第13章 手性制药工艺
手性药物制造的关键技术研究[2]
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1、手性药物制造的关键技术研究(1) 手性药物的化学不对称合成与拆分研究药物要与受体结合形成复合物，在立体结构上必须互相适应。
并且手性药物的不同立体异构体在药代和毒理等方面可能存在差异。
美国FDA在其开发新药的政策中就要求对手性药物进行不同立体异构体药理毒理研究。
手性药物作为一类特殊的化学药物，其制备工艺的研究首先需要遵循化学药物制备工艺研究的指导原则，还要考虑其特殊性，既研究与制备过程中需要随时关注手性中心的变化，并控制其光学纯度。
手性中心的引入方式有直接从起始原料或试剂中引入、不对称合成、消旋体的拆分。
除此之外，随着手性拆分技术的进步，可以采用制备型的手性色谱技术直接分离对映异构体，得到所需的目标化合物。
不对称合成法引入手性中心：采用立体选择性或专属性的反应（包括酶催化反应）在分子中引入所需构型的手性中心。
首先应尽可能查阅相关的文献资料，充分了解所用不对称合成反应的反应机理、反应条件、立体选择性等，以选取合适的已有反应，或发展新的不对称反应；其次，在工艺研究中对该步不对称反应的工艺操作参数进行筛选优化，并对产物的立体异构体进行严格的监测，确定该步反应的工艺条件与反应产物的光学纯度控制指标。
如我们进行的新型HMG-CoA还原酶抑制剂开发项目中，需要构建(3R,5S)-3,5-二羟基戊酸手性侧链。
消旋体的拆分：此种方式是指采用手性拆分试剂与外消旋的中间体或终产品反应生成非对映异构体，分离纯化得到所需的非对映异构体，再去掉手性拆分试剂，从而得到所需构型的手性化合物。
(2) 手性药物的生物催化与转化关键技术研究随着低碳经济的要求，国内外很多传统的高温、高压、高物耗能耗的工艺正逐渐向原子经济、条件温和、环境友好的新工艺路线转移，而以手性医药及精细化学品合成为应用主体的生物催化过程，由于具有催化效率高、反应条件温和、立体专一性强等显著特征，特别符合资源节约、环境友好等绿色化学的时代要求，近20年来很多国际大公司如BASF、Merck、DSM、Degussa、Daicel等纷纷投入技术力量进行这方面的研究，目前已有100多个生物催化过程实现了产业化，形成生物技术的第三次浪潮。
手性药物制备技术PPT课件
总之，制备和生产手性化合物的工业化 方法很多，有酶催化的动力学拆分、不对称 合成、结晶技术和手性源合成等。在为某一 具体品种选择和确定合成路线时，要考虑合 成路线的可行性和经济性。由于影响手性药 物或手性化合物生产成本的因素很多，众多 影响因素中孰主孰次，没有一个普遍适用的 衡量标准；在工艺路线评价与选择时，要具 体问题具体分析，但总的原则是尽可能早地 进行拆分。
（一）、手性药物 1、手性和手性药物 手性：物体与镜像不能重叠的特征。 构型标记法：R/S标记和D/L标记 手性药物：以单一立用剂量低和疗效以 上高等特点，颇受市场欢迎，销量迅速增长。研究 与开发手性药物是当今药物化学的发展趋势，随着 合理药物设计思想的日益深入，化合物结构趋于复 杂，手性药物出现的可能性越来越大；另一方面用 单一异构体代替临床应用的混旋体药物，实现手性 转换，也是开发新药的途径之一。
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第二节 外消旋体拆分
拆分可分为结晶法拆分、动力学拆分和色谱分 离三类。结晶拆分又分为直接结晶拆分 （direct crystallization resolution）和非对映异 构 体 拆 分 （ diastereomer crystallization resolution ） ， 分 别 适 用 于 外 消 旋 混 合 物 （ conglomerate ） 和 外 消 旋 化 合 物 的 拆 分 （racemic compound）的拆分。 目前很多重 要的手性药物或它们的手性中间体是利用传统 的结晶法拆分外消旋体制得的，可以说结晶法 拆分在手性药物生产中仍将发挥重要的作用。
7
沙利度胺（反应停，Thalidomide，4-5）
8
2.手性药物的地位与发展趋势
美国食品和药品管理局（FDA）在1992 年发布手性药物指导原则，要求所有在美国 申请上市的外消旋体新药，生产商均需提供 报告说明药物中所含对映体各自的药理作用、 毒性和临床效果。如果申请上市的混旋体药 物的化学结构中含有一个手性中心，开发者 就得做三组（左旋体、右旋体和外消旋体） 药效学、毒理学和临床等试验。
第13章-手性药物
用于手性药物制备的生物催化反应
氧化反应
氧化反应是向有机化合物分子中引入功能基团的重要反应之一，其在手性药 物的合成中具有重要的作用。 用于手性药物制备的催化氧化反应的酶主要有单加氧酶、双加氧酶和脱氢酶。
单加氧酶（mono-oxygenases）催化的氧化反应 单加氧酶主要有细胞色素P450类单加氧酶以及黄素类单加氧酶，前者以铁卟啉
手性药物
严格地说，手性药物是指分子结构中存在手性因素的药物。 通常所说的手性药物是指由具有药理活性的手性化合物组成的药物，其中只
含有效对映体或者以有效对映体为主。 药物的药理作用是通过其与体内的大分子之间严格的手性识别和匹配而实现 的，故不同对映体的药理活性有所差异。在许多情况下，化合物的一对对映体 在生物体内的药理活性、代谢过程、代谢速率及毒性等方面均存在显著的差异， 常出现以下几种不同的情况。
提取法
在天然产物中，存在大量可直接作为药物的手性化合物，如生物碱、维生素等。 这些化合物可通过萃取、沉淀、层析、结晶等手段提取得到，如从红豆衫的树 皮中提取对乳腺癌等有很好疗效的抗肿瘤手性药物紫杉醇。 然而，该法也有其缺陷。 首先，有些物质在自然界中的含量极低，其分离纯化十分困难；其次，自然界 往往只给我们提供一种异构体，其他构型的异构体可能不存在；此外，还有很 多手性化合物在自然界根本不存在或尚未被发现，无法通过提取法得到这些物 质。
动力学拆分法是利用两个对映体在手性试剂或手性催化剂作用下反应速度不 同而使其分离的方法。依手性催化剂的不同，动力学拆分又可分为生物催化动 力学拆分和化学催化动力学拆分。前者主要以酶或微生物细胞为催化剂，后者 主要以手性酸、手性碱或手性配体过渡金属配合物为催化剂。
色谱分离可分为直接法和间接法。直接法又分为手性固定相法和手性流动相 添加剂法。其中手性固定相法应用较多，已发展成为吨级手性药物拆分的工艺 方法。间接法又称为手性试剂衍生化法，是指外消旋体与一种手性试剂反应， 形成一对非对映异构体，再用普通的正相或反相柱分离之。
手性药物的合成与生物转化
手性药物的合成与生物转化摘要：药物分子的立体化学决定了其生物活性，手性已成为药物研究的一个关键因素，生物技术在手性药物合成中具有重要意义，利用酶催化的相关性质，通过酶拆分外消旋体酶法不对称合成等方法合成手性药物，采用定向进化技术酶分子修饰辅酶再生等方法对手性药物合成方法进行改进。
关键词：手性药物生物转化生物合成手性(Chirality) 是自然界的本质属性之一。
构成生命有机体的分子都是不对称的手性分子，生命界中普遍存在的糖为D型,，氨基酸为L型，蛋白质和DNA的螺旋构象又都是右旋的。
手性药物( Chiral drug) 是指有药理活性作用的对映纯化合物。
手性药物的制备方法包括化学制备法和生物制备法，生物转化具有一些化学方法无可比拟的优点：反应条件比较温和；产物比较单一，具有很高的立体选择性（Enantioselectivity）、区域选择性（Regioselectivity）和化学选择性（Chemoselectivity）；并且能完成一些化学合成难以进行的反应。
目前，生物转化已涉及羟基化、环氧化、脱氢、氢化等氧化还原反应；水解、水合、酯化、酯转移、脱水、脱羧、酰化、胺化、异构化和芳构化等各类化学反应。
生物合成手性药物法主要包括酶拆分外消旋体法、酶法不对称合成和微生物发酵法。
1 酶法拆分外消旋体合成手性药物近年来随着酶技术的发展，利用酶的高度立体选择性进行外消旋体的拆分从而获得光活性纯的化合物是得到手性药物的重要途径。
酶是由L-氨基酸组成，其活性中心构成了一个部队称环境，有利于对消旋体的识别，属于高度手性的催化剂，催化效率高，有很强的专一性，反应产物的对映体过量百分率（ee）可达100%。
因此，在售性药物合成过程中，用酶拆分消旋体是理想的选择。
D-苯甘氨酸金额D-对羟基苯甘氨酸是生产半合成青霉素和头孢菌类抗生素的重要侧链。
DSM公司（Geleen，荷兰）利用恶臭假单胞菌（Pseydomonas putida）和L-氨肽酶拆分DL-氨基酸酰胺获得了D-苯甘氨酸和D-对羟基苯甘氨酸。
手性药物分离 自制
手性药物的分离分析(日本）（美国）（美国）诺贝尔化学奖与手性化合物1974年，诺尔斯的手性催化剂催化烯烃的氢化反应用于左旋多巴的生产；1980年，野依良治发现能够适用于各种双键化合物氢化的有效手性催化剂；1980年夏普莱斯发现用钛和酒石酸二乙酯形成的手性催化剂可以有效地催化烯丙醇化合物的环氧化反应，后来又发现了催化不对称烯双烃基化反应。
瑞典皇家科学院指出：“这三位科学家的发现对科学研究以及新药、新材料的发展产生了极大的影响，并已在许多药物和其他生理活性化合物的商业合成上得到了广泛的应用。
”1、手性及手性分子手性:左右手互为镜像与实物关系，彼此又不能重合的现象。
外消旋体：一对对映体等量的混合物。
有机分子手征性的发现（L.Pasteur, 1822～1895）发现酒石酸两种不同的存在形式：左旋酒石酸右旋酒石酸图：巴斯顿把酒石酸晶体分开成两个镜像异构体2、手性的重要性手性问题涉及到生命的起源以及各种动植物的生存和演化，因此和人类健康、环境、经济等都有密切联系。
氨基酸：除甘氨酸残基不具手性外，其余的氨基酸都是L-型的（D-型氨基酸只存在于细菌的细胞壁和某些抗菌素中）。
生物酶：用D-型氨基酸来取代L-氨基酸，破坏了酶的高级结构，活性就要降低甚至丧失。
核酸：DNA的五元糖则都是D-型的。
3、手性药物的效用临床上常用的1850多种药物中有1045多种是手性药物，高达62%。
紫杉醇、青蒿素、沙丁胺醇和萘普生都是手性药物按药效可将手性药物划分为四种不同的情况：(1)一对对映体中的两个化合物都有同等的或近乎同等的药理活性；(2)各对映体药理活性相同但不相等；(3)两种对应体具有不同的药理活性。
对映体药理活性相同但不相等左氧氟沙星抑制细菌拓扑异构酶9.3倍，是消旋体的1.3倍。
对各种细菌的抑菌活性左旋强于右8～128倍。
(2S,3S)-(-)-植物增长剂问题：如果只需要杀死真菌，为什么也要喷洒植物生长剂呢？“反应停”(沙利度胺)胺。
手性药物的合成与拆分
（2）对映体具有相反的作用
巴比妥类化合物
CH3 H3C O CH3 NH O C2H5 O
NH
其S-(-)-体是镇静药，对中枢神经系统有抑制 作用；而R-(+)-体则是惊厥剂，具有中枢神经 系统兴奋作用。左旋体的作用更强，因此其外 消旋体表现为镇静作用。
*
OH
N H
CH3
（6）对映体之一有毒性
抗风湿药青霉胺（Penicillamine）D-型无生物毒性， 而L-型毒性强且具潜在的致癌作用。
SH H3C H3C NH2 COOH
D-Penicillamine 青霉胺的致突变选择性
化合物 L-青霉胺 D-青霉胺
缓冲液 12 1.5
肾 55 7
肝 27 2.3
综合练习
二 手性药物不同的药理活性
一种对映体为另一对映体的竞争性拮抗剂 对映体具有相反的作用 一种对映体主要具有治疗作用，另一种对映体 主要产生副作用 两种对映体可产生类型不同的药理作用，都可 作为治疗药 对映体作用的互补性
（1）一种对映体为另一对映体的竞争性拮抗剂
多巴酚丁胺（Dobutamine） R-(-)-型对映体对1受体的激动作用强于S(+)-型，而对受体呈拮抗作用；反之S-(+)-型 对映体对受体呈激动作用。
年份
孟山都公司的L-多巴生产工艺 第一例工业化成功的催化不对称反应（1970’S）
COOH NHCOCH3 AcO OMe
MeO P MeO P H
H2
化学制药工艺学第十三章地塞米松生产工艺PPT
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3. 以剑麻皂素为原料的合成路线 地塞米松的合成
4）地塞米松的合成：将所得A、D环完成修饰的中间 体采用蓝色犁头酶转化得到环 氧化、氟代开环和水解等步骤，完成地塞米松的制备。
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第二节 地塞米松的生产工艺设计
一、地塞米松的理化性质及其临床应用
本品为白色粉末，无臭，味微苦，性状稳定，略溶 于甲醇、乙醇、丙酮或二氧六环，微溶于氯仿，水中 不溶。熔点为255 ~ 264℃，比旋光度为+72º~ +80º（c = 1，二氧六环）。
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一、地塞米松的理化性质及其临床应用
地塞米松是一种人工合成的肾上腺皮质激素，是甾 体激素药物的代表品种之一。
3）通过氧化反应，构筑A环的Δ4-3-酮骨架，并通过碘 代修饰C-21位导入羟基，得乙酰基保护的C-21羟基化 合物。
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首先进行D环修饰的合成路线
4）通过微生物氧化，得到C-11位羟基中间体。
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首先进行D环修饰的合成路线
5）将C-11位羟基磺酰化后消除，得到C-9,11位双键， 再利用二氧化硒脱氢，完成制备修饰A环的化合物。
第十三章 地塞米松生产工艺
第一节 甾体药物概述 第二节 地塞米松的生产工艺设计 第三节 地塞米松的生产工艺原理及 其过程
1
第一节 甾体药物概述
一、甾体药物结构及其临床应用
甾体化合物（Steroids）又称为类固醇，是一类分子 结构中含有氢化程度不同的1,2-环戊烯并菲甾核的化合 物。
甾体化合物具有十分重要的生物学功能，其天然产物 及合成衍生物可用于多种疾病。
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二、甾体药物的生产工艺 1. 甾体药物的研究历程
手性制药工艺技术共21页
（-）底物 （-）试剂
（+）底物 （-）试剂
手性制药工艺
反应停: 五十年恩 怨
沙利度胺的S-异构体可导致严重的致畸 性
手性药物的药性可能存在情况
1.只有一种对映体具有所要求的药理 活性，而另一种对映体没有药理作用
2.一对对映异构体中的两个化合物都有等 同的或近乎等同的药理活性
3.两种对映体具有完全不同的药理活性
手性药物拆分技术研究进展 (重庆大学化学化工学院，重庆4
0004 手性药物的液相色谱法分离
化学创造美好未来
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11、越是没有本领的就越加自命不凡。——邓拓 12、越是无能的人，越喜欢挑剔别人的错儿。——爱尔兰 13、知人者智，自知者明。胜人者有力，自胜者强。——老子 14、意志坚强的人能把世界放在手中像泥块一样任意揉捏。——歌德 15、最具挑战性的挑战莫过于提升自我。——迈克尔·F·斯特利
1600
1400
销 1200
售 额
1000
800
亿 美
600
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1233
1472
200
0 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001
年份
手性技术的最大市场是制药领域。
现行手性药物的合成方法主要有3种途径
1
天然产物中提取手性药物
2
拆分法分离手性药
关于手性药物拆分技术的文献比较与 分析
色谱 拆 分法
手性 药物 的结 晶 拆分 方法
通过 形成 非 对映体 的结 晶法
下面以抗肿瘤药物乌苯美司(Bestatin)为例， 介绍手性药物及其合成方法。
手性药物的制取及合成方法分析
1 引言手性制药是医药行业的前沿领域，2001年诺贝尔化学奖就授予分子手性催化的主要贡献者。
自然界里有很多手性化合物，这些手性化合物具有两个对映异构体。
对映异构体很像人的左右手，它们看起来非常相似，但是不完全相同。
当一个手性化合物进入生命体时，它的两个对映异构体通常会表现出不同的生物活性。
对于手性药物，一个异构体可能是有效的，而另一个异构体可能是无效甚至是有害的。
手性制药就是利用化合物的这种原理，开发出药效高、副作用小的药物。
在临床治疗方面，服用对映体纯的手性药物不仅可以排除由于无效(不良)对映体所引起的毒副作用，还能减少药剂量和人体对无效对映体的代谢负担，对药物动力学及剂量有更好的控制，提高药物的专一性。
因而具有十分广阔的市场前景和巨大的经济价值。
目前世界上使用的药物总数约为1900 种手性药物占50%以上，在临床常用的200种药物中，手性药物多达114种。
全球2001年以单一光学异构体形式出售的市场额达到1 472亿美元，相比于2000年的1 330亿美元增长了10%以上。
预计手性药物到2010年销售额将达到2 000亿美元。
2、手性药物的制取方法一般可通过从天然产物中提取、外消旋体拆分法获取手性药物，近年来，随着合成法的发展和先进分析技术的出现，越来越多的手性化合物可通过化学合成法得到不对称合成己成为获取手性物质的重要手段，与此同时，随着生物技术的不断进步以及生物技术与有机化学的交叉融合也使得生物合成成为手性药物生产取得突破的关键技术。
2.1 从天然产物中提取在某些生物体中含有具备生理活性的天然产物，可用适当的方法提取而得到手性化合物，某些手性药物是从动植物中提取的氨基酸、萜类化合物和生物碱。
如: 具有极强抗癌活性的紫彬醇最初是从紫彬树树皮中发现和提取的。
2.2 外消旋体拆分法通过拆分外消旋体在手性药物的获取方法中是最常用的方法。
目前为止报道的拆分方法有机械拆分法、化学拆分法、微生物拆分法和晶种结晶法等。
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第四节 生物酶催化手性制药工艺
一、水解酶催化工艺 二、还原酶催化工艺 三、氧化酶催化工艺 四、转氨酶催化工艺
S-氨基溴代四氢化萘
甘氨酸对醛的加成反应
亮氨酸脱氢酶对α-酮酸的还原氨基化
生物酶催化的局限性
酶和微生物的种类十分有限，能够催化的反 应类型还不能满足需要； 酶和微生物对工业生产的条件要求较为苛刻， 酶的稳定性较差； 酶制剂的价格昂贵，大量使用时生产成本会 受到影响。
[S*S]-[S*R] d.e.% =
[S*S]+[S*R]
二、手性药物的药理作用
具有药物功能或用途的手性化合物为手性药 物。（ chiral drug）人体的手性环境可以识 别手性药物的立体异构体，并与特定的异构 体相互作用；由于这种相互作用具有立体选 择性，手性药物异构体间的药理活性往往表 现出质和量的差异，从而在药效学、药代动 力学和毒理学方面显现出不同效果
化学计量型 （前三代方法）
催化型
需要在反应体系中引入 底物中不需要有不对称 因素 不对称因素，操作比较 繁琐
对比 仅需要少量的手性催化 剂
且需要大量的手性试剂
双不对称诱导反应
双不对称诱导：是指有 两处不对称诱导效果同 时作用在一个反应上。 文献报道两种情况： (1)两种手性源反应同 时作用:手性底物同手 性底物的反应 (2)手性源反应同不对 称催化反应同时作用
(4)在消旋体中增加一种对映体的比例可以调 整临床疗效。丙吡胺 (5)两个对映体中的一个有治疗价值，另一个 有不良作用。左旋多巴,“反应停” （6）两对映体具有相近的活性，但从全局 平衡仍宜选用单一异构体 如：奥美拉唑(Omeprazole)治疗胃溃疡，两 种活性相仿，但消旋体个体差异较多，S-型 差异小且治疗指数高
两个对映异构体以1:1的比例组成的混合物， 旋光性相互抵消，因此这种混合物没有旋光 性，称为外消旋体。 外消旋体与单一异构体可能具有不同的物理 性质，如乳酸的两个对映体熔点分别为 53℃ ，而其外消旋体的熔点却是18℃ 。
具有两个或多个手性中心，并且分子互相不 为镜像的立体异构体称为非对映异构体。如 果一个化合物具有n个手性中心，那么这个 化合物最多可有2n-1个光学异构体，其中一 个是它的对映异构体，其余均为它的非对映 异构体。
二、化学拆分工艺
化学拆分法是最常用和最基本的有效方法， 它首先将等量左旋和右旋体所组成的外消旋 体与另一种纯的光学异构体(左旋体或者右 旋体)作用生成两个理化性质有所不同的非 对映体，然后利用其物理性质的溶解性不同， 一种溶解另一种结晶，用过滤将其分开，再 用结晶一重结晶手段将其提纯，然后去掉这 种纯的光学异构体，就能得到纯的左旋体或 右旋体。
Enzymatic
四、手性药物合成工艺研究的技术指导原则 （一）手性药物合成工艺的路线分析 （二）起始原料控制 （三）中间体控制 （四）过程控制和过程控制指标
第二节 外消旋体的拆分工艺
一对互为镜像关系的分子称为对映异构体， 互为对映体的分子，一个使平面偏振光向右 旋，称为右旋体，以符号(+)表示；另一个使 平面偏振光向左旋，称为左旋体，以符号(-) 表示。其向右及向左旋转的角度基本相同， 因此对映异构又称为旋光异构。对映异构体， 除了使平面偏振光向相反方向移动外，具有 相同的物理性质。
3.HCl
H3 C HSH2 CHCOC N COOH
三、动力拆分工艺
动力学拆分是利用两个对映体在手性试剂或 手性催化剂作用下反应速率不同的性质而使 其分离的过程。 其特点是一是过程简单，生产效率高；二是 可以通过调整转化程度提高剩余底物的对映 体过量。缺点是需要一步额外的反应，完成 非目标立体异构体的消旋化。 例如：环氧氯丙烷的水解动力学拆分
分子内具有两个或多个手性中心而同时又有 对称面时，实物与镜像重合，这样的化合物 称为内消旋化合物。
例如：化合物5与6互为镜像但二者不能重合， 是对映异构体； 7与8虽然也互为镜像，但二者可以重合，即 7与8是同一个内消旋的化合物。
一、结晶拆分工艺
接种结晶拆分法：是在一个外消旋混合物的 热饱和溶液中加入纯对映体之一的晶种，然 后冷却，则同种对映体将附在晶体上析出； 滤去晶体后，母液重新加热，并补加外消旋 混合物使之饱和；然后加入另一种对映体的 晶种，冷却使另一种对映体析出。这样交替 进行，可方便地获得大量纯对映体结晶。这 种方法工艺简单，成本低、效果好，是比较 理想的大规模拆分方法。可用于生产氯霉素、 甲基多巴等药物。缺点：间断式结晶，延长 了生产周期，增加了生产成本。
第13章
手性制药工艺
制药工程系 李慧敏
本章内容
一、概述
二、外消旋体的拆分工艺
三、不对称合成制药 四、生物酶法制备手性药物
第一节
概述
手性概念及表示 手性药物的药理作用 手性药物制备的主要方法 手性药物合成工艺研究的技术指导原则
一、手性概念及பைடு நூலகம்示
(一)手性及旋光性的概 念 手性（chirality）：是 指化合物的不对称性， 其实物与镜像不能重合 的性质。例如甘油醛分 子的中心碳原子上连有 四个不同的原子或基团， 称为不对称原子或手性 碳原子，它是分子的手 性中心。
（三）手性纯度的表示及计算
对于已知旋光度或标准旋光度[α]max的纯对 映体，可用光学纯度来表征其手性纯度。计 算方法如下： 光学纯度（%）=[α]obs/[α]max*100% 对映体过量 [S]-[R]
e.e.% = *100%
[S]+[R]
非对映体过量是指在两个非对映体的混合物 中，其中一个非对映体对于另一个而过量的 百分数，表征非对映体的光学纯度。
第三节 不对称合成制药工艺
不对称合成是将潜手性单元转化为手性单元， 并产生不等量的立体异构体产物。
一、手性底物控制的合成工艺
S
R
T
优点：产品不经拆分且收率较高； 原料易得，比较经济 缺点：较难获得较好的手性诱导
二、手性辅助剂控制的合成工艺
三、手性试剂控制的合成工艺
四、手性催化剂控制的合成工艺
结晶分离：卡托普利的制备
CH3 H 2C COOH HCl CH3 ClCH 2CHCOOH SOCl2 CH 3 ClCH 2CHCOCl
R和S
1 2 N H COOH 3.recrystallization H N
H3 C ClH2 CHCOC COO + N H2
1.KHSO 4
2.NH4 SH
三、手性药物制备的主要方法
一是从天然产物中提取手性药物或中间体； 二是拆分法分离外消旋手性化合物，获得手 性药物或中间体； 三是不对称催化合成手性药物。
Racemate
Preferential Crystallization
Kinetic Resolution
Chromatography
Chemical
（二）手性物构型的表示
对于具有不同构型的手 性物命名，目前有D/L 及R/S两种方法。 以D-型甘油醛为对照 命名为“D”反之为“L” 型 为了研究方便，人们规 定羟基在右边的右旋甘 油醛为D构型，它的对 映体是左旋的，定义为 L型。
以不对称原子上的基团 顺序为依据，基团由大 到小顺时针为“R”， 逆时针为“S” 尽管目前普遍采用R/S 命名法，但一些常见的 手性物由于习惯原因仍 经常使用D/L命名的名 称。 表示分子结构关系可以 用透视式和费歇尔投影
(1)两个对映体具有相同的药理作用。如：氟卡胺 的两个对映体都有抗心律失常作用。 (2) 两个对映体中的一个有药理活性，另一个则无 明显作用。例如：沙丁胺醇和特布他林均为支气 管扩张药，其R-(-)-异构体的作用比S-(+)-异构体强 80~200倍。 (3) 两个对映体的药理作用不同，上市后用于不同 的适应症。如：右丙氧酚是镇痛药，左丙氧酚为 镇咳药。当以外消旋体给药时，互相产生副作用， 而分离成为单一对映体后，都是有效的治疗药物。
透视式：
使用实楔和虚楔表示方向，实楔表示指向纸 前，虚楔表示指向纸后
乳酸的透视式
费歇尔投影式的规则
(1)把手性碳原子置于纸 面，用横竖两线交点代 表C原子； (2)投影时，竖线上的取 代基在纸面的下方，横 线的取代基在纸面的上 方； (3)习惯上把含C原子的基 团放在竖线方向，并把 最大的取代基(编号最 小的基团)放在上端。