冻干制剂设计 初思路

冻干制剂SOP

冻干前准备

制剂规格：

现有规格冻干瓶3mL、5mL、10 mL、20mL、30mL和50 mL，冻干溶液的装量约规格的1/2~1/3。复溶体积可以接近冻干瓶规格，复溶过程中要在冻干瓶中溶掉单瓶规格量的药物。以此计算出冻干溶液的目标浓度。

制剂复溶溶液所需的浓度。

溶解度

API在不同pH缓冲液中的溶解度。根据稳定性特性，可不必局限为平衡溶解度。

API在冻干常用溶剂（叔丁醇）中溶解度。

API在不同浓度叔丁醇-水中溶解度，必要时测定叔丁醇- pH缓冲液中API溶解度。

API溶液稳定性

此处溶液稳定性依据需要设置药物浓度的浓度和稳定性考察时间。

若为配液稳定性，可选择目标溶剂和目标药物浓度，检测室温或冰水浴中API有关物质的变化，检测时间点可设置为0-1h-2h-3h-4h等。时间点覆盖整个配液时间段。

若为复溶稳定性，选择复溶浓度，检测室温或4℃下API有关物质变化，检测时间点可设置为0-15 min-30 min-60 min-90min-2h-3h-4h-6h-12h-18h-

24h。检测点密度可以根据样品稳定性调整更密或更疏。

冻干体系的选择

冻干溶剂选择：

根据制剂规格和配液稳定性结果选择适当的溶剂。

溶剂体系应满足在可操作的时间（2h或1h）内有关物质增长最小（小于

0.5%或更小），同时在有限体积内（冻干瓶选用项详细说明）载药量大于制剂规格。

混合冻干溶剂的选择：如果调整水溶液pH冻干溶液的浓度仍不能满足制剂规格要求，可考虑选择用叔丁醇-水体系作为冻干溶剂。此外当目标浓度的水溶液性状不佳（粘稠）或稳定性差，也可以选择有机溶剂-水的混合体系。不推荐混合溶剂选用甲醇-水、乙醇-水、DMF/DMSo-水等其他有机溶剂-水的混合体系。

选用混合溶剂时除了要考虑API在混合溶剂中的稳定性和溶解度，还要考虑辅料在混合溶剂中的溶解度，因此在能满足冻干溶液稳定性和溶解度的前提下，水相比例可稍高。

冻干溶液缓冲体系：

冻干溶液中如需调整pH，是否需要加缓冲体系以及选择哪种缓冲体系，需根据制剂成品性状、稳定性等多方面因素的考察结果才能最终判断，没有统一的标准。

一般来讲，常用的缓冲体系为磷酸-Na/K盐、，如果冻干制剂为注射类，则避

免K+的使用。如果API对pH极为敏感，则尽量避免磷酸-Na盐，避免在预冻过程中因缓冲盐析出造成的pH偏移。文献中推荐使用的pH偏移较小的缓冲体系调节试剂多为低温仍保持高溶解度的缓冲盐。

除了常用的磷酸盐也可以尝试柠檬酸盐、琥珀酸盐、乳酸缓冲体系、组氨酸缓冲体系等。

冻干辅料选择：

常用冻干辅料蔗糖、甘露醇、甘氨酸、海藻糖、精氨酸（碱性）、环糊精（磺丁基β环糊精、羟甲基β环糊精）、羟乙基淀粉、PVP K12、葡聚糖40k（右旋糖苷）、乳糖、葡萄糖等。

选择冻干辅料时应充分考虑冻干辅料的酸碱性对溶液和API稳定性带来的影响。pH敏感的API在使用酸/碱性辅料尤其应该注意。比如碱性水解的API使用精氨酸做冻干辅料时，可现配置精氨酸溶液，并将精氨酸溶液通过加入酸溶液使精氨酸溶液pH下降，以保护API，不被水解。同时碱性辅料比如精氨酸可以用于pH中性或弱酸性的缓冲体系中。

抗氧化剂选择：

当有数据显示API容易产生氧化杂质时，可以考虑在冻干体系中加入抗氧化剂。需根据体系pH选用不同抗氧化剂。注意：抗氧化剂使用时要保证其抗氧化效应，避免使用已失效的抗氧化剂。平时注意抗氧化剂的保存。

所内已有项目显示，抗氧剂的加入未必都能有效降低有关物质的增长。（可采用其他措施降低氧化杂质的增长。）

螯合剂的使用

对部分项目，如有关物质中含氧化杂质可考虑加入螯合剂。螯合剂去除金属离子，降低金属离子对氧化反应的催化作用。

所内冻干常用螯合剂为EDTA、EDTA-2Na和EDTA-2NaCa。注意：EDTA （酸）溶解度较小，使用时需注意。EDTA-2Na常用浓度0.2%。

冻干体积选择：

冻干体积影响冻干溶液在冻干容器中的液面高度看，进而影响冻干工艺时间长短。冻干体积不大于冻干容器1/2。

某些项目采用冻干手段固化API，这类项目对辅料浓度要求不高，或者不含辅料，尽可能选用浓度高API溶液进行冻干，且冻干体积不易过大。防止因冻干产品密度太小高度太高，固体物质被升华蒸气气流带飞，损失产品，污染冻干机。

冻干容器注意事项

冻干瓶

材质选择。如无特殊要求，选用南京所通用中硼硅玻璃管制西林瓶（20A）。样品量较少的制剂，可选用5mL中硼硅玻璃管制瓶（小口径）。

注：普通配液用西林瓶，可选用低硼硅西林瓶，库房有。

规格选择。需考虑冻干溶液浓度*10mL＞制剂规格和复溶溶液体积＜冻干瓶最大体积两个条件。

胶塞选择和预处理:

如样品需在样品舱内完成压塞，则胶塞可以选择冻干胶塞。无需此操作则冻干样品瓶可以不加胶塞，出箱后自行完成后续胶塞或冻干样品收集工作。

如无特殊要求，冻干胶塞可选用南京所普通冻干胶塞，材质为卤化丁基胶塞。特殊情况，可选用覆膜胶塞（南京所备货较少）供特殊项目用。

如冻干样品量较少，则在稳定性试验过程中冻干胶塞自身所含水分可能进入容器内，影响样品含水量，引起样品的潮解或有关物质的增长或复溶时间的增长。胶塞出厂含水量最低可控制在＜1%。因此建议对水分敏感的产品在冻干前将胶塞在80℃或100℃烘箱中烘干2-4小时，烘干后置干燥器中保存，并尽快使用。

冻干产品制备

使用混合溶剂时，如冻干辅料辅料在混合溶剂中溶解较慢。可以将辅料先溶解至水中，再同有机试剂混合，得到目标辅料浓度。

对酸碱敏感的API，在配置过程中加酸或加碱的过程，一定要慢，一定要充分搅拌。同时一定避免溶液表面有泡沫，如有，要采用一定的手段进行消泡。对于室温条件下不稳定的API，可以采用手段缩短API溶于溶液-冻干预冻这两步的时间。比如先配制辅料溶液；采用低温溶剂溶解API；配制过程冰水浴。

冻干批量的确定。冻干制剂单处方的制备支数应能满足样品出箱后各部分检测实验的需求量。尽量避免单支样品的再次分装。