k受体激动剂在临床中的应用

布托啡诺可以明显减少术中牵拉反应
95.2%
抑 制 牵 拉 反 应 有 效 率
65.2% 50%
硬膜外麻醉行阑尾切除术 患者，n=68 抑制牵拉反应评估分4个 层次：优、良、较差、差 有效率=（优+良）/组内 患者总数
n=21
n=23
n=24
12. 黄雪花. 布托啡诺、咪达唑仑和氟芬合剂对阑尾切除术中牵拉反应的抑制作用.上海交通大学学报(医学版). 2008,28(7):598,698,798.
布托啡诺激动-拮抗机制
与大剂量阿片受体激动剂联用时，镇痛效果减弱，同时伴有阿片类 戒断综合征，此时布托啡诺表现为拮抗作用。
布托啡诺抢占已被占据的μ 受体
镇痛效果减弱 戒断反应
.
此时，体内大部分μ 受体被完全占据
1.Chen J C, Smith E R, Cahill M,et al.The opioid receptor binding of dezocine, morphine, fentanyl, butorphanol and nalbuphine.[J]. Life Sciences,1993, 52(4):389-96.
布托啡诺
κ 受体激动剂、 μ 受体激动拮抗剂
布托啡诺
κ :δ :μ = 25:4:1
布托啡诺激动-拮抗机制
布托啡诺单独应用，主要通过激动κ 受体产生镇痛镇静作用
Commiskey S, Fan L W, Ho I K, et al. Butorphanol: effects of a prototypical agonist-antagonist analgesic on kappaopioid receptors.[J].Journalof Pharmacological Sciences,2005, 98(2):109.
布托啡诺通过激动κ 阿片受体有效治疗内脏痛
实验设计
选取µ阿片基因敲除小鼠，腹腔注射醋酸造成内脏
痛模型 • 对照组注射生理盐水； • 布托啡诺组注射皮下注射3 mg/kg; • 布托啡诺+κ 阿片受体拮抗剂组，注射布托啡诺 3mg/kg+norBIN（拮抗剂）5 mg/kg。
SoichiroIde et al.，Abolishedthermalandmechanicalantinociceptionbutretainedvisceralchemicalantinociception inducedbybutorphanolinμ-opioidreceptorknockoutmice.Neuropharmacology.;2008,54(8):1182–1188
组=50
60%
30%
给药剂量：患者术中颤抖时静脉给予
布托啡诺1mg、曲马多50mg、可乐 定150μ g
布托啡诺组 曲马多组 可乐定组
0%
研究结果：布托啡诺抑制寒战有效率
布托啡诺激动-拮抗机制
与低浓度阿片受体激动剂（如舒芬太尼类）联用，镇痛效果相 加，此时表现为激动作用
镇痛效果相加
1.张旭彤. 芬太尼与布托啡诺对镇痛效应联合作用的分子药理学机制[D]. 苏州大学, 2016. 2. Commiskey S, Fan L W, Ho I K, et al. Butorphanol: effects of a prototypical agonist-antagonist analgesic on kappa-opioid receptors.[J]. Journal of Pharmacological Sciences, 2005, 98(2):109.
嗜睡、认知能力下降 幻觉、谵妄、 呼吸抑 制、痛觉过敏，成瘾
瘙痒、多汗 皮肤
中枢神经系统
开发具有同样镇痛强度,但副作用 小的药物是人类的理想！
Delta受体
Delta受体
Nature. ; 2012,485(7398): 400–404. doi:10.1038/nature11111.
Delta受体激动剂对于炎症性疼痛 具有较好的镇痛效应
Kappa 受体激动剂在 临床中的应用
山东大学齐鲁医院 吴剑波
阿片
跛 子 没 有 阿 片 医 学 将 不 过 是 个
Thomas.Sydenham
阿片受体的分类
受体 亚型 分布位置
脑:导水管周围灰质, 内侧丘脑, 杏仁核 脊髓:脊髓胶质区 周围
功能
代表药物
mu(μ)
(I)
OP3
μ1 μ2
μ 1:脊髓上镇痛 μ 2:呼吸抑制，较少胃肠蠕 动，恶心呕吐，心率减慢，药物依赖性
布托啡诺的镇痛作用
镇痛效价是吗啡的5~8倍，2mg布托啡诺=10mg吗啡=10mg地佐辛 镇痛机制：κ :δ :μ =25:4:1 对于内脏痛的镇痛效果较好
对于女性病人的镇痛作用更好
小剂量舒芬太尼合用，增效作用，而非拮抗作用
静脉注射后几分钟起效，30min达峰，持续3-4小时
激动κ 阿片受体是管理内脏痛的重要途径
现代研究证明对内脏痛的管理主要是通过激动分布于外周 的κ 阿片受体而实现的。
Mellar P. Davis. Drug Management of Visceral Pain: Concepts from Basic Research.Pain Researchand Treatment. 2012,2012:265605
术后早期内脏痛是慢性疼痛发生的独立危险因子
躯体疼痛
术后一年 无疼痛的 病人 术后一年发展 为慢性疼痛的 病人
内脏疼痛
术后一年无 疼痛的病人 术后一年发展为 慢性疼痛的病人
与慢性疼痛相关的多元线性分析结果
OR 术后7天躯体痛VAS 累积评分 术后7天内脏痛VAS 累积评分 NS 1.01 P值 NS 0.007
布托啡诺的镇静作用（合理利用）
布托啡诺可预防术后躁动
拔管期躁动发生率
70%
拔管期躁动评分
3 P<0.05
60%
60%
50% 40% 30% 10% 20% 0% 2
试验设计 选择全麻行上腹部手术患者，每
组20例；
• 观察组于手术结束前5min静 脉注射布托啡诺20μ g/kg；
1 0
15%
•
对照组 观察组 对照组 观察组
Delta受体激动剂的心脑保护效应
DADLE对于脑缺血 具有保护效应
Kappa受体
Nature. ; 2012,48Biblioteka Baidu(7398):327–332.doi:10.1038/nature10939
Kappa受体激动剂的发展方向
ADL 10-0101 不能通过血脑屏障 Kappa 受体激动剂
能通过血脑屏障但神 经副作用可以耐受
布托啡诺
喷他佐辛
丁丙诺啡 纳布啡
地佐辛---作用机制被证实
地佐辛镇痛作用完全由MOR-NRI介导，即通过激动脊髓μ -阿片受体 （MOR ,占60%）和抑制去甲肾上腺素重摄取（NRI，占40%），而不涉及 其他药理学机制，包括激动脊髓κ -阿片受体或δ -阿片受体及抑制5-羟色胺重 摄取，与此前研究结果有别。
2.张旭彤. 芬太尼与布托啡诺对镇痛效应联合作用的分子药理学机制[D]. 苏州大学, 2016. 3.酒石酸布托啡诺注射液说明书。
布托啡诺的药理学作用
镇痛作用 镇静作用 降低瑞芬太尼的痛觉过敏 治疗吗啡造成的瘙痒 预防和治疗寒战 术前应用减少芬太尼引起的呛咳反应 喉罩置入更顺利 产科术后镇痛应用更安全

Deltrophin II 和SNC80明显缓解外周炎症造成的痛觉过敏 Deltrophin II 和DPDPE能够减缓坐骨神经损伤引起的神经痛 新delta受体激动剂SB-235863能缓解炎症痛和神经病理性痛 Delta受体激动剂的镇痛作用依赖mu受体的存在 目前临床上还没有主要作用于delta受体的药物
布托啡诺联合氟比洛芬酯预防瑞芬太尼 引起痛觉过敏的临床研究
前臂内侧及伤口周围机 痛敏的面积：单独布托 啡诺及联合用药均有效 械痛阈值改变
患者满意度：联 合用药组最高
术前应用布托啡诺显著降低芬太尼引起的呛咳反应
100%
* P<0.01
研究分组：100例择期手术患者，随机分
80%
80% 60% 40% 20% 0% 布托啡诺+芬太尼组 芬太尼组 4%
（内源性脑啡肽）
μ阿片受体
芬太尼类
吗啡 哌替啶
Nature. ;2012 485(7398): 321–326. doi:10.1038/nature10954
μ 受体激动剂镇痛作用强 但副作用明显
胃肠道症状
自主神经系统
口干症、尿潴留、 体位性低血压
μ 受体激动 后没有心脑 保护效应
恶心、呕吐、便秘
κ 受体调节内脏痛
迷 走 神 经 反 应 功 能 药物累积剂量
迷 走 神 经 反 应 功 能
药物累积剂量
μ -（吗啡）δ -（SNC80）和κ -（EMD 61753，u62066）阿片受体激动剂对胃 迷走神经传入纤维胃扩张反应（60mmHg，60s）的累积剂量-反应功能的总结
J Neurophysiol.2000;83:2209-16
布托啡诺的镇痛作用
腹部手术及妇科手术内脏痛发生率最高
诺扬通过激动外周κ 受体对内脏痛起到镇痛作用 明显减少术中牵拉反应
显著降低内脏痛发生率并延长其出现时间
一项前瞻性、多中心队列研究，76名腹腔镜手术患者，手术用药物均相同，术后 口服对乙酰氨基酚及NSAIDs 入组标准：首次进行腹部手术、无中枢或外周感觉异常疾病 内脏痛被定义为腹部的疼痛，可能是深的、迟钝的并且定位困难，类似于胆道疼 痛发作 躯体疼痛被定义为一种肤浅的疼痛，伤口疼痛，疼痛位于腹壁且疼痛可以“触摸”
为两组，n布托啡诺+芬太尼组=n芬太尼组=50
研究设计：布托啡诺+芬太尼组静脉给予
布托啡诺1mg，芬太尼组静脉给予生理盐 水1mg，两组患者给药5min后均静脉给予 芬太尼5μ k/kg，2s内静注完毕，随后观察 1min内呛咳反应的发生率
研究结果：芬太尼组呛咳反应的发生率高
达80%，而布托啡诺联合芬太尼组呛咳反
Morten Rune Blichfeldt-Eckhardt, et al. Early visceral pain predicts chronic pain after laparoscopic cholecystectomy.PAIN, 2014, 155: 2400–2407.
术后12个月患者存在慢性 疼痛，发生率高达12%
吗啡，哌替啶， 芬太尼类，羟考酮 （内啡肽）
kappa(κ)
(I)
OP2 delta(δ)
(I)
κ1, κ2, κ3 δ1 , δ2
脑 脊髓 周围
Spinal Analgesia脊髓镇痛 镇静和轻度呼吸抑制
喷他佐辛，布托啡诺， 丁丙诺啡（强啡肽） 羟考酮
脑
OP1
analgesia镇痛 平滑肌效应，缩瞳
应发生率仅有4%，两组具有显著统计学差 异
张钧.布托啡诺对芬太尼诱发呛咳反应的临床研究. 重庆医学.2010.39（4）；432-434.
布托啡诺能够更有效抑制术中寒战
抑制术中寒战有效率
90%
83%
研究设计：一项随机双盲前瞻性研究
*p<0.05 53%
73%
研究分组：n布托啡诺组=n曲马多组=n可乐定
肽类
Salvinorin A
K受体激动剂与μ 、δ 受体激动剂μ
μ 受体激动剂 Κ受体激 动剂
δ 受体激动 剂
1、呼吸抑制轻，存在 封顶效应 2、很少引起胃肠活动
减少和平滑肌痉挛
3、躯体依耐性低
临床上的Kappa受体激动剂
目前还没有选择性的kappa受体激动剂
至今临床上能用的均为部分激动剂
对照组静脉 注射生理盐水
。 2mL
CHE R-P, ZHANG X, WANG Q-X, et al. Butorphanolinthe preventionandtreatmentof emergenceagitationafter generalanaesthesia.PracJ Med＆ Pharm．2009,26(7):17-19.
注：VAS评分—视觉模拟评分法 NS表示无明显差异
Morten Rune Blichfeldt-Eckhardt, et al. Early visceral pain predicts chronic pain after laparoscopic cholecystectomy. PAIN, 2014, 155: 2400–2407.