以顽固性腹泻为主要症状的神经母细胞瘤2例报告并文献复习

doi:10.3969/j.issn.1000-3606.2019.04.015
通信作者：孙立荣　电子信箱：sunlr@
以顽固性腹泻为主要症状的神经母细胞瘤2例报告并文献复习
王艺霖　孙　妍　许倩文　杨　静　徐慧娟　司绍永　孙立荣
青岛大学附属医院
（山东青岛　266003）摘要：　目的　总结以顽固性腹泻为主要症状的儿童神经母细胞瘤（NB ）的临床特点。

方法　回顾分析2例以顽固性腹泻为主要症状的神经母细胞瘤患儿的临床资料，并进行文献复习。

结果　2例患儿均为女性、1岁余，均有顽固性腹泻及低钾血症。

例2为经术后病理确诊的神经母细胞瘤，在化疗过程中出现反复腹泻；例1以腹泻发病，且为最明显症状，伴电解质紊乱、腹胀、体质量减轻等，腹部可触及包块，经影像学及病理检查确诊为神经母细胞瘤。

2例患儿均为节细胞型神经母细胞瘤，手术联合化疗后症状缓解，现均无病生存。

结论　以顽固性腹泻为主要症状的神经母细胞瘤比较罕见，目前尚无标准诊断及治疗方案，经过手术及化疗联合治疗效果较好。

关键词：　神经母细胞瘤；　顽固性腹泻；　儿童
Neuroblastoma with refractory diarrhea as the main symptom: report of 2 cases and literature review WANG Yilin, SUN Yan, XU Qianwen, YANG Jing, XU Huijuan, SI Shaoyong, SUN Lirong (The Affiliated Hospital of Qingdao University, Qingdao 266003, Shandong, China)
Abstract:　Objective To summarize the clinical characteristics of neuroblastoma (NB) with refractory diarrhea as the main symptom in children. Method The clinical data of neuroblastoma with refractory diarrhea as the main symptoms in 2 children were retrospectively analyzed and the literature was reviewed. Results Both cases of neuroblastoma were female and over one year old and suffered from refractory diarrhea and hypokalemia. In case 1 neuroblastoma was confirmed by postoperative pathology and recurrent diarrhea occurred during chemotherapy. In case 2 onset symptom was diarrhea which was also most obvious symptom. She had electrolyte disturbance, abdominal distension and weight loss. Palpable abdominal mass was observed in the child. Neuroblastoma was diagnosed by imaging and pathological examination. Both cases were ganglion cell type NB, and their symptoms were relieved after surgery combined with chemotherapy. Both survived disease free. Conclusion Neuroblastoma with refractory diarrhea as the main symptom is rare. There is no standard diagnosis and treatment. The combination of surgery and chemotherapy is effective.
Key words:　neuroblastoma;　refractory diarrhea;　child
神经母细胞瘤（neuroblastoma ，NB ）是儿童中最常见的颅外实体瘤，大多数起病隐匿，恶性程度高，进展快，预后差，且易误诊。

而以顽固性腹泻为主要症状的神经母细胞瘤相当罕见，起病更为隐匿，占神经母细胞瘤的比例不到1%[1]。

本文回顾分析2例以顽固性腹泻为主要症状的神经母细胞瘤患儿的临床资料、病理及治疗转归，并进行文献复习，以期提高对以顽固性腹泻为主要症状的儿童神经母细胞瘤的认识。

1　临床资料
例1，女，1岁5个月，因腹泻3月余于2016年2月24日入院。

患儿于入院前3个月出现顽固性腹泻，
12~20次/d ，无发热等伴随症状。

入院体格检查：神志清，精神欠佳，营养不良，皮肤弹性差；心肺无异常；腹胀，左侧腹部可触及约8 cm ×6 cm 肿物，质硬、边界不清、活动度差，无压痛，肝脾肋下未及。

实验室检查：神经元特异性烯醇化酶（NSE ）276.70 ng/mL ，铁蛋白475.50 ng/mL ，乳酸脱氢酶（LDH ）413 U/L ，血钾2.5 mmol/L 。

大便常规、菌群分析及大便培养无异常。

腹部动态增强三维成像CT 示腹膜后巨大软组织样团块，边界不清，最大截面积约66 mm ×84 mm ，呈不均匀明显强化，内见多发钙化灶，包绕脊柱前缘、内见多发血管影，腹主动脉受压前移。

入院后4天行肿瘤活检加减瘤术。

术后病理报告示肿瘤呈完
全性节细胞分化，间质有丰富的神经毡背景，未见明确的节细胞神经瘤样间质及未分化小细胞，可见多灶性坏死及钙化，符合神经母细胞瘤（分化型），见图1。

免疫组化示Syn（+），CgA（+），NSE（+），NeuN部分（+），GFAP（－），S-100部分（+），Calretinin部分（+），Ki-67（+）2%；肿瘤组织MYCN基因无扩增。

术后复查腹部CT示腹膜后不规则软组织样团块，最大截面积约43 mm×37 mm，包绕脊柱前缘，腹主动脉受压前移，胸部、颅脑CT平扫及骨髓细胞学检查未见异常。

结合患儿病史、临床表现及实验室检查，根据国际神经母细胞瘤分期系统（international neuroblastoma staging system，INSS）和美国儿童肿瘤学组（children's oncology group，COG）危险度分级，诊断为神经母细胞瘤，Ⅲ期，中危。

术后2周起给予OPEC方案（长春地辛+环磷酰胺+顺铂+依托泊苷）、IE方案（伊立替康+环磷酰胺）、CDV方案（长春地辛+环磷酰胺+吡柔比星）多次化疗，腹泻好转，但营养状况无改善。

治疗8个月后，腹部CT结果示腹部包块缩小不明显，与术后相似。

术后1年行二次腹膜后肿瘤部分切除术。

术后病理为混合性节细胞性神经母细胞瘤；免疫组化：NSE（++），S-100（++），ALK（++），Ki-67<2%。

术后腹泻减轻，约3~ 4次/d。

腹部CT示瘤体减小；NSE 70.68 ng/mL，铁蛋白277.50 ng/mL，LDH 332.3 U/L。

继续规律化疗2个月，腹泻好转，营养改善。

综合评估患儿病情，化疗疗程及强度已足，病情无进展，停全身化疗，疗程结束时腹膜后仍有肿块，给予顺式维甲酸联合干扰素治疗，截至2018年1月31日患儿临床症状完全消失，营养良好，腹部CT显示肿块与停化疗前无变化，目前密切随访中。

患儿带瘤生存2年。

例2，女，1岁2个月，因发热并双下肢无力1周余于2011年8月4日入院。

入院体格检查：神志清，精神差；心肺无异常；腹软，肝脏肋下约1 cm、剑突下约4 cm、边缘较锐、质韧、无压痛，脾脏肋下未及；双下肢肌力为Ⅲ级，关节活动正常，双侧Babinski征（+）。

实验室检查：NSE 81.54 ng/mL，铁蛋白69.98 ng/mL，LDH 485 U/L。

胸部CT示后纵隔、右侧椎管旁（T5-T7）可见巨大软组织肿块，密度不均，见多发点状钙化影，病变大小约为51.0 mm×70.7 mm×75 mm，边界欠清。

腹部CT、颅脑CT、全身骨骼ECT及骨髓细胞学检查无异常。

入院4天行椎管内肿瘤切除加椎管减压术。

术后病理示节细胞神经母细胞瘤（T5-T7椎管内）；肿瘤组织MYCN基因无扩增（图2）。

结合患儿病史、临床表现及实验室检查，根据INSS和COG危险度分级，诊断为神经母细胞瘤，Ⅲ期，中危。

术后10天起给予VC方案、OPEC方案化疗后，患儿出现腹泻，黄色稀水样便，8~10次/d，营养不良，大便常规、菌群分析及大便培养无异常。

治疗2个月后胸部CT示瘤块增大，更换IE方案、CDV方案化疗。

更换方案1个月后再次复查胸部CT示瘤块减小，但腹泻及营养状况仍无改善。

术后6个月行二次肿瘤切除术。

术后病理示神经母细胞瘤化疗后改变，残余肿瘤大部分向神经节细胞分化，偶见灶性神经母细胞，瘤组织见片状坏死、钙化及纤维化；免疫组化示ALK（+），CgA（+），CD44（+），SYN（+），S-100（+），Ki-67 2%（+）。

术后腹泻好转，继续规律化疗6个月，胸部CT及PET/ CT示瘤块减小；NSE 23.71 ng/mL，铁蛋白44.92 ng/ mL，LDH 259.5 U/L。

化疗9个月后综合评估患儿病情，化疗疗程及强度已足，病情无进展，停全身化疗。

给予顺式维甲酸联合干扰素治疗，治疗6个月查 PET/ CT示肿瘤减小、代谢减低，继续给予顺式维甲酸联合干扰素治疗2年。

截至2018年1月31日患儿临床症状消失，营养良好，胸部CT示原发部位未见病变组织残留，目前患儿已生存7年，体格生长水平与同年龄儿童相仿。

图 1　例1患儿混合性节细胞性神经母细胞瘤（HE×200
）
图 2　例2患儿节细胞神经母细胞瘤（HE×200）
2　讨论
神经母细胞瘤起源于交感神经节，是由胚胎时期的神经嵴逐渐分化为神经组织而形成的肿瘤[2]，恶性
程度高，进展快，占所有儿童肿瘤的8%~10%，中位年龄约为18个月[3]。

患儿多以发热、腹痛、腹部包块等为首发表现就诊，起病隐匿，诊断时多为中晚期，导致病情进展和预后不良。

而以顽固性腹泻为主要症状的神经母细胞瘤较为罕见，故在疾病早期不易诊断。

以顽固性腹泻为主要症状的神经母细胞瘤是由于肿瘤分泌大量的血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）所致[4-6]。

腹泻多为慢性、大量水样便，在禁食48小时后通常不会消失，饮食调节和全胃肠外营养治疗无效[7]。

腹泻可为神经母细胞瘤的首发症状，约在肿瘤诊断前5个月出现[1, 8]，临床上易误诊而延误治疗；也可在神经母细胞瘤诊断后或者化疗过程中出现，多表现为低分化和高风险，可能与化疗引起肿瘤溶解综合征有关，也可能与治疗时VIP过度表达和肿瘤分化协同作用有关[1]。

在慢性腹泻过程中极易伴随低钾血症，且反复出现，难以控制。

腹胀及结肠扩张也在低血钾时出现。

体质量减轻、营养不良也是典型的症状[9]。

另外，患儿还会出现皮肤潮红、大量出汗，偶发性高血压、便秘和共济失调等症状[10-13]。

本文2例患儿发病时间均为1岁余，均出现顽固性腹泻及低钾血症，经一般腹泻治疗无效。

其中1例以腹泻发病，是最明显的症状，同时出现电解质紊乱、腹胀、体质量减轻等症状，腹部可触及包块，行影像学及病理检查确诊为神经母细胞瘤；另外1例病初表现为发热伴乏力，影像学及病理学检查提示肿瘤病变，术后化疗过程中出现慢性腹泻伴低钾血症。

实验室检查中，除24小时尿儿茶酚胺代谢产物香草扁桃酸和/或高香草酸显著增高，血清VIP浓度也显著升高[14]，是用于检测神经母细胞瘤并观察可能的恶性肿瘤复发的最有用的标志物[15]。

LDH和NSE水平的升高不再是神经母细胞瘤的特异性的诊断标准，而是仅仅作为提示神经母细胞瘤预后不良的标志物[16]。

目前以顽固性腹泻为主要症状的神经母细胞瘤尚无标准的治疗方案。

腹泻严重的患儿，需先针对性使用液体替代疗法进行对症治疗，纠正低钾血症在治疗过程中至关重要[4]。

待患儿一般情况好转行手术切除局部肿块。

通常手术切除肿块后数日内腹泻即可停止[1, 17]。

术后可以监测血清VIP浓度，其水平在术后1小时内正常化，肿瘤复发时VIP浓度可再次增加[17]。

当发生肿瘤转移或肿瘤不可完全切除时，还需要联合化疗，根据不同的危险程度给予不同的药物治疗。

免疫治疗也是一种重要的治疗方法，可促进肿瘤细胞的分化。

维甲酸可诱导神经母细胞瘤向分化良好的节细胞神经母细胞瘤转化[18]。

当维甲酸与组蛋白脱乙酰酶抑制剂或干扰素-γ联合使用时，可以增强维甲酸的分化效应[19]。

生长抑素和类固醇仅在肿瘤尚未定位的情况下推荐使用，可降低晚期患儿延迟手术的风险，但还需要更广泛的评估[1, 15]。

以腹泻为主要症状的神经母细胞瘤患儿与其他类型的神经母细胞瘤相比预后较好[4, 7-8]，5年总生存率及无事件生存率分别为91.8%和80.9%[1]。

有利的预后可能是VIP调节作用的结果[15]。

此外，TrkA激活可促进神经母细胞瘤中的神经元分化和退化，与神经母细胞瘤的良好预后密切相关[15, 20]。

由于实验室检测条件所限，本文2例患儿均没有进行VIP相关检查，不能证实患儿腹泻与VIP之间的确定关联，但患儿在术前经一般治疗或化疗后腹泻症状明显，而手术后腹泻症状均得到缓解，提示患儿的顽固性腹泻与肿瘤本身有关，考虑腹泻可能与神经母细胞瘤分泌VIP引起副肿瘤溶解综合征有关。

2例患儿的主要治疗方法均为手术联合化疗，行病理检查均为节细胞型，提示预后良好，给予维甲酸及干扰素免疫抑制治疗。

目前2例患儿均无病生存，其中1例带瘤生存2年，1例已无病生存7年。

综上所述，以顽固性腹泻为主要症状的神经母细胞瘤早期难以确定，顽固性腹泻、营养不良及电解质紊乱为主要表现，可首发，亦可在治疗中出现；腹泻经一般治疗无缓解时，应警惕内分泌肿瘤的可能，及时行腹部和胸部影像学检查确定是否有肿块存在，避免误诊。

病理类型多为节细胞型或向节细胞型转化。

在治疗过程中应注意补钾，手术联合化疗是主要治疗手段，化疗和免疫治疗不能控制腹泻时，及时二次手术是必要的，化疗疗程结束后仍有残留者建议二次手术。

干扰素及维甲酸治疗可促进肿瘤细胞分化，对抑制肿瘤残留有一定的帮助。

经适当治疗后，以顽固性腹泻为主要症状的神经母细胞瘤预后良好。

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(收稿日期：2018-09-19)
（本文编辑：邹　强）。