第一章免疫学发展简史及其展望

第一章 免疫学发展简史及其展望第一节 免疫学简介本节为浅近简介免疫学的最基本内含，免疫系统的功能及其功能产生过程的特点，这些内容将在以后的各章中会逐步介绍。

一、免疫系统的基本功能机体是多种器官系统组成，各自执行专职功能，如呼吸系统主要执行气体交换，呼出CO2，吸入O2，供新陈代谢需要；免疫系统则执行免疫功能，保卫机体免受生物体的侵害。

为使医学生在学习免疫学课程之始，即对免疫学有初步印象，本章将简介免疫学基本概念，并从免疫学发展过程理解这些概念的形成，开拓、发展及取得的成就，从而成为一门生命科学前沿的一门医学免疫学科。

免疫（immunity）即通常所指免除疫病（传染病）及抵抗多种疾病的发生。

这种通俗认识在科学上的含意则包括：免疫由机体内的免疫系统执行，免疫系统具有：（1）免疫防御功能：防止外界病原体的入侵及清除已入侵的病原体及有害的生物性分子；（2）免疫监视功能（immunological surveillance），监督机体内环境出现的突变细胞及早期肿瘤，并予以清除；（3）免疫耐受：免疫系统对自身组织细胞表达的抗原（解释见后）不产生免疫应答，不导致自身免疫病，反之，对外来病原体及有害生物分子表达的抗原，则产生免疫应答，予以清除，从这层功能上说，免疫系统具有“区分自我及非我”功能；（4）调节功能：免疫系统参与机体整体功能的调节，与神经系统及内分泌系统连接，构成神经-内分泌-免疫网络调节系统，不仅调节机体的整体功能，亦调节免疫系统本身的功能。

二、免疫应答的特点免疫系统是由免疫器官（胸腺、骨髓、脾、淋巴结等）、免疫组织（黏膜相关淋巴组织）、免疫细胞（吞噬细胞、自然杀伤细胞、T及B淋巴细胞）及免疫分子（细胞表面分子、抗体细胞因子、补体等等）组成。

体内的免疫细胞通常处于静止状态，细胞必须被活化，经免疫应答过程，产生免疫效应细胞，释放免疫效应分子，才能执行免疫功能。

免疫细胞分为两类：（1）固有免疫应答细胞，如单核-巨噬细胞，自然杀伤细胞，多形核中性粒细胞等等，这类细胞经其表面表达的受体，能识别一种分子，这种分子表达于多种病原体表面，如单核-巨噬细胞表面的Toll样受体（Toll-like receptor 4, TLR4）能识别脂多糖（LPS），它表达于多种Gram-肠道杆菌表面，经受体-配基作用，固有免疫细胞被活化，迅速执行免疫效应，吞噬杀伤病原体，并释放细胞因子，如干扰素（IFN），抑制病毒复制，这类细胞在病原体入侵早期，即发挥免疫防御作用，称固有免疫（innate immunity）。

固有免疫应答不经历克隆扩增，不产生免疫记忆。

（2）适应性免疫应答细胞：即淋巴细胞，包括T细胞及B细胞，这类细胞是克隆分布的，每一克隆的细胞，表达一种识别抗原受体，特异识别天然大分子中的具有特殊结构的小分子（如蛋白中的多肽、糖中的寡糖、类脂中的脂酸、核酸中的核苷酸片段）。

这些能被T或B细胞受体特异识别的小分子，我们称之为抗原（antigen, Ag）。

T 细胞识别的主要是蛋白中的多肽，但T细胞不能直接识别游离的多肽，它们必须与主要组织相容性复合体（MHC）编码分子组成抗原肽-MHC分子复合物，表达于抗原提呈细胞表面，才能与T细胞受体结合，使相应克隆的T细胞开始活化。

但要使T细胞充分活化，尚须抗原提呈细胞提供的辅助刺激信号及细胞因子，T细胞才经克隆扩增，使该克隆细胞数目增加，并经历分化阶段，产生效应细胞，执行效应功能，杀伤靶细胞，并有部分细胞分化为记忆性T 细胞，再遇相同抗原时，即可迅速克隆扩增，迅速执行效应，这个过程称为适应性免疫应答过程。

B细胞亦经克隆分布的受体识别抗原而活化，但此类抗原是可溶性的。

B细胞要充分活化，还须接受T细胞提供的辅助刺激信号，和细胞因子，进行克隆扩增，并产生效应细胞，即浆细胞，分泌抗体，经抗体执行免疫功能，在T及B细胞的免疫应答中，必须经历克隆扩增，并分化为应细胞及记忆细胞，执行功能，故适应性免疫应答较固有免疫应答为晚，常在感染后5-7天后才起作用，但其作用特异，强而有力，故能消除感染中的病原体，促进疾病恢复，及在防止再感染中发挥重要作用。

由T及B淋巴细胞执行的免疫作用，称适应性免疫（adaptive immunity）。

图1-1 免疫细胞种类三、不适宜的免疫应答可致免疫性疾病机体的免疫应答程度受严格调节，使免疫应答规模适度。

免疫应答不适当可致免疫性疾病，对病原生物分子应答过强，致超敏反应性疾病，即俗称的过敏性疾病，如青霉素过敏、支气管哮喘、荨麻疹等等；对病原体及肿瘤抗原，如免疫应答弱，不足以使之清除，则会致慢性感染及肿瘤发展，且会经旁路活化（见第二十章，自身免疫和自身免疫性疾病），激活自身免疫应答细胞，打破自身耐受，导致自身免疫病的发生。

在为数众多的疾病发病过程中，虽疾病起因并非由病原体感染或免疫缺陷所致，但在疾病发病过程中，免疫应答因素的参与，可能致疾病加重发展，如单核-巨噬细胞参与冠状动脉粥样硬化过程中的胆固醇沉积及纤维化形成。

免疫系统由于先天发育障碍，会导致不同程度、不同范围的免疫缺陷。

在早期造血干细胞阶段发育障碍，则致免疫系统的全面严重缺陷；在发育后期，障碍发生于某一类型免疫细胞，则是该细胞的功能缺陷，如粒细胞功能缺陷；在后天，如人类免疫缺陷病毒（HIV）感染所致艾滋病，致CD4+T细胞及表达CD4分子的发育中的免疫细胞持续破坏，使免疫功能发生严重障碍、甚至丧失，患者最终死于多种病原体感染及肿瘤。

在移植免疫中，免疫系统虽执行的是正常的免疫应答的防御功能，排除“非己”，但却使移植失败。

免疫应答已深入到医学各个领域，直接关系人类健康与人口控制。

四、免疫学的应用免疫学广泛应用于三大方面：①传染病预防：接种菌苗、疫苗，使机体主动产生免疫力.严重急性呼吸道综合征（SARS）及艾滋病，终将有赖于疫苗的发明（详见第二十五章）。

②疾病治疗：包括肿瘤、慢性传染病及超敏性疾病，可用抗体、细胞因子、体外扩增的免疫细胞及治疗性抗原疫苗治疗。

③免疫诊断：按抗原与抗体及T细胞受体特异结合的原理；按抗原能活化特异的适应性免疫应答，发展起多种特异敏感的免疫学诊断方法，已广泛用于ABO 血型定型，传染病诊断，妊娠确诊等等（详见第二十四章）。

第二节 免疫学发展简史免疫学是研究机体免疫系统识别并消除有害生物及其成分（体外入侵，体内产生）的应答过程及机制的科学；是研究免疫系统对自身抗原耐受，防止自身免疫病发生的科学；是研究免疫系统功能异常与相应疾病发病机制及其防治措施的科学。

免疫学是人类在与传染病斗争过程中发展起来的。

从中国人接种“人痘”预防天花的正式记载算起，到其后的Jenner 接种牛痘苗预防天花，直至今日，免疫学的发展已有三个半世纪。

前后走过经验免疫学时期、免疫学科建立时期、现代免疫学时期。

在后两个时期中，随着科学发展，免疫学经历了四个迅速发展阶段，即：①1876年后，多种病原菌被发现，用已灭活及减毒的病原体制成疫苗，预防多种传染病，从而疫苗得以广泛发展和使用；②1900年前后，抗原（Ag）与抗体（Ab）的发现，揭示出“抗原诱导特异抗体产生”这一免疫学的根本问题，促进了免疫化学的发展及Ab的临床应用；③1957年后，细胞免疫学的兴起，人类理解到特异免疫是T及B淋巴细胞对抗原刺激所进行的主动免疫应答过程的结果，理解到细胞免疫和体液免疫的不同效应与协同功能；④1977年后分子免疫学的发展，得以从基因活化的分子水平，理解抗原刺激与淋巴细胞应答类型的内在联系与机制。

当今，免疫学正进入第五个迅速发展阶段，即后基因组时代，从功能基因入手，研究免疫应答与耐受的分子机理，及新型疫苗的设计研制。

现代免疫学已超越狭义“免疫”的范围，以分子、细胞、器官及整体调节为基础，发展起来的现代免疫学，研究生命中的生、老、病、死等基本问题，是生命科学中的前沿学科之一，推动着医学和生命科学的全面发展。

免疫学发展的另一特色，是其理论与应用的紧密联系。

免疫学的应用，为治疗和预防人类的疾病作出了卓越的贡献。

从Jenner发明牛痘苗，到1980年世界卫生组织宣布“天花已在全世界被消灭”这一事实，被认为是有史以来，人类征服疾病的最为辉煌的成绩。

一、经验免疫学的发展天花曾是人类历史上的烈性传染病，是威胁人类的主要杀手之一。

在欧洲，十七世纪中叶，患天花死亡者达30%。

我国早在宋朝（十一世纪）已有吸入天花痂粉预防天花的传说。

到明代，即公元十七世纪七十年代左右，则有正式记载接种“人痘”，预防天花。

从经验观察，将沾有疱浆的患者的衣服给正常儿童穿戴，或将天花愈合后的局部痂皮磨碎成细粉，经鼻给正常儿童吸入，可预防天花（图1-2，A）。

这些方法在北京地区较为流行，且经陆上丝绸之路西传至欧亚各国，经海上丝绸之路，东传至朝鲜、日本及东南亚国家。

英国于1721年流行天花期间，曾以少数犯人试种人痘预防天花成功，但因当时英国学者的保守，未予推广。

由于种“人痘”预防天花具有一定的危险性，使这一方法未能非常广泛地应用。

然而，其传播至世界各国，对人类寻求预防天花的方法有重要的影响。

图1-2 种痘公元十八世纪后叶，英国乡村医生Jenner观察到牛患有牛痘，局部痘疹酷似人类天花，挤奶女工为患有牛痘的病牛挤奶，其手臂部亦得“牛痘”，但却不得天花。

于是他意识到接种“牛痘”可预防天花。

为证实这一设想，他将牛痘接种于一8岁男孩手臂，两个月后，再接种从天花患者来源的痘液，只致局部手臂疱疹，未引起全身天花（图1-2，B）。

他于1798年公布了他的论文，把接种牛痘称为“Vaccination”（拉丁语中，牛写为Vacca），即接种牛痘，预防天花。

在Jenner年代，人们全然不知天花是由天花病毒感染所致，而他在实践观察中，总结发现的种牛痘预防天花，既安全、又有效，是一划时代的发明。

接种牛痘在十九世纪初至中叶，在欧洲广泛推广。

总之，在十九世纪以前，人们从经验得知接种人痘或牛痘，可获得免疫力，预防天花，但对病原体及获得免疫的道理却全然不知。

二、 免疫学科的形成及发展十九世纪中叶开始，病原体被发现，微生物学的发展推动了抗感染免疫的发展。

十九世纪末，抗体的发现导致了二十世纪初对抗原的研究，以实验生物学为基础，研究宿主在受抗原刺激后所致的免疫应答，从而使免疫学发展至科学免疫学时期，成为一门独立的学科。

在此期间，对抗原与抗体特性的详细研究，创立了免疫化学，发展了体液免疫；以无毒或减毒的病原体制成的菌苗得以广泛使用；在抗体的应用中，发现了免疫应答所致的超敏感反应性疾病，认识到适宜的免疫应答有免疫防卫作用，不适宜的免疫应答则有致病作用。

1957年，Burnet提出克隆选择学说，全面总结了当时免疫学的成就，推动了细胞免疫学时期的到来，认识到体液免疫和细胞免疫的协同作用。

（一） 病原菌的发现与疫苗使用的推广十九世纪中叶，显微镜的改进使放大倍数得以提高，可直接观察到细菌，导致病原菌的发现。