育：疾病的危险性，A方案：孕 期ASA 81-100mg；B方案：孕前ASA 81-100mg，孕期81-100mg+LMWH 第三组：APS继发于SLE或其他自身免疫性疾病， 有或无血栓栓塞史 处理原则：教育：疾病的危险性，个体化治疗（如 糖皮质激素个体化治疗），每天给予LMWH+ 低剂量ASA,华法林孕6周前停药
实验室标准 a)至少间隔六周的两次或两次以上发现血中存在中等或高滴度的IgG型和／或IgM型抗心磷脂抗体（ELISA法检测出β2糖 蛋白-1(β2GP1)依赖型抗心磷脂抗体），或 b)至少间隔六周的两次或两次以上发现血浆中存在狼疮抗凝物（检验根据“国际血栓与止血协会”指南进行）。
临床分型和处理原则
抗磷脂抗体可直接干预受精卵的发育、 抗磷脂抗体可直接干预受精卵的发育、 着床和胚胎的生长
①抑制细胞滋养细胞分化为合体滋养细胞，使 胎盘βHCG合成和分泌减少
②抑制滋养细胞增殖
③减弱滋养细胞侵蚀能力，干扰子宫螺旋动脉 血管重铸
பைடு நூலகம்
五、抗磷脂综合征的诊断标准
第八届国际抗磷脂抗体专题讨论会（1999年日本 Sapporo） 第九届国际抗磷脂抗体会议（2006年澳大利亚） 包括：1、在妊娠10周胎死宫内 2 、妊娠10周前无法解释的反复流产 3、由于胎盘功能不足在孕34周以前早产
感染因素（主）
环境因素
遗传因素
APS的发病机制 APS的发病机制
大量流行病学资料证实了感染因素 在诱发APS中的作用, 发病过程可能涉 及分子模拟、超抗原过度激活免疫系 统、抗原表位扩展、旁观者激活和亲 淋巴细胞病毒感染等免疫机制
1、分子模拟可以触发自身反应性T细胞的初始激 活或记忆性T 细胞的增殖：目前对感染诱发 APS的免疫机制的探讨主要集中在分子模拟方 面 2、而超抗原可以再次激活自身反应性T 细胞, 从 而导致病情恶化或复发。、 3、表位扩展可能与慢性感染时导致的自身免疫 损伤有关。
20g/次 3-4次/月 次 次月
5.甲强龙冲击疗法：
40mg-120mg 个体化治疗
治疗监护
孕妇情况：D-D、PAGT、自身抗体(ACL)
胎儿情况：孕7、9、12、20、30周监护，特 别是脐动脉血流量、羊水
抗心磷脂抗体阳性患者治疗情况及成功率
治疗方案 总例数 成功例数 失败例数 成功率 68.75％（ ％（11/16） ％（ ） 纠正成功率： （纠正成功率：91.67％ ％ (11/12)） ） 100％（ ） ％（4/4） ％（ 50％（ ） ％（1/2） ％（ 纠正成功率： ％ （纠正成功率：100％(1/1) ） 87.76％（ ％（43/49） ％（ ） 纠正成功率： （纠正成功率：97.73％ ％ (43/44)） ） 100％（ ） ％（1/1） ％（ 84.21％（ ％（16/19） ％（ ） 纠正成功率： （纠正成功率：88.89％ ％ (16/18)） ） 83.52％（ ％（76/91） ％（ ） 纠正成功率： ％ （纠正成功率：95％(76/80) ）
阿司匹林
16 4 2
11 4 1
5* 0 1**
泼尼松 阿司匹林+低分子肝 阿司匹林 低分子肝 素
阿司匹林+泼尼松 阿司匹林 泼尼松
49 1 19
43 1 16
6*** 0 3****
泼尼松+低分子肝素 泼尼松 低分子肝素 阿司匹林+低分子肝 阿司匹林 低分子肝 素+泼尼松 泼尼松
合计
91
76
15
抗磷脂抗体通过多种途径促进血栓形成： 抗磷脂抗体通过多种途径促进血栓形成：
①作用于血管内皮上的PL , 抑制花生四烯酸的 释放及前列腺素产生, 从而促血管收缩及血小 板聚集; ②与血小板PL 结合, 诱导血小板的黏附与活化 ③与β2 GPI的结合抑制了β2 GPI的抗凝血活性。 ④A PL 影响胎盘绒毛表面PA P1 的表达, 使胎 盘局部抗凝能力下降, 易于形成血栓。 ⑤APL刺激滋养细胞合成血栓素，促进血栓形 成。
同种免疫型复发性流产 自身免疫型复发性流产
三、与流产有关的自身抗体
1、非器官特异性自身抗体：
非器官特异性自身抗体是指针对存在于不同组织的共同抗原的抗 体。如抗磷脂抗体（APA）、抗核抗体（ANA）、抗DNA抗体 等
2、器官特异性自身抗体。
器官特异性自身抗体是指只针对某个特异性器官组织自身抗原的 抗体，如抗精子抗体（ASA），抗卵巢抗体（AOA）、抗子宫 内膜抗体（AEA）和抗甲状腺抗体、抗平滑肌抗体等。在这些 自身抗体中，对于抗磷脂抗体与流产关系的研究最为深入，
3．肾上腺皮质激素（泼尼松）：
抗心磷脂抗体效价高或系统性红斑狼并 发复发性流产的患者
5mg/d治
机制:
泼尼松具有抑制单核细胞和巨噬细胞吞噬活性，并抑制 淋巴细胞产生抗体作用
4.大剂量丙种球蛋白（免疫球蛋白）：
但目前认为此种疗法并不比上述方法疗效好，且静脉输注血液 制品治疗费用较昂贵，并有潜在血源性感染的危险，临床上已不 大使用。
六、治疗
1．阿司匹林：抗磷脂抗体阳性患者
小剂量25mg/d，并根据血小板聚集试验结果调节用量
机制：
(1)抑制血小板聚集，大剂量抑制凝血酶原形成。 (2)可升高血液中IL-3含量，IL-3有助于滋养细胞增生和侵蚀
2．低分子肝素：血栓史和死胎史的复发性流产患者
50mg/d皮下注射。
机制：
(1)低浓度肝素有抑制血小板聚集作用。 (2)高浓度肝素可抑制凝血酶。 (3)肝素能直接结合β2GP－1
Fig. 1. Pathogenic mechanisms of pregnancy loss associated with aPL antibodies. aPL antibodies can produce i) eicosanoid disbalance (increasing platelet aggregation), ii) phospholipid-dependent C–S protein pathway inhibition, iii) cross reactivity with glycosaminoglycans, and iv) reduction of annexinV. These findings lead to a placental hypercoagulable state. Likewise, aPL antibodies can activate the complement through the classical pathway, generating C3a and C5a which attract monocytes and neutrophils to placenta. These inflammatory cells promote complement alternative pathway. Membrane attack complex (MAC) results in expression of Tissue Factor (TF), which leads to coagulation pathwayactivation. These mechanisms lead to placental tissue damage, thrombosis and, consequently, pregnancy loss.
血管栓塞 a)发生在任何组织或器官的一次或一次以上的动脉、静脉或小血管栓塞的临床事件，及 b) 除浅表静脉栓塞之外的由造影、多普勒超声或组织病理学证实的栓塞，及 c)经组织病理学证实有血管栓塞，但无明显的血管壁炎症。
病理妊娠 a)发生一次或一次以上无法解释的形态正常胎儿于怀孕十周或超过十周时胎死宫内，胎儿形态正常是经过超声证实或直 接的胎儿检查确证的，或 b)发生一次或一次以上形态正常胎儿于怀孕34周或不足34周时因严重的先兆子痫或严重的胎盘功能不全而早产，或 c)三次或三次以上连续的在怀孕十周之内发生无法解释的自发流产，除外母亲在解剖和内分泌的异常及父母亲染色体方面 的原因。
自身免疫型复发性流产的病因 病机、诊断和治疗 病机、
上海交通大学医学院仁济医院妇产科
林其德
一、定义
自然流产：当妊娠28周前非人工因素终止， 胎儿体重1000克以下，发生率15-20%
复发性流产：自然流产连续发生3次或以上
二、复发性流产常见病因
染色体异常 黄体功能不足 宫颈功能不全 免疫功能异常：