药物代谢知识分享

CA和CV分别表示进出肝脏的血药浓度，肝提取率 介于0～1之间。
肝提取率0.5表示药物从门静脉进入肝脏后有一半 量被消除，其余量（1－ER）通过肝脏进入大循环
影响肝提取率的因素
药物与血细胞结合 药物与血浆蛋白结合 药物与肝脏的组织亲和力 药物代谢特征(代谢途径、酶催化机制) 血流量
肝脏对药物的清除能力
广义上所有参与药物体内代谢的酶系统称为药酶。 在药物代谢中，执行I相代谢的位于内质网的依赖
细胞色素P450的氧化酶系常被称为药物代谢酶， 这是狭义上的药酶。 P450是最重要的一族氧化酶：肝微粒体混合功能 氧化酶系统（单加氧酶），该酶系催化的氧化反 应类型极为广泛，是药物代谢的主要途径。
细胞色素P450生物学特性（1）
细胞色素P450生物学特性（2）
CYP分为三大类：
线粒体CYP：主要在肾上腺皮质细胞中表达，负 责催化甾体激素的合成、转化及代谢。
微粒体CYP：主要在肝实质细胞中表达，负责催 化药物及外源性异物的代谢，即肝药酶。
第三类CYP：主要在肝脏细胞中的内质网和线粒 体中表达，主要催化一些内源性活性物质如前列 腺素、血栓素、维生素D3以及胆固醇等的代谢， 也可以催化部分药物的代谢。
反应
二、药物代谢的部位
肝脏：
最重要的代谢器官，它富含药物Ⅰ相代谢 和Ⅱ相代谢所需的各种酶，因此大多数药 物进入体内后主要在肝脏进行生物转化。 其反应以氧化反应为主。
胃肠道：
药物进入体内和吸收的主要途径，因此其代谢 也十分重要。
胃肠道中的药物代谢酶主要分布于上皮细胞， 主要有CYP3A、葡萄糖醛酸转移酶、硫酸转移 酶、乙酰转移酶等。
举例
酯酶催化各类酯及内酯的水解 酰胺水解酶催化酰胺的水解 N-乙酰转移酶催化乙酰化反应 丁酰胆碱酯酶催化琥珀胆碱的水解代谢 硫嘌呤甲基转移酶催化芳香或者杂环上S的甲基化 巯甲基转移酶催化脂肪族巯基化合物甲基化反应 儿茶酚O-甲基转移酶催化儿茶酚羟基甲基化反应 组胺N-甲基转移酶催化组胺及类似物氨基甲基化
主要通过单胺氧化酶（MAO）和二胺氧化 酶（DAO）的作用被氧化脱胺。
嘌呤类的氧化作用
黄嘌呤氧化酶参与了反应
二、还原反应
还原反应主要针对结构中的羰基、羟基、硝基和 偶氮基等功能基团进行反应。
C 羟乙基环己脲
水合氯醛
三氯乙醇
氯霉素 百浪多息
磺胺
三、水解反应
水解反应主要将含有酯、酰胺和酰肼等结构的药 物水解生成羧酸，或将杂环化合物水解开环。
慢代谢型的病人给予推荐剂量的药物时，由于 代谢缓慢，血药浓度过高而导致副作用或中毒 反应
快代谢型的病人给予推荐剂量的药物时，由于 血药浓度过低而导致治疗失败。
P450的多态性主要是由于其基因缺陷所致，这 种基因缺陷可能是由于遗传变异所造成的。
举例
日本人约20%为CYP2C19酶的慢代谢者，而白 种人仅有3%；反之，白种人约有7%为 CYP2D6 酶的慢代谢者，而日本人只有0.7%。
细胞色素P450生物学特性（3）
P450酶对底物的结构特异性不强，每一种都有广 泛的底物，其中CYP1A2，CYP2D6和CYP3A4 等同功酶，它们负责了约90%以上药物的体内 代谢。
P450酶具有多态性(polymorphisms)，即同一种属 的不同个体间某一P450酶的活性存在较大差异， 可将个体按代谢速度的快慢分为快代谢型RM (rapid metabolizer)或强代谢型EM (extensive metabolizer)及慢代谢型SM (slow metabolizer)或 弱代谢型PM (poor metabolizer)。
在清除率较低的药物，F远大于Clint，此时，
药物的清除取决于药物的内在清除率。
• 对于内在清除C率lh较高Cl的int 药f物u ，Clint远大于血
流量F，此时，药物的肝清除率近似等于肝 血流量。
Clh F
第三节 药物代谢反应的类型
一般将药物代谢分为相互衔接的2个过程，即 第一相反应和第二相反应。
glycuronic acid UDPGA
尿核Байду номын сангаас二磷酸葡萄糖醛酸
-D-glucuronide
葡萄糖醛酸苷
硫酸结合 (sulfation)
硫酸结合物来自活化的硫酸。
硫酸根离子在Mg2+和酶的参与下通过与体内 ATP反应生成其活化形式3’-磷酸腺苷-5’-磷酸 硫酸酯(PAPS)，PAPS通过硫酸转移酶被结合 到酚羟基或醇羟基上。
柳氮磺胺吡啶：口服后大部分药物进入盲肠和 结肠，在肠微生物作用下偶氮键断裂分解成5氨基水杨酸和磺胺吡啶。磺胺吡啶有微弱的抗 菌作用，5-氨基水杨酸有抗炎和免疫抑制作用， 可治疗溃疡性结肠炎。
肾脏：
肾中的药物代谢酶主要分布于肾皮质和肾髓质 中，肾中的Ⅰ相代谢酶含量和活性显著低于肝 脏药酶；而Ⅱ相代谢酶是主要代谢酶，在肾脏 代谢中占据主要地位。
代谢的结果
使药物失去活性：如普鲁卡因 使药物降低活性：如氯丙嗪 去甲氯丙嗪 使药物活性增强：如非那西丁 对乙酰氨基酚
使药理作用激活：无药理活性 代谢 有药理活性 如前体药物左旋多巴 多巴胺
产生毒性代谢物：如异烟肼
氯丙嗪的代谢
活性 降低
异烟肼的代谢
第二节 药物代谢酶和代谢部位
一、药物代谢酶系统 绝大多数药物在体内的代谢是在细胞内特异酶的
• 式中fu指药物在血浆中的游离率，F指肝组 织血流量。
C lhC lint C fA uC VC lF int fC uA FF C (l1 in t C fu A F C V)
C V
C V
ClintfuF ClintfuF FClintfuCV FClintfu CV
• 对于在肝脏中清除能力较差的药物，即内
可以用肝清除率（Clh）和肝脏内在清除率 （Clint）表示。
肝清除率：单位时间内肝组织中清除的药物 以流入肝组织血液中药物浓度进行均匀分布 所相当的体积数。
肝内在清除率：单位时间内肝组织中清除的 药物以流出肝组织血液中游离药物浓度进行 均匀分布所相当的体积数。
C l h C A C l i n t f u C V F C A F C V
质子泵抑制剂奥美拉唑在日本人群中不良反应较 多，是由于其被CYP2C19酶代谢，日本人中约 1/5为慢代谢者，且现已知该药的慢代谢型和快 代谢型的血药峰浓度相差约7倍。
因此对P450酶的遗传多态性研究对合理用药和预 防不良反应有着重要意义。
细胞色素P450生物学特性（4）
P450酶具有可诱导和可抑制性，一方面许多药 物可对P450酶产生诱导作用，使某些P450酶的 量和活性明显增加，如苯巴比妥可催化苯妥英 钠、华法林、地高辛等的代谢；另一方面许多 药物可以选择性的抑制某些P450酶，使其活性 明显降低，抑制其代谢，如三乙酰竹桃霉素， 它可使茶碱和安替比林的清除率降低。
内质网：系细胞内呈网眼结构的圆筒或袋状的膜， 表面积很大。根据结构，内质网可分为粗面内质 网和滑面内质网两类。前者对蛋白质的合成起重 要作用；后者药酶含量高，对药物代谢起重要作 用。
在生物转化后，代谢物富集于内质网膜的空腔中， 并由此转运到高尔基体（细胞的排泄器官），进 而向胆汁或血液排出。
药酶
与葡萄糖醛酸结合相比，后者对代谢物的竞争 更强，故形成葡萄糖醛酸苷的途径往往占优势。
硫酸结合反应的部位有羟基和氨基。
P450命名是依据该酶系还原后与CO结合形成复合 物，在波长450nm处呈现吸收峰。
P450酶是一个多功能的酶系，可作为单加氧酶、 脱氢酶、还原酶、过氧化酶等催化代谢反应。
P450分类按其一级氨基酸排列顺序可分为家族和 亚家族。凡P450基因表达的氨基酸同源性大于60 ％同一家族，如CYP1，同源性大于70％为同一 亚族，如CYP2D，每亚族中的单个酶则在表达 式后再加上一数字，如CYP2D6。
特点：肾脏是机体重要的排泄器官，药物进入 机体内以原型或代谢物经肾排泄。大多数结合 反应会产生极性更强的代谢物而被迅速排出体 外。对于肾功能障碍的病人用药应谨慎。
三、首过效应与肝提取率
首过效应（first pass effect）：吸收过程中，药 物在消化道和肝脏中发生生物转化作用，使部 分药物被代谢，最终进入体循环的原形药物量 减少，使得药物的生物利用度明显降低。
6-巯基嘌呤
杂原子本身的氧化
N-氧化：如氯环嗪氧化为氯环嗪的N-氧化 物
S-氧化
羟化反应
通常羟化反应发生在对位，但存在动物种 属差异性。
对乙酰苯胺
对羟基乙酰苯胺
脱氨和脱硫作用
脱氨反应
脱硫反应
苯丙胺
苯丙酮
二、非微粒体酶系的氧化
醇和醛的氧化：醇脱氢酶、醛脱氢酶 如：肌松药麦酚生
胺的氧化
催化作用下，发生一系列代谢反应从而导致药物 结构的变化。 药物代谢酶主要位于细胞的内质网、微粒体、胞 液、溶酶体以及核膜和胞浆膜中。 分为：
微粒体酶系：肝脏 非微粒体酶系：肝脏、血液、组织等
微粒体药物代谢酶系
微粒体：是指肝组织匀浆、离心、除去细胞核和 线粒体并再离心后沉淀下来的内质网囊泡碎片。
混合功能氧化酶系统催化药物氧化机制
黄素蛋白
氧化 型
还原型
非微粒体酶系
在肝内和血浆、胎盘、肾、肠粘膜及其他组织 中均有存在。
主要代谢结构类似于体内正常物质、脂溶性小、 水溶性大的药物。
不具备CYP的特点，主要是指一些结合酶（葡 萄糖醛酸结合酶除外）、水解酶、还原酶等。
这些酶催化药物代谢往往具有结构特异性。
第一相反应：引入功能团的反应，大多是脂溶 性的药物经氧化、还原、水解生成极性基团的 过程。
第二相反应：是结合反应，药物分子中的极性 基团或第一相反应生成的代谢产物结构中的极 性基团与机体内源性物质反应生成结合物。
氧化反应
一、微粒体酶系的药物氧化
侧链烷基的氧化：将烷基氧化为醇或酸。例： 甲苯磺丁脲
四、结合反应
指原形药物或第一相反应生成的代谢产物 结构中的极性基团与机体内源性物质反应 生成结合物的过程。
生成的结合物常常没有活性，极性较大， 易于从体内排出。
结合反应一般认为是体内的灭活过程，又 称“解毒反应”。
葡萄糖醛酸结合(glucuronidation)
这是哺乳动物最重要的结合反应。
为避免首过效应，可采取以下给药方法
舌下、直肠给药 贴剂：经皮给药 气雾剂、粉雾剂：肺或鼻腔粘膜吸收 口腔粘附剂：口腔粘膜吸收
肝提取率
肝提取率（ER）：药物经过肝脏被药酶转化或与
组织成分结合，或随胆汁排出，最终导致进入大
循环的药物明显减少，其减少的比例可用肝提取
率描述。
ER CA CV CA
特点：
胃肠中代谢酶主要催化结合反应，形成硫酸结合 物和葡萄糖醛酸结合物。
药物胃肠代谢可导致首过效应，使药物的F降低。 消化道菌丛产生的酶以分解或还原反应为主。
举例
特布他林 ：静脉注射后原形药物占尿中总排泄 量的70%~90%，其余为硫酸结合物，而口服 给药后，硫酸结合物明显增加，约占尿中总排 泄量的70%左右。
第五章 药物代谢
第一节 概 述
药物代谢 (metabolism,biotransformation)： 药物吸收后在体内酶和体液环境下发生一系 列的化学反应，导致药物化学结构上的转变。 反映了机体对外来药物的处理能力。
绝大多数药物在体内被代谢后，极性增大， 有利于排出体外 。
药物的代谢与其药理作用密切相关。
酸
醇
醛
连接在杂原子上的烷基的氧化
药物结构中的杂原子主要是O、N、S，通 常是它们的邻位烷基被氧化而脱离，而母 体药物则生成相应的酚、胺和巯基化合物。 反应以甲基、乙基最易发生。
N-脱烷基
氨基比林
4-甲基氨基安替比林
O-脱烷基
非那西丁（对乙 酰氨基苯乙醚）
对羟基乙酰苯胺
S-脱烷基
6-甲基巯基嘌呤
反应主要在肝中进行，可能的机制是尿核苷三磷 酸先和葡萄糖反应生成尿核苷二磷酸葡萄糖 (UDPG)，UDPG进一步被氧化生成活性供体尿核 苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)，然后UDPGA再 和药物结构中的功能基团结合生成葡萄糖醛酸苷。
由于葡萄糖醛酸具有羧基(pKa=3.2)和多个羟基， 因此结合产物有较高的水溶性。凡含有-OH，COOH，-NH2或-SH的化合物，均可与葡萄糖醛 酸发生结合反应。