第13章 手性制药工艺
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[S*S]-[S*R] d.e.% =
[S*S]+[S*R]
二、手性药物的药理作用
具有药物功能或用途的手性化合物为手性药 物。（ chiral drug）人体的手性环境可以识 别手性药物的立体异构体，并与特定的异构 体相互作用；由于这种相互作用具有立体选 择性，手性药物异构体间的药理活性往往表 现出质和量的差异，从而在药效学、药代动 力学和毒理学方面显现出不同效果
Enzymatic
四、手性药物合成工艺研究的技术指导原则 （一）手性药物合成工艺的路线分析 （二）起始原料控制 （三）中间体控制 （四）过程控制和过程控制指标
第二节 外消旋体的拆分工艺
一对互为镜像关系的分子称为对映异构体， 互为对映体的分子，一个使平面偏振光向右 旋，称为右旋体，以符号(+)表示；另一个使 平面偏振光向左旋，称为左旋体，以符号(-) 表示。其向右及向左旋转的角度基本相同， 因此对映异构又称为旋光异构。对映异构体， 除了使平面偏振光向相反方向移动外，具有 相同的物理性质。
第三节 不对称合成制药工艺
不对称合成是将潜手性单元转化为手性单元， 并产生不等量的立体异构体产物。
一、手性底物控制的合成工艺
S
R
T
来自百度文库
优点：产品不经拆分且收率较高； 原料易得，比较经济 缺点：较难获得较好的手性诱导
二、手性辅助剂控制的合成工艺
三、手性试剂控制的合成工艺
四、手性催化剂控制的合成工艺
结晶分离：卡托普利的制备
CH3 H 2C COOH HCl CH3 ClCH 2CHCOOH SOCl2 CH 3 ClCH 2CHCOCl
R和S
1 2 N H COOH 3.recrystallization H N
H3 C ClH2 CHCOC COO + N H2
1.KHSO 4
2.NH4 SH
三、手性药物制备的主要方法
一是从天然产物中提取手性药物或中间体； 二是拆分法分离外消旋手性化合物，获得手 性药物或中间体； 三是不对称催化合成手性药物。
Racemate
Preferential Crystallization
Kinetic Resolution
Chromatography
Chemical
两个对映异构体以1:1的比例组成的混合物， 旋光性相互抵消，因此这种混合物没有旋光 性，称为外消旋体。 外消旋体与单一异构体可能具有不同的物理 性质，如乳酸的两个对映体熔点分别为 53℃ ，而其外消旋体的熔点却是18℃ 。
具有两个或多个手性中心，并且分子互相不 为镜像的立体异构体称为非对映异构体。如 果一个化合物具有n个手性中心，那么这个 化合物最多可有2n-1个光学异构体，其中一 个是它的对映异构体，其余均为它的非对映 异构体。
化学计量型 （前三代方法）
催化型
需要在反应体系中引入 底物中不需要有不对称 因素 不对称因素，操作比较 繁琐
对比 仅需要少量的手性催化 剂
且需要大量的手性试剂
双不对称诱导反应
双不对称诱导：是指有 两处不对称诱导效果同 时作用在一个反应上。 文献报道两种情况： (1)两种手性源反应同 时作用:手性底物同手 性底物的反应 (2)手性源反应同不对 称催化反应同时作用
(4)在消旋体中增加一种对映体的比例可以调 整临床疗效。丙吡胺 (5)两个对映体中的一个有治疗价值，另一个 有不良作用。左旋多巴,“反应停” （6）两对映体具有相近的活性，但从全局 平衡仍宜选用单一异构体 如：奥美拉唑(Omeprazole)治疗胃溃疡，两 种活性相仿，但消旋体个体差异较多，S-型 差异小且治疗指数高
（二）手性物构型的表示
对于具有不同构型的手 性物命名，目前有D/L 及R/S两种方法。 以D-型甘油醛为对照 命名为“D”反之为“L” 型 为了研究方便，人们规 定羟基在右边的右旋甘 油醛为D构型，它的对 映体是左旋的，定义为 L型。
以不对称原子上的基团 顺序为依据，基团由大 到小顺时针为“R”， 逆时针为“S” 尽管目前普遍采用R/S 命名法，但一些常见的 手性物由于习惯原因仍 经常使用D/L命名的名 称。 表示分子结构关系可以 用透视式和费歇尔投影
第13章
手性制药工艺
制药工程系 李慧敏
本章内容
一、概述
二、外消旋体的拆分工艺
三、不对称合成制药 四、生物酶法制备手性药物
第一节
概述
手性概念及表示 手性药物的药理作用 手性药物制备的主要方法 手性药物合成工艺研究的技术指导原则
一、手性概念及表示
(一)手性及旋光性的概 念 手性（chirality）：是 指化合物的不对称性， 其实物与镜像不能重合 的性质。例如甘油醛分 子的中心碳原子上连有 四个不同的原子或基团， 称为不对称原子或手性 碳原子，它是分子的手 性中心。
分子内具有两个或多个手性中心而同时又有 对称面时，实物与镜像重合，这样的化合物 称为内消旋化合物。
例如：化合物5与6互为镜像但二者不能重合， 是对映异构体； 7与8虽然也互为镜像，但二者可以重合，即 7与8是同一个内消旋的化合物。
一、结晶拆分工艺
接种结晶拆分法：是在一个外消旋混合物的 热饱和溶液中加入纯对映体之一的晶种，然 后冷却，则同种对映体将附在晶体上析出； 滤去晶体后，母液重新加热，并补加外消旋 混合物使之饱和；然后加入另一种对映体的 晶种，冷却使另一种对映体析出。这样交替 进行，可方便地获得大量纯对映体结晶。这 种方法工艺简单，成本低、效果好，是比较 理想的大规模拆分方法。可用于生产氯霉素、 甲基多巴等药物。缺点：间断式结晶，延长 了生产周期，增加了生产成本。
透视式：
使用实楔和虚楔表示方向，实楔表示指向纸 前，虚楔表示指向纸后
乳酸的透视式
费歇尔投影式的规则
(1)把手性碳原子置于纸 面，用横竖两线交点代 表C原子； (2)投影时，竖线上的取 代基在纸面的下方，横 线的取代基在纸面的上 方； (3)习惯上把含C原子的基 团放在竖线方向，并把 最大的取代基(编号最 小的基团)放在上端。
(1)两个对映体具有相同的药理作用。如：氟卡胺 的两个对映体都有抗心律失常作用。 (2) 两个对映体中的一个有药理活性，另一个则无 明显作用。例如：沙丁胺醇和特布他林均为支气 管扩张药，其R-(-)-异构体的作用比S-(+)-异构体强 80~200倍。 (3) 两个对映体的药理作用不同，上市后用于不同 的适应症。如：右丙氧酚是镇痛药，左丙氧酚为 镇咳药。当以外消旋体给药时，互相产生副作用， 而分离成为单一对映体后，都是有效的治疗药物。
第四节 生物酶催化手性制药工艺
一、水解酶催化工艺 二、还原酶催化工艺 三、氧化酶催化工艺 四、转氨酶催化工艺
S-氨基溴代四氢化萘
甘氨酸对醛的加成反应
亮氨酸脱氢酶对α-酮酸的还原氨基化
生物酶催化的局限性
酶和微生物的种类十分有限，能够催化的反 应类型还不能满足需要； 酶和微生物对工业生产的条件要求较为苛刻， 酶的稳定性较差； 酶制剂的价格昂贵，大量使用时生产成本会 受到影响。
3.HCl
H3 C HSH2 CHCOC N COOH
三、动力拆分工艺
动力学拆分是利用两个对映体在手性试剂或 手性催化剂作用下反应速率不同的性质而使 其分离的过程。 其特点是一是过程简单，生产效率高；二是 可以通过调整转化程度提高剩余底物的对映 体过量。缺点是需要一步额外的反应，完成 非目标立体异构体的消旋化。 例如：环氧氯丙烷的水解动力学拆分
二、化学拆分工艺
化学拆分法是最常用和最基本的有效方法， 它首先将等量左旋和右旋体所组成的外消旋 体与另一种纯的光学异构体(左旋体或者右 旋体)作用生成两个理化性质有所不同的非 对映体，然后利用其物理性质的溶解性不同， 一种溶解另一种结晶，用过滤将其分开，再 用结晶一重结晶手段将其提纯，然后去掉这 种纯的光学异构体，就能得到纯的左旋体或 右旋体。
（三）手性纯度的表示及计算
对于已知旋光度或标准旋光度[α]max的纯对 映体，可用光学纯度来表征其手性纯度。计 算方法如下： 光学纯度（%）=[α]obs/[α]max*100% 对映体过量 [S]-[R]
e.e.% = *100%
[S]+[R]
非对映体过量是指在两个非对映体的混合物 中，其中一个非对映体对于另一个而过量的 百分数，表征非对映体的光学纯度。
[S*S]+[S*R]
二、手性药物的药理作用
具有药物功能或用途的手性化合物为手性药 物。（ chiral drug）人体的手性环境可以识 别手性药物的立体异构体，并与特定的异构 体相互作用；由于这种相互作用具有立体选 择性，手性药物异构体间的药理活性往往表 现出质和量的差异，从而在药效学、药代动 力学和毒理学方面显现出不同效果
Enzymatic
四、手性药物合成工艺研究的技术指导原则 （一）手性药物合成工艺的路线分析 （二）起始原料控制 （三）中间体控制 （四）过程控制和过程控制指标
第二节 外消旋体的拆分工艺
一对互为镜像关系的分子称为对映异构体， 互为对映体的分子，一个使平面偏振光向右 旋，称为右旋体，以符号(+)表示；另一个使 平面偏振光向左旋，称为左旋体，以符号(-) 表示。其向右及向左旋转的角度基本相同， 因此对映异构又称为旋光异构。对映异构体， 除了使平面偏振光向相反方向移动外，具有 相同的物理性质。
第三节 不对称合成制药工艺
不对称合成是将潜手性单元转化为手性单元， 并产生不等量的立体异构体产物。
一、手性底物控制的合成工艺
S
R
T
来自百度文库
优点：产品不经拆分且收率较高； 原料易得，比较经济 缺点：较难获得较好的手性诱导
二、手性辅助剂控制的合成工艺
三、手性试剂控制的合成工艺
四、手性催化剂控制的合成工艺
结晶分离：卡托普利的制备
CH3 H 2C COOH HCl CH3 ClCH 2CHCOOH SOCl2 CH 3 ClCH 2CHCOCl
R和S
1 2 N H COOH 3.recrystallization H N
H3 C ClH2 CHCOC COO + N H2
1.KHSO 4
2.NH4 SH
三、手性药物制备的主要方法
一是从天然产物中提取手性药物或中间体； 二是拆分法分离外消旋手性化合物，获得手 性药物或中间体； 三是不对称催化合成手性药物。
Racemate
Preferential Crystallization
Kinetic Resolution
Chromatography
Chemical
两个对映异构体以1:1的比例组成的混合物， 旋光性相互抵消，因此这种混合物没有旋光 性，称为外消旋体。 外消旋体与单一异构体可能具有不同的物理 性质，如乳酸的两个对映体熔点分别为 53℃ ，而其外消旋体的熔点却是18℃ 。
具有两个或多个手性中心，并且分子互相不 为镜像的立体异构体称为非对映异构体。如 果一个化合物具有n个手性中心，那么这个 化合物最多可有2n-1个光学异构体，其中一 个是它的对映异构体，其余均为它的非对映 异构体。
化学计量型 （前三代方法）
催化型
需要在反应体系中引入 底物中不需要有不对称 因素 不对称因素，操作比较 繁琐
对比 仅需要少量的手性催化 剂
且需要大量的手性试剂
双不对称诱导反应
双不对称诱导：是指有 两处不对称诱导效果同 时作用在一个反应上。 文献报道两种情况： (1)两种手性源反应同 时作用:手性底物同手 性底物的反应 (2)手性源反应同不对 称催化反应同时作用
(4)在消旋体中增加一种对映体的比例可以调 整临床疗效。丙吡胺 (5)两个对映体中的一个有治疗价值，另一个 有不良作用。左旋多巴,“反应停” （6）两对映体具有相近的活性，但从全局 平衡仍宜选用单一异构体 如：奥美拉唑(Omeprazole)治疗胃溃疡，两 种活性相仿，但消旋体个体差异较多，S-型 差异小且治疗指数高
（二）手性物构型的表示
对于具有不同构型的手 性物命名，目前有D/L 及R/S两种方法。 以D-型甘油醛为对照 命名为“D”反之为“L” 型 为了研究方便，人们规 定羟基在右边的右旋甘 油醛为D构型，它的对 映体是左旋的，定义为 L型。
以不对称原子上的基团 顺序为依据，基团由大 到小顺时针为“R”， 逆时针为“S” 尽管目前普遍采用R/S 命名法，但一些常见的 手性物由于习惯原因仍 经常使用D/L命名的名 称。 表示分子结构关系可以 用透视式和费歇尔投影
第13章
手性制药工艺
制药工程系 李慧敏
本章内容
一、概述
二、外消旋体的拆分工艺
三、不对称合成制药 四、生物酶法制备手性药物
第一节
概述
手性概念及表示 手性药物的药理作用 手性药物制备的主要方法 手性药物合成工艺研究的技术指导原则
一、手性概念及表示
(一)手性及旋光性的概 念 手性（chirality）：是 指化合物的不对称性， 其实物与镜像不能重合 的性质。例如甘油醛分 子的中心碳原子上连有 四个不同的原子或基团， 称为不对称原子或手性 碳原子，它是分子的手 性中心。
分子内具有两个或多个手性中心而同时又有 对称面时，实物与镜像重合，这样的化合物 称为内消旋化合物。
例如：化合物5与6互为镜像但二者不能重合， 是对映异构体； 7与8虽然也互为镜像，但二者可以重合，即 7与8是同一个内消旋的化合物。
一、结晶拆分工艺
接种结晶拆分法：是在一个外消旋混合物的 热饱和溶液中加入纯对映体之一的晶种，然 后冷却，则同种对映体将附在晶体上析出； 滤去晶体后，母液重新加热，并补加外消旋 混合物使之饱和；然后加入另一种对映体的 晶种，冷却使另一种对映体析出。这样交替 进行，可方便地获得大量纯对映体结晶。这 种方法工艺简单，成本低、效果好，是比较 理想的大规模拆分方法。可用于生产氯霉素、 甲基多巴等药物。缺点：间断式结晶，延长 了生产周期，增加了生产成本。
透视式：
使用实楔和虚楔表示方向，实楔表示指向纸 前，虚楔表示指向纸后
乳酸的透视式
费歇尔投影式的规则
(1)把手性碳原子置于纸 面，用横竖两线交点代 表C原子； (2)投影时，竖线上的取 代基在纸面的下方，横 线的取代基在纸面的上 方； (3)习惯上把含C原子的基 团放在竖线方向，并把 最大的取代基(编号最 小的基团)放在上端。
(1)两个对映体具有相同的药理作用。如：氟卡胺 的两个对映体都有抗心律失常作用。 (2) 两个对映体中的一个有药理活性，另一个则无 明显作用。例如：沙丁胺醇和特布他林均为支气 管扩张药，其R-(-)-异构体的作用比S-(+)-异构体强 80~200倍。 (3) 两个对映体的药理作用不同，上市后用于不同 的适应症。如：右丙氧酚是镇痛药，左丙氧酚为 镇咳药。当以外消旋体给药时，互相产生副作用， 而分离成为单一对映体后，都是有效的治疗药物。
第四节 生物酶催化手性制药工艺
一、水解酶催化工艺 二、还原酶催化工艺 三、氧化酶催化工艺 四、转氨酶催化工艺
S-氨基溴代四氢化萘
甘氨酸对醛的加成反应
亮氨酸脱氢酶对α-酮酸的还原氨基化
生物酶催化的局限性
酶和微生物的种类十分有限，能够催化的反 应类型还不能满足需要； 酶和微生物对工业生产的条件要求较为苛刻， 酶的稳定性较差； 酶制剂的价格昂贵，大量使用时生产成本会 受到影响。
3.HCl
H3 C HSH2 CHCOC N COOH
三、动力拆分工艺
动力学拆分是利用两个对映体在手性试剂或 手性催化剂作用下反应速率不同的性质而使 其分离的过程。 其特点是一是过程简单，生产效率高；二是 可以通过调整转化程度提高剩余底物的对映 体过量。缺点是需要一步额外的反应，完成 非目标立体异构体的消旋化。 例如：环氧氯丙烷的水解动力学拆分
二、化学拆分工艺
化学拆分法是最常用和最基本的有效方法， 它首先将等量左旋和右旋体所组成的外消旋 体与另一种纯的光学异构体(左旋体或者右 旋体)作用生成两个理化性质有所不同的非 对映体，然后利用其物理性质的溶解性不同， 一种溶解另一种结晶，用过滤将其分开，再 用结晶一重结晶手段将其提纯，然后去掉这 种纯的光学异构体，就能得到纯的左旋体或 右旋体。
（三）手性纯度的表示及计算
对于已知旋光度或标准旋光度[α]max的纯对 映体，可用光学纯度来表征其手性纯度。计 算方法如下： 光学纯度（%）=[α]obs/[α]max*100% 对映体过量 [S]-[R]
e.e.% = *100%
[S]+[R]
非对映体过量是指在两个非对映体的混合物 中，其中一个非对映体对于另一个而过量的 百分数，表征非对映体的光学纯度。