组胺受体拮抗剂及抗胃溃疡药【优质最全版】
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白色结晶粉末，味苦。易溶于水、乙醇、氯仿，微溶于乙醚、 苯。熔点：131-135℃，具有升华性，溶液呈酸性。 优对映体为S构型，临床使用混旋体。临床用于治疗枯草热、荨 麻疹、过敏性鼻炎、结膜炎等。也可用于复方制剂或化妆品中。
合成路线：
4 三环类
三环类异丙嗪具有一定的抗组胺活性。以此为先导物 开发出系列三环类抗组胺药物，代表药物包括赛庚啶， 酮替芬等。
1 乙二胺类 乙二胺的结构片段环化形成哌嗪环结构，仍然具有良 好的抗组胺活性，且作用时间延长，如美克力嗪；引 入另外的苯环得到的布克力嗪（安其敏），除抗组胺 作用外，还具有抗晕动作用。
2 氨烷基醚类
用O代替乙二胺结构中的NH，得到系列的氨烷基醚 类H1-受体拮抗剂，如苯海拉明；用吡啶环代替苯环， 得到卡比拉明。
合成路线：
3 丙胺类
去除乙二胺类的N、氨烷基醚类中的O，得到的芳基取代 的丙胺类结构类似物，仍然具有抗组胺活性。1949年首 先发现非尼那敏（曲米通），拮抗H1-受体的作用较弱， 但毒性较低。随后发现结构类似物氯苯那敏和溴苯那敏。
代表性药物：马来酸氯苯那敏
3-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-3-(2-吡啶基) 丙胺顺丁ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ二酸盐，商品名：扑尔敏、 氯屈米通 3-(4-chlorophenyl)-N,N-dimethyl-3-(2pyridinyl)propanamine (Z)-2butenedioate.
过敏反应与组胺有关外，还与其他介质有关，如白三 烯、缓激肽、血小板激活因子，当H1受体阻断剂不能 有效阻断过敏反应时，表明该种过敏反应可能与其他 过敏介质有关。可以用过敏介质释放抑制剂、过敏介 质的拮抗剂等来治疗。
二 组胺受体及生理作用
H2-受体主要存在于胃壁。H2-受体激动后，第二信使环腺苷酸 (cAMP)水平升高，引发系列生物效应，最终在蛋白激酶的参 与下，激活胃壁细胞小管膜上的H+/K+-ATP酶，将H+泵出细胞 外，分泌胃酸，加剧胃炎及胃溃疡症状。 胃壁细胞还存在ACh、胃泌素受体，激动后，都与胃酸分泌有 关。
易透过血脑屏障，产生中枢抑制和镇静作用。对H -受 可作为治疗哮喘的长期用药。
4 分子的脂溶性和偶极取向与活性有关。
1
体的拮抗作用选择性不高，副作用较大。 在此基础上，依据等排体置换，用吡啶环代替苯环，得到曲吡那敏，作用增强，副作用降低；
部分第二代H1-受体拮抗剂进入体内可产生活性代谢物，不但可保留母体药物的活性作用，而且毒副作用更小，不引起钾离子通道阻滞
二 非镇静H1-受体拮抗剂
经典的H -受体拮抗剂在结构上具有较大的脂溶性基团， 该部分的碱性与活性有关。
1 第十八、二十章 组胺受体拮抗剂及抗过敏药和抗溃疡药
(Histamine Receptor Antagonists and Antiallergic and Antiulcer Agents)
组胺受体拮抗剂及抗胃溃疡药
（优选）组胺受体拮抗剂及抗 胃溃疡药
二 组胺受体及生理作用
新合成的组胺与肝素蛋白络合，存在于肥大细胞和嗜 碱性细胞中，不产生生理活性。在外源性物质（如： 食物、动物毛发、花粉、灰尘或多糖、蛋白质类抗原） 或内源性物质（如细胞因子）等刺激下，释放出游离 的组胺，与组胺受体相互作用，引发多种生理反应。
提高H1-受体作用的选择性药物：氯雷他啶、阿司咪唑、 依美斯汀、替美斯汀、三环类美喹他嗪、依匹斯汀及 特非那定的代谢物非索那定。
哌嗪环上引入亲水性基团羟乙基氧甲基或羧甲基氧甲 基，可减少中枢的副作用，提高对H1受体作用的选择 性。作用强而持久，高效、快速。西替利嗪为两性化 合物，不能透过血脑屏障，为非镇静作用的抗过敏药。
第一节 组胺H1-受体拮抗剂
一 经典的组胺H1-受体拮抗剂（具有镇静嗜睡副作用）
按化学结构分类，组胺H1-受体拮抗剂可分为： ➢ 乙二胺类、 ➢ 氨烷基醚类 ➢ 丙胺类 ➢ 三环类
1 乙二胺类
1943年，Mosnier首先报道具有临床应用价值的乙二胺 类抗组胺药物芬苯扎胺（安托根）。在此基础上，依 据等排体置换，用吡啶环代替苯环，得到曲吡那敏， 作用增强，副作用降低；用噻吩环代替曲吡那敏中的 苯环，得到的西尼二胺，活性进一步提高。
目前已发现组胺受体有4种类型H1、H2、H3和H4 ， 均属于G偶联蛋白受体家族。
二 组胺受体及生理作用
组胺H1-受体主要存在于支气管、胃肠道平滑肌。当组 胺与H1-受体作用，受体被激活，通过G偶联蛋白介导， 第二信使作用于蛋白激酶，引发变态性或过敏性反应， 常见的症状包括枯草热、瘙痒、接触性皮炎、过敏性 休克和哮喘。因此阻断组胺与H1受体结合，可以抑制 过敏反应。
80年代以后开发非镇静作用的第二代H1-受体拮抗剂，主要研发思路是通过提高H1-受体作用的选择性或增大分子的极性抑制药物分子
进入中枢。
随后发现结构类似物氯苯那敏和溴苯那敏。
随后发现结构类似物氯苯那敏和溴苯那敏。
防止应激状态下胃粘膜出血和胃粘膜多糖成分减少，作用选择性强，临床用于治疗胃及十二指肠球部溃疡。
80年代以后开发非镇静作用的第二代H -受体拮抗剂， 所造成的QT综合症。
3 连接部分一般为4个原子的柔性建，S原子的引入有利于提高药效。
1
H+/K+-ATP酶是一种存在于胃壁深入到分泌细管膜的微绒毛内的跨膜蛋白，有α、β亚基组成，α亚基为触媒，催化水解ATP，提供能量
主要研发思路是通过提高H -受体作用的选择性或增大 1 输出H+，所以H+/K+-ATP酶也称之为质子泵。
该化合物能抑制基础胃酸分泌和各种刺激（组胺、胃泌素、胰岛素、肉类等）引起的胃酸分泌。
组胺H1-受体主要存在于支气管、胃肠道平滑肌。
H2-受体激动后，第二信使环腺苷酸(cAMP)水平升高，引发系列生物效应，最终在蛋白激酶的参与下，激活胃壁细胞小管膜上的
H+/K+-ATP酶，将H+泵出细胞外，分泌胃酸，加剧胃炎及胃溃疡症状。
组胺结构引入脒基得到的胍类似物N-脒基组胺，具有激动和拮抗的双重作用，大剂量使用能拮抗胃酸分泌。
分子的极性抑制药物分子进入中枢。 二 非镇静H1-受体拮抗剂
在外源性物质（如：食物、动物毛发、花粉、灰尘或多糖、蛋白质类抗原）或内源性物质（如细胞因子）等刺激下，释放出游离的组
胺，与组胺受体相互作用，引发多种生理反应。
合成路线：
4 三环类
三环类异丙嗪具有一定的抗组胺活性。以此为先导物 开发出系列三环类抗组胺药物，代表药物包括赛庚啶， 酮替芬等。
1 乙二胺类 乙二胺的结构片段环化形成哌嗪环结构，仍然具有良 好的抗组胺活性，且作用时间延长，如美克力嗪；引 入另外的苯环得到的布克力嗪（安其敏），除抗组胺 作用外，还具有抗晕动作用。
2 氨烷基醚类
用O代替乙二胺结构中的NH，得到系列的氨烷基醚 类H1-受体拮抗剂，如苯海拉明；用吡啶环代替苯环， 得到卡比拉明。
合成路线：
3 丙胺类
去除乙二胺类的N、氨烷基醚类中的O，得到的芳基取代 的丙胺类结构类似物，仍然具有抗组胺活性。1949年首 先发现非尼那敏（曲米通），拮抗H1-受体的作用较弱， 但毒性较低。随后发现结构类似物氯苯那敏和溴苯那敏。
代表性药物：马来酸氯苯那敏
3-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-3-(2-吡啶基) 丙胺顺丁ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ二酸盐，商品名：扑尔敏、 氯屈米通 3-(4-chlorophenyl)-N,N-dimethyl-3-(2pyridinyl)propanamine (Z)-2butenedioate.
过敏反应与组胺有关外，还与其他介质有关，如白三 烯、缓激肽、血小板激活因子，当H1受体阻断剂不能 有效阻断过敏反应时，表明该种过敏反应可能与其他 过敏介质有关。可以用过敏介质释放抑制剂、过敏介 质的拮抗剂等来治疗。
二 组胺受体及生理作用
H2-受体主要存在于胃壁。H2-受体激动后，第二信使环腺苷酸 (cAMP)水平升高，引发系列生物效应，最终在蛋白激酶的参 与下，激活胃壁细胞小管膜上的H+/K+-ATP酶，将H+泵出细胞 外，分泌胃酸，加剧胃炎及胃溃疡症状。 胃壁细胞还存在ACh、胃泌素受体，激动后，都与胃酸分泌有 关。
易透过血脑屏障，产生中枢抑制和镇静作用。对H -受 可作为治疗哮喘的长期用药。
4 分子的脂溶性和偶极取向与活性有关。
1
体的拮抗作用选择性不高，副作用较大。 在此基础上，依据等排体置换，用吡啶环代替苯环，得到曲吡那敏，作用增强，副作用降低；
部分第二代H1-受体拮抗剂进入体内可产生活性代谢物，不但可保留母体药物的活性作用，而且毒副作用更小，不引起钾离子通道阻滞
二 非镇静H1-受体拮抗剂
经典的H -受体拮抗剂在结构上具有较大的脂溶性基团， 该部分的碱性与活性有关。
1 第十八、二十章 组胺受体拮抗剂及抗过敏药和抗溃疡药
(Histamine Receptor Antagonists and Antiallergic and Antiulcer Agents)
组胺受体拮抗剂及抗胃溃疡药
（优选）组胺受体拮抗剂及抗 胃溃疡药
二 组胺受体及生理作用
新合成的组胺与肝素蛋白络合，存在于肥大细胞和嗜 碱性细胞中，不产生生理活性。在外源性物质（如： 食物、动物毛发、花粉、灰尘或多糖、蛋白质类抗原） 或内源性物质（如细胞因子）等刺激下，释放出游离 的组胺，与组胺受体相互作用，引发多种生理反应。
提高H1-受体作用的选择性药物：氯雷他啶、阿司咪唑、 依美斯汀、替美斯汀、三环类美喹他嗪、依匹斯汀及 特非那定的代谢物非索那定。
哌嗪环上引入亲水性基团羟乙基氧甲基或羧甲基氧甲 基，可减少中枢的副作用，提高对H1受体作用的选择 性。作用强而持久，高效、快速。西替利嗪为两性化 合物，不能透过血脑屏障，为非镇静作用的抗过敏药。
第一节 组胺H1-受体拮抗剂
一 经典的组胺H1-受体拮抗剂（具有镇静嗜睡副作用）
按化学结构分类，组胺H1-受体拮抗剂可分为： ➢ 乙二胺类、 ➢ 氨烷基醚类 ➢ 丙胺类 ➢ 三环类
1 乙二胺类
1943年，Mosnier首先报道具有临床应用价值的乙二胺 类抗组胺药物芬苯扎胺（安托根）。在此基础上，依 据等排体置换，用吡啶环代替苯环，得到曲吡那敏， 作用增强，副作用降低；用噻吩环代替曲吡那敏中的 苯环，得到的西尼二胺，活性进一步提高。
目前已发现组胺受体有4种类型H1、H2、H3和H4 ， 均属于G偶联蛋白受体家族。
二 组胺受体及生理作用
组胺H1-受体主要存在于支气管、胃肠道平滑肌。当组 胺与H1-受体作用，受体被激活，通过G偶联蛋白介导， 第二信使作用于蛋白激酶，引发变态性或过敏性反应， 常见的症状包括枯草热、瘙痒、接触性皮炎、过敏性 休克和哮喘。因此阻断组胺与H1受体结合，可以抑制 过敏反应。
80年代以后开发非镇静作用的第二代H1-受体拮抗剂，主要研发思路是通过提高H1-受体作用的选择性或增大分子的极性抑制药物分子
进入中枢。
随后发现结构类似物氯苯那敏和溴苯那敏。
随后发现结构类似物氯苯那敏和溴苯那敏。
防止应激状态下胃粘膜出血和胃粘膜多糖成分减少，作用选择性强，临床用于治疗胃及十二指肠球部溃疡。
80年代以后开发非镇静作用的第二代H -受体拮抗剂， 所造成的QT综合症。
3 连接部分一般为4个原子的柔性建，S原子的引入有利于提高药效。
1
H+/K+-ATP酶是一种存在于胃壁深入到分泌细管膜的微绒毛内的跨膜蛋白，有α、β亚基组成，α亚基为触媒，催化水解ATP，提供能量
主要研发思路是通过提高H -受体作用的选择性或增大 1 输出H+，所以H+/K+-ATP酶也称之为质子泵。
该化合物能抑制基础胃酸分泌和各种刺激（组胺、胃泌素、胰岛素、肉类等）引起的胃酸分泌。
组胺H1-受体主要存在于支气管、胃肠道平滑肌。
H2-受体激动后，第二信使环腺苷酸(cAMP)水平升高，引发系列生物效应，最终在蛋白激酶的参与下，激活胃壁细胞小管膜上的
H+/K+-ATP酶，将H+泵出细胞外，分泌胃酸，加剧胃炎及胃溃疡症状。
组胺结构引入脒基得到的胍类似物N-脒基组胺，具有激动和拮抗的双重作用，大剂量使用能拮抗胃酸分泌。
分子的极性抑制药物分子进入中枢。 二 非镇静H1-受体拮抗剂
在外源性物质（如：食物、动物毛发、花粉、灰尘或多糖、蛋白质类抗原）或内源性物质（如细胞因子）等刺激下，释放出游离的组
胺，与组胺受体相互作用，引发多种生理反应。