石斛多糖改善糖尿病作用的影响因素及机制研究进展

2021年第47卷第3期(总第423期)
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㊀DOI:10.13995/ki.11-1802/ts.024475
引用格式:方静宇,谢华凌,冯思敏,等.石斛多糖改善糖尿病作用的影响因素及机制研究进展[J].食品与发酵工业,2021,47(3):
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石斛多糖改善糖尿病作用的影响因素及机制研究进展
方静宇1,谢华凌1,冯思敏1,李振皓2,李明焱2,徐靖2,邵平1∗
1(浙江工业大学食品科学与工程学院,浙江杭州,310014)2(浙江寿仙谷医药股份有限公司,浙江金华,321200)摘㊀要㊀石斛属植物是目前广泛应用的补品和珍贵食品,它含有多糖㊁生物碱㊁氨基酸和微量元素等多种活性成分㊂近年来,随着代谢相关疾病的高发,石斛在防治糖尿病中的作用逐渐被挖掘㊂现代药理学研究证实,石斛多糖作为石斛中的主要活性成分,具有显著的降血糖效果,同时可以改善糖尿病的并发症,有被开发为保健食品㊁药品的潜力㊂针对此现状,该文阐述了石斛多糖在糖尿病中的药理作用(降血糖㊁防治糖尿病并发症),总结了影响石斛多糖药理活性的因素,并归纳了其主要作用机制的研究进展,为石斛多糖在防治糖尿病方面的研究及应用提供参考㊂
关键词㊀石斛多糖;糖尿病;糖尿病并发症
第一作者:硕士研究生(邵平教授为通讯作者,E-mail:pingshao325@)
㊀㊀基金项目:浙江省科技厅重点研发项目(2019C02070;2018C02012)
收稿日期:2020-05-13,改回日期:2020-07-18
㊀㊀糖尿病是全球范围内一种常见的全身性代谢疾病,它以血糖的慢性增高为主要特征,严重影响着人们的身体健康㊂随着人们生活水平的提高㊁饮食结构的改变㊁体力活动的减少以及吸烟等不良生活习惯的形成[1],糖尿病的发病率正逐年升高㊂目前,除注射胰岛素外,口服降血糖/抗糖尿病药物是糖尿病最主要的治疗方式㊂双胍类药物和磺酰脲类药物是治疗糖尿病最常用的传统药物,但由于这些合成药物本身具有的一定毒性,存在加重肝肾负担㊁导致血糖过低或引起胃肠道不适[2]等缺陷,在现代的治疗中,渐渐无法满足临床的需求㊂与之相比,来源广泛的天然植物成分有着标本兼顾的优势,现已成为防治糖尿病研究的重点㊂
石斛作为一种传统的药食两用的资源,其功能活性引起了国内外学者的广泛关注,例如免疫调节㊁抗肿瘤㊁抗衰老㊁抗氧化㊁降血糖㊁扩张血管㊁抗血小板凝集等㊂石斛多糖作为石斛中的主要生物活性物质,具有生物活性强且毒性极弱的特点,在防治糖尿病等相关代谢性疾病方面有着非常良好的前景㊂由于多糖的生物活性由它自身的结构决定,因此探索出活性显著的抗糖尿病石斛多糖种类,全面了解影响它们药理作用发挥的因素具有重要意义㊂马忠宾[3]就铁皮石斛中主要成分的降血糖作用以及它们的作用机制进行综述㊂颜美秋等[4]针对常见石斛的多种活性成分,对它们在糖尿病治疗中的作用和机制进行了综
述㊂但各类石斛多糖在糖尿病模型中降低血糖水平和改善糖尿病并发症方面的药理作用,及其在糖尿病防治中药理活性的影响因素及作用机制仍研究较少,本文就以上方面进行综述,以期为石斛多糖在糖尿病及并发症治疗方面的进一步开发利用提供参考㊂
1㊀石斛多糖在糖尿病中的药理作用
石斛属为兰科植物,品系众多,目前药用广泛的有铁皮石斛(Dendrobium officinale )㊁霍山石斛(D.hu-oshanense )㊁金钗石斛(D.nobile )㊁鼓槌石斛(D.chry-sotoxum )㊁齿瓣石斛(D.devonianum )等[5]㊂由于生物碱㊁香豆素[6]㊁倍半萜[7]等具有降血糖功能活性的成分在石斛中的含量较低,提取和分离难度相对较大,
因此近年来关于石斛降血糖功能及改善糖尿病并发症的研究主要集中于各类石斛多糖㊂1.1㊀石斛多糖的降血糖作用
高血糖是糖尿病最重要的临床表现,而从霍山石斛㊁金钗石斛㊁铁皮石斛㊁迭鞘石斛㊁细茎石斛㊁鼓槌石斛中提取得到的多糖,近年来均被证明可以有效降低糖尿病模型的血糖水平[8-14]㊂糖尿病最主要有2种类型:其中Ⅰ型糖尿病通常是由于胰岛β细胞被破坏引起的,在对石斛降血糖功能特性研究中,最常采用的是由化学药物诱导建立的动物模型,如四氧嘧啶或链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠/大鼠模型;Ⅱ型糖
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尿病是最为常见的糖尿病的类型(超过90%),其特征是胰岛素抵抗和胰岛素分泌相对不足,常用的动物模型一般为长期高糖高脂饮食诱导的糖尿病小鼠/大鼠模型㊂在上述动物模型中,多种石斛多糖均被证实能够有效降低模型动物的空腹血糖值㊁餐后血糖值,且不会使正常小鼠的血糖值发生明显变化㊂同时,石
斛多糖也能通过各种复杂的机制,降低动物模型体内糖化血红蛋白和糖化血清蛋白(glycated serum pro-tein,GSP)的含量[8,11],修复胰岛细胞损伤[8],提高血清胰岛素水平[11-13],改善胰岛素抵抗等[9],有效改善机体对血糖水平的调节㊂不同石斛多糖的降糖作用见表1㊂
表1㊀不同石斛多糖降血糖作用研究
Table 1㊀The hypoglycemic effect of Dendrobium polysaccharides
石斛多糖来源模型
多糖剂量/[mg㊃(kg -1㊃d)
-1
]
降血糖相关作用
霍山石斛四氧嘧啶致糖尿病大鼠
[8]
200㊁100降低空腹血糖值,降低GSP 含量,提高抗氧化能力,减轻胰岛病理损伤金钗石斛长期高脂饮食诱导的糖尿病大鼠[9]
400㊁200㊁100
降低血糖值,提高胰岛素含量,降低胰岛素抵抗指数肾上腺素性高血糖小鼠[10]300㊁100降低血糖值
铁皮石斛四氧嘧啶致糖尿病小鼠[11]
40
降低空腹血糖值,提高血清胰岛素水平,降低GSP 含量迭鞘石斛四氧嘧啶致糖尿病大鼠[12]
300㊁100㊁30降低空腹血糖值,提高血清胰岛素水平细茎石斛肾上腺素性糖尿病小鼠[13]
200㊁100降低血糖值四氧嘧啶致糖尿病小鼠[13]
200㊁100降低血糖值,提高葡萄糖耐量
鼓槌石斛
四氧嘧啶致糖尿病小鼠
[14]
500㊁200
降低血糖值
1.2㊀石斛多糖防治糖尿病并发症的作用
研究证实,石斛多糖除直接的降血糖作用外,还对常见的多种并发症有明显的改善作用[15-21],例如糖尿病肾病㊁糖尿病性视网膜损伤㊁糖尿病性白内障㊁
糖尿病性心血管病变㊂糖尿病的并发症是由于机体长期处于高糖状态下,体内的糖㊁蛋白质㊁脂肪㊁电解质等化学因子代谢紊乱引起细胞损伤,导致神经㊁血管发生病变,从而引起的各类可能危及患者生命的疾病㊂据美国糖尿病协会2010年统计,糖尿病并发症的发病率非常高,5年以上的病人其并发症的发病率高达61%,且并发症一旦产生将很难通过药物治疗将其逆转㊂近期针对糖尿病模型动物的大量研究证实,体内氧化应激㊁炎症反应能直接或间接地造成细胞和组织损坏,在糖尿病并发症的发生发展中起着重要作用㊂石斛多糖可降低糖尿病患者血糖㊁血脂水平,并令血压恢复正常;抑制细胞凋亡[18,21];减少体内氧化应激反应[15,18];降低机体炎症水平[16],从而有
效预防或改善糖尿病并发症㊂不同石斛多糖对糖尿病并发症的改善作用见表2㊂
表2㊀不同石斛多糖对糖尿病并发症的改善作用
Table 2㊀The treatment for diabetes complications with Dendrobium polysaccharides
糖尿病并发症石斛多糖来源相关作用
糖尿病肾病
铁皮石斛㊁霍山石斛㊁金钗石斛[15]提高肾脏的SOD㊁CAT 的活性,提高GSH 含量,降低丙二醛水平,减少体内氧化应激
鼓槌石斛
[16]
抑制视网膜血管的生成,减少血清中血管内皮生产因子和血管内皮生产因子受体-2等促血管生成因子的表达;减少基质金属蛋白酶-2/9,血小板衍化生长因子-A /B,碱性成纤维细胞生长因子,胰岛素样生长因子-1的表达,减轻炎性反应
糖尿病视网膜损伤霍山石斛[17]提高GSH 水平,提高GSH-Px㊁GR㊁GST㊁SOD㊁CAT 酶活性,降低丙二醛和羰基水平,减少体内氧化应激铁皮石斛[18]提高视网膜中Müller 细胞活性,并减少其凋亡
糖尿病性白内障霍山石斛[19]降低眼球晶状体中NO 和NOS 的含量,保持晶体状透明性
糖尿病血管病变铁皮石斛
[20]
抑制静脉内皮细胞Bax mRNA 表达,增强Bcl-2mRNA 表达,抑制血管内皮细胞凋亡
糖尿病心肌病
铁皮石斛[21]
降低心脏组织中的脂质蓄积,减轻心脏病理损伤;降低血清中肌酸激酶㊁乳酸脱氢酶活性;减少丙二醛的产生,增加SOD 的活性,减少体内氧化应激
2㊀防治糖尿病中石斛多糖药理活性的影响因素
相关研究表明石斛多糖具有降血糖和改善糖尿病并发症的活性,有作为治疗糖尿病的药物和功能性食品的价值㊂但石斛多糖的种类[23,25-27]㊁使用的剂量[14-15]㊁提取纯化方式[31-32]以及多糖改性[34-36]等均会导致其活性差异,因此研究影响石斛多糖活性的因素具有重要意义㊂
2.1㊀石斛种类的影响㊀
口服的石斛多糖可迅速被胃酸降解产生稳定的片段[22],随后被小肠吸收进入全身循环㊂不同种类的石斛因其多糖成分存在差异,因而糖苷键裂解后产生的多糖片段不同,在改善糖尿病方面也会有不同的表现㊂李秀芳[23]采用水提醇沉法,从5种常见药用石斛中得到它们的粗多糖,并以相同剂量对糖尿病小鼠模型进行降血糖的活性研究,发现霍山石斛中的多糖活性优于其他石斛,金钗石斛多糖的降血糖活性略强于铁皮石斛,而流苏石斛和鼓槌石斛并没有明显的降糖功能㊂石斛中的葡聚糖以直接通过肠道上皮细胞的内在化过程被吸收到血液中[24]㊂WANG等[25]以铁皮石斛㊁兜唇石斛中的葡聚糖为研究对象,结果表明,这2类石斛中的葡聚糖均能显著减缓葡萄糖的扩散速率,但石斛多糖分支度的增加会减小其对α-淀粉酶的抑制作用㊂因此,需根据不同石斛的多糖成分和含量有针对性地在防治糖尿病方面开展生产和应用㊂
2.2㊀石斛单一多糖类型的影响
目前关于石斛多糖的研究,逐渐由探究石斛粗多糖对糖尿病的影响,变为分离提纯后单一多糖的组成及结构特征,并考察不同分离多糖的降血糖活性差异㊂大量研究表明,即使是从同一石斛中分离得到的多糖,它们的降血糖活性也会有明显的差异㊂汤志远等[11]从铁皮石斛的茎中分离获得4种硫酸多糖,分别以相同的剂量对四氧嘧啶诱发小鼠糖尿病模型进行给药㊂21d后发现,其中含量最高的分离多糖DOP1的降血糖㊁提高血清胰岛素水平以及降低GSP 含量的作用最强,其单糖组成和物质的量比为阿拉伯糖:葡萄糖ʒ半乳糖ʒ甘露糖=3.5ʒ1.5ʒ1.2ʒ1.0㊂近几年,国内外对石斛的研究不再局限于茎,石斛叶和根[26-27]也被证实具有降血糖及抗糖尿病相关功效㊂但即使是同一种石斛,不同部位所含的多糖种类也并不会完全相同㊂LIU等[28]从霍山石斛的茎㊁根㊁叶和花中分离得到的多糖的相对分子质量分别为2.59ˑ105㊁1.41ˑ104㊁2.09ˑ105和4.78ˑ105Da,且它们单糖组成㊁糖苷键类型㊁序列以及乙酰化位点间也都存在显著差异㊂它们结构的差异预示着不同的生物活性,未来在防治糖尿病及并发症的相关应用中应该对此加以区别,但目前仍鲜有此方面报道㊂因此从石斛的不同部位分离纯化得到单一多糖,并阐明其结构特征也有利于对石斛多糖降血糖方面的研究㊂
2.3㊀石斛多糖剂量的影响
科学的用药剂量是保障石斛多糖安全有效的关键㊂2010年‘中华人民共和国药典“推荐每人每日的铁皮石斛用量为6~12g,通常在实验中也会参考与之相当的石斛多糖剂量,对动物模型进行给药[29],一般设置在500mg/(kg㊃d)内㊂研究表明,在此范围内石斛多糖的降血糖作用为剂量依赖型[8-14],相对高剂量(>200mg/(kg㊃d))的石斛多糖[8-9,13]的降血糖效果更为明显,而低剂量[30mg/(kg㊃d)]的石斛多糖[12]并不能使血糖降至正常水平㊂另外,剂量的选择也关系到能否正确评价石斛多糖降血糖效果㊂PAN等[15]发现四氧嘧啶诱导的小鼠,以50~200 mg/kg的剂量喂食鼓槌石斛多糖12d后,没有降低血糖作用,而ZHAO等[14]报道在同一小鼠模型中,使用剂量为200~500mg/(kg㊃d)具有显著降低血糖水平的作用㊂因此,了解石斛多糖在胃肠道内的消化,设置有效合理的石斛多糖口服剂量也是需要研究解决的问题㊂
2.4㊀石斛多糖制备工艺的影响
石斛多糖的提取工艺也可能会改变其理化性质,从而影响其防治糖尿病相关药理作用的发挥㊂超声和微波[30]常被用于促进多糖的浸出,但在处理过程中可能会使部分多糖发生解聚㊂提取时,加入碱性溶液也可能会使石斛多糖复杂的网状结构裂解[31],导致其生物活性改变㊂谭青云等[32],选用传统热水提取法㊁酶提取法㊁闪式提取法㊁超声波提取法㊁冻融提取法这5种常用方式提取铁皮石斛多糖,并对所得粗多糖进行体外降血糖活性的测定㊂研究发现,冻融提取法对铁皮石斛多糖的结构影响较小,得率和所得多糖的平均分子质量最高,体外降血糖活性也相对最强㊂另外,石斛多糖的纯度也会影响它生物活性的发挥,通常研究多糖的化学结构与糖尿病药理作用的关系也需要较高的纯度,因此纯化过程也是制备多糖的重要步骤㊂然而,目前分离纯化石斛多糖主要采用的是耗时多㊁产量低的柱层析方法,为满足工业化大生产的需求,分级醇沉㊁盐析及超滤等更高效的分离提纯方式有望得到应用,但它们对石斛多糖相关药理作用的影响仍有待进一步确认㊂
2.5㊀石斛多糖改性的影响
一般多糖的生物活性取决于其结构特征,例如单糖组成的类型㊁分子质量㊁取代度㊁糖苷键的连接类型以及分支的类型和位置[33]㊂通过适当的处理改变多糖的结构,可能会提高石斛多糖在治疗糖尿病方面的生物活性㊂ZHA等[34]报道了使用果胶酶水解霍山石斛多糖,可以降低霍山石斛多糖的分子质量,并能加
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强其对蛋白质非酶糖基化的抑制作用㊂王丹等[35]研究发现,经红曲霉发酵后的铁皮石斛多糖液对α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶的抑制活性相对未发酵的对照组分别提高了78.9%和86.8%㊂近期,对多糖的分子修饰以改善其生物活性的研究也引起了广泛的关注㊂LI 等[36],对霍山石斛多糖DHPD1中多糖残基的C-2和C-6进行硫酸化,发现硫酸化可以增强石斛多糖的抗糖基化活性,且硫酸基团的取代度越高,抗糖基化作用越强㊂目前虽有较多石斛多糖防治糖尿病效果的研究,但具体哪些结构会影响石斛多糖的降血糖作用效果还未明确㊂
3㊀石斛多糖对糖尿病治疗作用的主要机制研究
在明确石斛多糖对糖尿病治疗效果的基础上,探明其改善糖尿病作用机制将有利于促进石斛多糖类产品的开发与应用㊂根据现有研究,石斛多糖降低血糖和防治糖尿病并发症的主要作用机制为:恢复胰腺损伤并促进胰岛素分泌[37-40],抑制肠道α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶活性[40-41],清除自由基和抗脂质过氧化[42-43],抗糖基化[44-45],调节信号通路PI3K /Akt [25,46]和NF-κB [48-50]㊂
3.1㊀保护胰岛β细胞,促进胰岛素分泌
胰岛素是目前发现的动物体内唯一的降血糖激素,糖尿病的特征是胰岛β细胞分泌的胰岛素绝对或相对缺乏,导致机体内的血糖水平调节不良㊂尽管目前糖尿病中β细胞损伤㊁凋亡的机制是复杂且有争议的,但抑制β细胞损伤和凋亡,并促进胰岛素分泌仍是改善机体对血糖水平控制的关键㊂大量研究证实,石斛多糖能够通过抗炎㊁抗氧化等方式修复受损胰岛的结构[37]㊂陈云龙等[13]研究发现,100㊁200mg /kg 的细茎石斛多糖能显著减轻四氧嘧啶对胰岛β细胞的损伤,恢复胰岛β细胞的功能,最终起到降血糖的作用㊂另外有研究认为,胰高血糖素样肽-1(glucagon like pepticle 1,GLP-1)是一类影响糖代谢的重要激素,它可以刺激胰岛素的分泌㊂而糖尿病患者胃肠道L 细胞GLP-1分泌减少,这是造成糖尿病患者餐后血糖异常升高的重要原因㊂WANG 等[25]分离得到了平均分子质量为73kDa 的霍山石斛纯化多糖,其口服可以恢复由高脂饮食和链脲佐菌素诱导破坏的胰岛,并刺激GLP-1的分泌,提高胰岛β细胞分泌胰岛素的水平㊂由此可知,石斛多糖具有胰内降血糖作用机制,它可以通过恢复胰腺损伤,促进胰岛素的分泌,提高体内胰岛素对血糖的响应水平等方式稳定血糖㊂
3.2㊀抑制肠道α-淀粉酶㊁α-葡萄糖苷酶活性
餐后血糖的异常可能会引起机体对胰岛素敏感性的降低,因此降低餐后血糖峰值是缓解糖尿病患者病情的重要方法㊂在哺乳动物体内,碳水化合物通常被消化系统中的各类水解酶分解成单糖,在小肠到血液被吸收,餐后血糖水平随之升高㊂其中,α-淀粉酶是一类分解长链碳水化合物的酶;而α-葡萄糖苷酶可以水解葡萄糖苷键[39],进而释放出葡萄糖㊂它们都是碳水化合物消化吸收㊁糖原分解代谢必不可少的酶,因而对它们具有抑制活性的物质常被认为是糖尿病的潜在治疗剂㊂阿卡波糖㊁伏格列波糖等口服降糖药就是通过竞争性抑制α-葡萄糖苷酶,达到降低餐后血糖峰值的效果㊂目前,已有多种石斛多糖被研究证实对α-葡萄糖苷酶有抑制活性[40]㊂孟映霞[41]对金钗石斛叶多糖的体外研究发现,浓度为10mg /mL
的粗多糖对α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶的抑制率可达45.63%㊁39.91%,随后的体内动物实验也证实了石斛多糖具有对这2类酶活性较强的抑制作用㊂石斛多糖能够通过延迟葡萄糖向血糖的转化,从而减少餐后血糖的升高㊂
3.3㊀清除自由基及抗脂质过氧化
人体代谢过程中必然会产生自由基,然而当体内自由基产生过量,或自身的抗氧化防御能力不足时,体内细胞㊁组织器官㊁酶的损伤和脂质过氧化程度会随之增加㊂胰岛β细胞对糖尿病患者病情发展有关键作用,然而它表达抗氧化酶的水平相对较低,非常容易受到活性氧和活性氮的攻击而受到损伤㊂有研究表明,在糖尿病动物模型中,石斛多糖作为一类具有抗氧化和免疫增强功能的化合物,可以提高机体内SOD㊁CAT 和GSH-Px 等酶的活性,恢复体内抗氧化酶系统的活力,并降低丙二醛的水平[42],从而改善β细胞功能障碍并减少β细胞凋亡㊂另外,糖尿病患者体内长期过高的脂质过氧化水平,会导致催化生成谷胱甘肽(GSH)的还原性谷胱甘肽酶的活性大大降低,进而对组织细胞的结构和功能产生损害,诱发各类并发症㊂LI 等[17]研究发现,霍山石斛多糖能增加晶状体内的GSH 含量,并提高GSH-Px 的活性,阻止糖尿病性白内障的发生㊂因此,可推测石斛多糖因其较强的清除自由基的能力,可以减少胰岛β细胞的氧化损伤;另一方面,石斛多糖可以增强体内抗氧化酶系统的功能,分解脂质过氧化物,减少组织器官中过氧化物的积累,通过其抗氧化活性和改善机体抗氧
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㊀化系统能力的机制来改善糖尿病及其并发症㊂3.4㊀抗糖基化
糖基化是一类缓慢而不可逆的非酶促的糖化反应,反应过程中糖的醛基和蛋白质的氨基之间发生复杂的反应,形成高分子酮胺结构㊂糖基化终末产物(advancend glycation end-products,AGEs)在体内的聚集,会降低内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric ox-idesynthase,NOS)的表达,而eNOS 调节产生的内皮源性血管舒张因子NO [43],对于维持血管舒缩功能㊁
神经保护作用有着重要作用㊂同时,AGEs 也会降低血栓调节蛋白的表达,破坏机体凝血与抗凝血的平衡,进而引发各种糖尿病并发症㊂体外实验研究发现,石斛多糖能以剂量和时间依赖的方式抑制糖基化,质量分数为2%的霍山石斛多糖溶液对蛋白质糖基化的抑制率可达28%[44]㊂动物实验也证实了霍山石斛多糖[19]可以通过减少iNOS 基因表达和AGEs 的产生,从而抑制糖尿病性白内障的发生㊂每日喂食200mg /kg 霍山石斛多糖,大鼠模型中晶状体内NO 和NOS 的含量降低33%以上,晶状体混浊程度显著减轻㊂由此,可推测石斛多糖改善糖尿病作用的机制可能是抑制体内的糖基化反应,减少糖基化产物的生成,从而改善因机体长期处于高血糖状态下产生的各类器官病变,对糖尿病并发症起到防治作用㊂ 3.5㊀调节信号通路PI3K /Akt
现代研究普遍认为,PI3K /Akt 信号通路在葡萄糖代谢的调节中起着重要作用㊂葡萄糖转运体(glu-cose transportes,GLUT)是细胞膜上的载体蛋白,人体中部分葡萄糖扩散进入细胞的过程就是通过GLUT
的转运完成的,因此其分布也对糖尿病的病情有着重要影响㊂PI3K /Akt 信号通路的激活,会促进GLUT4的转位,并促使GLUT2蛋白的表达[45],从而增加各类细胞对葡萄糖的摄取,起到调节糖原合成㊁糖异生和糖酵解的作用,改善血糖水平㊂WANG 等[25]研究发现,200mg /(kg㊃d)的霍山石斛多糖GXG 给药显著促进了PI3K 和Akt 的磷酸化,而FoxO1和GSK3β的磷酸化被明显抑制,从而抑制了肝细胞将多种非糖物质转变成葡萄糖或糖原,同时也能够减弱肝的脂多糖促炎症反应㊂WANG 等[46]实验证实了铁皮石斛多糖可以促使糖尿病小鼠体内胰岛素受体底物IRS1与IRS-β的结合,上调PI3K 蛋白的表达,通过调节肝或肌肉中的糖原合酶㊁糖原合酶激酶,增加GLUT4的表达,最终发挥调节糖代谢紊乱的作用㊂因此可推测,石斛多糖可以通过调节PI3K /Akt 信号通路,影响各类组织细胞对葡萄糖的摄取,进而调节糖尿病患者体
内的糖代谢,发挥改善胰岛素抵抗和降血糖的作用㊂
图1㊀石斛多糖降糖作用机制
Fig.1㊀Hypoglycemic mechanism of Dendrobium polysaccharide
3.6㊀调节信号通路NF-κB
近年来,国内外多项研究发现,糖尿病性视网膜病变㊁肾病等的动物模型中NF-κB 通路被激
活[47-48]㊂其中,核转录因子κB (nuclear factor κB,NF-κB)的激活会导致一系列靶基因的激活,导致各种炎症细胞因子如IL-1㊁IL-6㊁IL-8和TNF-α的过量
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表达,由此引发的炎症过程不仅会破坏胰岛β细胞,也会使各类组织器官产生一定的生理变化㊂LI 等[48]研究发现,石斛多糖可以有效抑制NF-κB 的表达,喂食铁皮石斛多糖的糖尿病性视网膜病变大鼠体内NF-κB 的表达明显低于糖尿病组,而正常组的大鼠无阳性表达㊂胰岛素抵抗通常会引发血管内皮的损伤,最终导致动脉粥样硬化㊂高糖诱导的大鼠实验模型中,血管内皮依赖性舒张功能会受到抑制,钟惠娟等
[49]
发现铁皮石斛多糖对其具有改善作用,作
用机制也可能与NF-κB 信号通路有关㊂由此可知,石斛多糖可以有效抑制患者体内NF-κB 的过量表达,这可能是它控制机体正常血糖水平,以及对糖尿病并发症的早期干预和保护的机制㊂
4㊀结论与展望
相比于常规口服抗糖尿病药物,石斛多糖的优势突出,开发前景广阔:虽然影响石斛多糖药理活性的因素众多,但其安全性高,保健功能确切且可长期服用;石斛多糖改善糖尿病及其并发症的机制多样,相比于靶点明确的化学药物,它对糖尿病的防治更偏向于综合改善,作用更加全面,其作用机制见图1;石斛传统的药用部位为茎,但随着开发的深入,其他部位提取的多糖也被证实具有改善血糖水平的作用,综合利用开发前景广阔㊂
尽管石斛多糖的降血糖的药理活性已被大量实验证实,但相比于常规的糖尿病治疗药物,未来还有许多问题需要进一步深入研究:
1)最合适的石斛种类以及石斛多糖的制取方法
目前尚无定论㊂我国目前主要的药用石斛约有20余种,临床上石斛的种类和产地多样,且目前单一多糖样品的制备较困难,多数研究仍只是对粗提物的功能进行评估㊂因此需要进一步的工作来研究各类石斛多糖的糖尿病相关药理活性,从而选择合适的石斛多糖以开发功能性产品㊂
2)多糖的结构与降血糖功能之间的关系尚不清
楚㊂目前,对于石斛多糖结构的研究还处在单糖组成及分子质量大小等一级结构的阶段,对于高级结构的研究,以及生物活性所需的特定的寡糖片段的探索仍不足㊂进一步揭示石斛多糖的结构与其特定功能㊁作用机制的关系,仍是目前需要深入探索的方面㊂3)糖尿病的发病机制复杂,临床上不同降糖药
有各自不同的作用机制和相应的适应症㊂要开发符合临床需求的石斛多糖制剂和相关保健品,需对其机制进行更加深入的探究㊂目前对石斛多糖的代谢机理㊁胃肠道消化的研究也仍处于初级阶段,在实际临床中的治疗效果也需要进行确认㊂另外,石斛与其他药物或成分联用的疗效及机制也有待进一步研究㊂
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