药物合成反应3-PPT课件

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药物合成反应-3烃化反应

药物合成反应-3烃化反应
《药物合成反应》
第二章 烃化反应
(Hydrocarbylation Reaction,Alkylation)
一、概念
《药物合成反应》
用烃基取代有机物分子中的氢原子,包括某些 官能团或碳架上的氢原子,均称为烃化反应。
引入的烃基包括: 饱和的、不饱和的烃基 脂肪的、芳香的烃基 含有各种取代基的烃基 举例 NaOH
O CH2OCOC17H33
O
O
/KOH /H2 O
CH2OCOC17H33 O(CH2CH2O)p H
HO OH
OH (75.5%)
H(OCH2CH2)mO (13 )
(m、n、p均约为20)
O(CH2CH2O)nH
四、烯烃为烃化剂
《药物合成反应》
醇可与烯烃双键进行加成反应生成醚, 也可理解为烯对醇的O-烃化。但对烯烃双 键旁没有吸电子基团存在时,反应不易进 行。只有当双键的α-位有羰基、氰基、酯 基、羧基等存在时,才较易发生烃化反应。 例如醇在碱存在下对丙烯腈的加成反应。
HOOC NH
HX
CuSO4/NaOH,pH5~6
F3C NH2
HOOC Cl
Cu/无水K2CO3 HCl
F3C
HOOC NH
pH4
二、酯类为烃化剂
《药物合成反应》
1.硫酸酯为烃化剂
OH COOCH3 S O NH O
(CH3)2SO4/NaOH 25 ,10h
OH COOCH3 S O N CH3 O
ห้องสมุดไป่ตู้
七、溶剂对烃化位置有较大影响:
《药物合成反应》
酚类在DMSO、DMF、醚类、醇类中烃化时,主要 得酚醚(O-烃化产物),而在水、酚或三氟乙醇中 烃化时,则主要得到C-烃化产物。

药物合成反应第三章讲解

药物合成反应第三章讲解

• 脱除方法:
• 50%氨-甲醇溶液:氨解,时间长,苯甲酰基脱除 • 氢氧化钠-吡啶:酰氨基较稳定 • Bu3SnOMe在二氯乙烷中或三氟化硼-乙醚在湿乙腈中:选择性地脱
除葡萄糖差向异构体羟基上的乙酰基 • DBU或甲氧基镁:苯甲酰基和乙酰基共存时,选择性地脱除乙酰基 • 碳酸钾-甲醇水溶液:仲醇及烯丙醇(100% ) • 氰化钾-乙醇:对酸、碱敏感的物质
O HO C OEt
碳酸乙酯
RCOOH
O Cl S Cl
RCOOH
O Cl P Cl
Cl
RCOOH
O
O
R C O C Cl
O
O
R C O S Cl
O
R CO
O
P Cl
Cl
• 3.1.3 酰卤作酰化剂
无水有机溶剂
RCO2H + SOCl2
RCOCl + SO2 + HCl
去酸剂 RCOCl + R'OH
叔醇的酯化:SN1机理
主要影响因素
• 底物的结构:底物为醇或酚,亲核物种为羟基氧原子。
当氧原子电子云密度降低时反应活性会降低,由此可知, 与烷基醇相比酚及烯丙醇的酰化会困难一些,而难以酰化 的底物就需要较强的酰化剂,比如酚的酰化一般要用酸酐 或酰卤。空间障碍也是一个较大的影响因素,如仲醇的反 应速率低于伯醇,而叔醇在酸催化下会形成碳正离子,所 以叔醇的酯化一般是单分子亲核取代(SN1)机理。
• 酰化剂:在一定的反应条件下,酰化活性顺序一般为
酰卤(Br>Cl)>酸酐>酯>酸>酰胺,这一顺序实际上与离 去基团的离去能力一致。
• 催化剂:
• 3.1.1 羧酸为酰化剂 • 3.1.2 羧酸酯为酰化剂 • 3.1.3 酸酐为酰化剂 • 3.1.4 酰氯为酰化剂 • 3.1.5 酰胺为酰化剂 • 3.1.6 乙烯酮为酰化剂

《药物合成反应》第三章 酰化反应

《药物合成反应》第三章 酰化反应

HS R CHO +
HS
R`X - LiX
RS C
RS
S
R CH S
n-C4H9Li
S RC Li S
H2O/HgCl2
O R C R`
药物合成反应
二、自由基反应机理
药物合成反应
第二节 氧原子上的酰化反应
• 醇的O-酰化反应 • 酚的O-酰化反应 • 醇、酚羟基的保护
药物合成反应
一、醇的O-酰化反应
药物合成反应
教学内容
1.酰化反应机理 2.氧原子上的酰化反应 3.氮原子上的酰化反应 4.碳原子上的酰化反应
药物合成反应
第一节 酰化反应的机理
药物合成反应
一、电子反应机理
1.亲电反应机理: (1) 单分子历程
限速步骤:动力学一级反应
采用酰卤、酸酐等强酰化剂的酰化反应趋向于单分子历程进行。
药物合成反应
药物合成反应 (v)偶氮二羧酸二乙酯法(DEAD)(Mitsunobu reaction)
药物合成反应
(4)应用特点
A 伯醇酯的制备:伯醇羟基活性最大,对伯醇进行选择性酰化或保护 伯、仲醇的选 择性
药物合成反应
例:镇痛药盐酸哌替啶的合成
杜 冷 丁
例:降血脂药氯贝丁酯的合成
药物合成反应
•例:局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成
CH3COOH + CH3OH 10min
CH3COOCH3 (94%)
药物合成反应 (iv) DCC法( dicyclohexylcarbodiimide,二环己基碳二亚胺)
药物合成反应
4-dimethylaminopyridine;DMAP
DCC类似物:
CH3-N=C=N-C(CH3)3

《药物合成反应》 学习课件(第三章) 闻韧主编

《药物合成反应》 学习课件(第三章) 闻韧主编
Organic Reactions for Drug Synthesis
概 述 催化
酸碱催化
碱催化作用是可以使较弱的亲核试剂H-Nu转化成亲核 转化成亲核 碱催化作用是可以使较弱的亲核试剂 性较强的亲核试剂Nu-,从而加速反应。 性较强的亲核试剂 ,从而加速反应。 酸催化的作用是它可以使羰基质子化, 酸催化的作用是它可以使羰基质子化 , 转化成羰基碳 上带有更大正电性、 更容易受亲核试剂进攻的基团, 上带有更大正电性 、 更容易受亲核试剂进攻的基团 , 从而加速反应进行。 从而加速反应进行。 例: R
L C O+H R L C OH L 质子溶剂 d BH3 d C d H-O-R R C OH
路易斯酸 d C O
O
Organic Reactions for Drug Synthesis
第一节 氧原子的酰化反应
O ROH + R' C L R' O C OR + HL
是一类形成羧酸酯的反应 是羧酸和醇的酯化反应 是羧酸衍生物的醇解反应
O
CH3 (CH2 )3COOH 100℃
C(CH2)3CH3

HO
+ H2 O
HO
COOH
对甲苯磺酸
COOC12H25
TsOH +
HO OH OH
C12H25OH
Xylene
HO OH
OH
Organic Reactions for Drug Synthesis
(4) DCC 二环己基碳二亚胺
CH3-N=C=N-C(CH3)3 R-N=C=N-R CH3CH2-N=C=N-(CH2)3-NEt2 (CH3)2CH-N=C=N-CH(CH3)2 N C N (CH2)2 N

药物合成反应PPT

药物合成反应PPT
高效、低毒、环保的合成方法
开发高效、低毒、环保的药物合成方法,减少对环 境的污染和资源消耗。
循环经济与资源回收
实现药物合成的循环经济,提高资源利用率,减少 废弃物的产生。
绿色溶剂与绿色催化剂
使用绿色溶剂和绿色催化剂,降低对人类健康和环 境的危害。
药物合成反应的未来展望
创新药物的发现与开发
01
通过药物合成反应的创新,开发具有新作用机制和疗效的药物。
03
药物合成反应的实例
酯化反应
总结词
酯化反应是一种有机化学反应,通过酸和醇反应生成酯和水。
详细描述
酯化反应通常在酸性催化剂存在下进行,常用的酸有硫酸、盐酸、磷酸等。在药物合成中,酯化反应常用于合成 各种酯类药物,如局部麻醉药、抗生素等。
醚化反应
总结词
醚化反应是一种有机化学反应,通过醇和卤代烷反应生成醚和卤 化氢。
详细描述
醚化反应通常在酸性催化剂或氢氧化钠、氢氧化钾等强碱存在下 进行。在药物合成中,醚化反应常用于合成各种醚类药物,如镇 静药、抗肿瘤药等。
水解反应
总结词
水解反应是一种有机化学反应,通过酯、醚、卤代物等与水反应生成相应的醇、 酚、胺等化合物。
详细描述
水解反应通常在酸性或碱性催化剂存在下进行。在药物合成中,水解反应常用 于合成各种药物中间体或原料药,如甾体激素类药物、抗生素类药物等。
个性化医疗与精准合成
02
实现个性化医疗和精准合成,满足不同患者的需求和治疗效果。
合成生物学与学和人工生命体系,探索新的药物合成途径和生
物催化机制。
THANK YOU
感谢聆听
不同的药物合成反应适用于不同的原料和目标药物,选择合适的反应类型可以提高药物的产量和纯度 。

药物合成反应(全)

药物合成反应(全)

H 快
B C H CH OH 慢
CH X-X
CH2 OH
X2 快
C X
C O
三、醛酮α位的卤代反应
四溴环己二烯酮(α,β不饱和酮的α卤代剂,不发生
双键加成反应)
O Br Br
+
O
O Br
+
OH Br Br
Br
Br
Br
Br
(选 择 性 溴 化 试 剂 )
三、醛酮α位的卤代反应
1 通过烯醇酯的卤化反应
心肌梗死等症。 本品化学名为1,4-二氢-2,6-二甲基-4-2-硝基苯基)-吡 啶-3,5-二羧酸二乙酯 化学结构式为:
CH3 CH2 OOC H3 C N H COOCH2 CH3 CH3 NO2
合成路线如下
NO2 CHO KNO3 H2SO4 NO2 CHO CH3 COCH2 COOCH2 CH3 NH4 OH H3 C N H CH3 CH3 CH2 OOC COOCH2 CH3
5.6 molSO2Cl2/Et2O 0.7 molSO2Cl2/Et2O
一、醇的卤素置换反应
3 与卤代磷反应
R-OH + PX3 X R O P X HX R-X + O H P X X
4 与NCS反应
H3C HOH2CH2C H CH2OH
NCS CH3SCH3
H3C HOH2CH2C
H CH2Cl
化学药物的合成方法分类?
全合成:由结构简单的原料经过一系列单元反应制备化学药 物的方法;在药物发展上发挥了重要作用。 半合成:对已经具有一定基本结构的产物经过化学修饰或结 构改造得到疗效更高、毒副作用更小的新药。
水杨酰苯胺(Salicylanilide)的合成

药物合成反应第三章酰化反应

药物合成反应第三章酰化反应

•③催化剂 •i提高羧酸反应活性
•(a)质子酸催化法: 浓硫酸,氯化氢气体,磺酸等
O H+ OH RCOH RCOH
H
OH RCOH
H
C H 2C O O H T sO H /PhH
O H
△,
O
H
O
H
•(b)Lewis酸催化法: (AlCl3, SnCl4,FeCl3,等)
A lC l3
O
A lC l3
O
+C
CH 3
CH 3
+O
C
CH 3
CH 3
CH 3
CH 3
CH 3
CH 3
属于SN1机理
CH3OH
CH 3
OH
C-
O
+
CH3 CH 3
-H+
CH 3
O
C- O C H 3 CH 3
CH 3
CH 3
78%
仅有少量空阻大的羧酸按此反应机理进行
(3)影响因素
① 醇结构影响
•醇的结构对酰化反应的影响 •立体影响因素:伯醇>仲醇>叔醇、烯丙醇 •叔碳正离子倾向与水反应而逆转
• (4)应用特点 • 单一酸酐应用有限,一般使用混合酸酐
• i 羧酸-三氟乙酸混合酸酐(适用于立体位组 较大的羧酸的酯化,临时制备)
OO
( C F 3 C O ) 2 O + R C O O H F 3 CCOCR+ C F 3 C O O H
羧 酸 - 三 氟 乙 酸 混 合 酸 酐 的 制 备
故逆向反应比正向反应易进行。所以3oROH的酯化 反应产率很低。
该反应机理也 从同位素方法 中得到了证明

药物合成反应(全) PPT

药物合成反应(全) PPT

H2N
COOCH2CH2N(C2H5)2 . HCl
二氢吡啶钙离子拮抗剂的合成
➢ 具有很强的扩血管作用,适用于冠脉痉挛、高血压、 心肌梗死等症。
➢ 本品化学名为1,4-二氢-2,6-二甲基-4-2-硝基苯基)-吡
啶-3,5-二羧酸二乙酯
NO2
➢ 化学结构式为:
CH 3CH 2OOC
COOCH 2CH 3
药物合成反应(全) PPT
药物合成反应教学内容
绪论 第1章 卤化反应 第2章 烃化反应 第3章 缩合反应 第4章 氧化反应 第5章 还原反应 第6章 重排反应 第7章 官能团保护反应 第8章 药物合成反应路线设计
Chapter 1 概论
水杨酰苯胺(Salicylanilide)的合成
➢ 水杨酸类解热镇痛药 ➢ 用于发热、头痛、神经痛、关节痛及活动性风湿症 ➢ 作用较阿司匹林强,副作用小 ➢ 化学名为邻羟基苯甲酰苯胺 ➢ 化学结构式为:
巴比妥(Barbital)的合成
➢ 巴比妥为长时间作用的催眠药。 ➢ 主要用于神经过度兴奋、狂躁或忧虑引起的失眠。 ➢ 学名为5,5-二乙基巴比妥酸,化学结构式为:
O
C2H 5 C2H 5
O
NH O
NH
合成路线如下
H2C
COOC2H5
COOC2H5+C2H5Br
C2H5ONa
C2H5 C2H5
C
CONH
OH
合成路线如下:
OH
OH
COOH
+
PCl3
OH COO
OH COO
NH2
+
CONH OH
苯妥英钠(PHenytoin Sodium)的合成

药物合成反应(全)

药物合成反应(全)

加成反应
总结词
加成反应是一种在药物合成中常见的反应类型,涉及有机化合物中的双键或三键与其它原子或基团结合生成新分 子的过程。
详细描述
在药物合成中,加成反应通常用于制备含有双键或三键的化合物。例如,烯烃中的双键可以与卤素、醇、酸等发 生加成反应,生成相应的卤代烃、醇、酯等化合物。此外,炔烃中的三键也可以与氢气等发生加成反应,生成烯 烃或烷烃。
详细描述
光化学反应通常需要在特定的光源照射下进行,利用光能激发分子使其跃迁至激发态,进而发生化学变化。光化 学反应具有高选择性、高活性和环保等优点,因此在药物合成中常用于合成一些具有特定结构的化合物。
酶催化反应
总结词
酶催化反应是一种利用酶作为催化剂来加速生物体内生化反应的特殊反应。
详细描述
酶是生物体内的一种蛋白质,具有高度专一性和高效性,能够加速生物体内的生化反应。酶催化反应 具有高选择性、高活性和低污染等优点,因此在药物合成中常用于合成一些具有复杂结构的天然产物 或类似物。
压力条件
01
02
03
常压反应
大多数药物合成反应在常 压下进行,操作简便,设 备要求低。
பைடு நூலகம்
加压反应
在高压下,可以提高反应 速度和产率,缩短反应时 间。但加压设备成本高, 操作复杂。
真空反应
在真空条件下,可以降低 反应温度,减少副反应, 提高产物纯度。但真空设 备成本高,操作复杂。
溶剂选择与控制
溶剂的种类
实验废弃物的处理与环保
实验废弃物的分类
根据废弃物的性质和危害程度,将其分为一般废弃物、有害废弃物和危险废弃 物,并采取相应的处理措施。
废弃物处理
对于一般废弃物,可进行简单的分类和处置;对于有害废弃物和危险废弃物, 应按照相关规定进行无害化处理和处置,以降低对环境和人体健康的危害。

药物合成课件之还原反应

药物合成课件之还原反应

酮的还原成醇
总结词
酮类化合物可以通过还原反应转化为相应的醇类。
详细描述
酮的还原通常使用氢化铝锂或硼氢化钠等还原剂进行,还原后得到醇。这种还原方法在药物合成中具 有重要意义,特别是在合成一些激素类药物时。
羧酸酯的还原成醇
总结词
羧酸酯可以通过还原反应转化为相应的醇类 。
详细描述
羧酸酯的还原通常使用金属氢化物如氢化铝 锂或硼氢化钠等进行,还原后得到醇。这种 还原方法在药物合成中常用于合成一些生物 活性物质。
VS
详细描述
硫醇盐还原反应常用的还原剂有 Na2S2O3、Na2SO3等。这些物质能够 提供活泼的负离子,将有机化合物中的不 饱和键还原。在药物合成中,硫醇盐还原 反应常用于醛、酮等化合物的还原。
04 还原反应的实例
醛的还原成醇
总结词
醛类化合物在还原反应中常被还原成 相应的醇类。
详细描述
醛的还原通常通过使用还原剂如氢气 、NaBH4、LiAlH4等进行,生成物为 醇。这种反应在药物合成中广泛应用 ,尤其是在合成某些抗生素和生物碱 时。
还原反应过程中会产生大量的热量,如果热量不能及时散出,可能会导致反应失控 ,甚至引发爆炸。
还原反应中使用的化学物质大多数是有害的,对人体健康有不同程度的危害,如中 毒、过敏等。
安全操作规程
在进行还原反应前,必须进行安全风 险评估,确保反应条件和试剂的安全 性。
在进行还原反应时,必须穿戴个人防 护用品,如实验服、化学防护眼镜、 化学防护口罩和化学防护手套等。
硝基化合物的还原
总结词
硝基化合物可以通过还原反应转化为胺类或羟胺类化 合物。
详细描述
硝基化合物的还原通常使用氢化铝锂或硼氢化钠等还 原剂进行,还原后得到胺或羟胺。这种还原方法在药 物合成中常用于合成一些抗癌药物和抗生素。

药物合成反应(全)-ppt

药物合成反应(全)-ppt

H2 N
CO O CH2 CH2 N(C2 H5)2 . HCl
-
12
合成路线如下
O2N
COOH
HOCH2CH2N(C2H5)2 二甲 苯
O2N
COOCH2CH2N(C2H5)2
Fe , HCl H2N
20%NaOH COOCH2CH2N(C2H5)2 . HCl
H2N
浓盐酸
COOCH2CH2N(C2H5)2
➢ 氯霉素的化学名为: 1R,2R-(-)-1对硝基苯基-2-二氯乙酰胺基-1,3丙二醇
➢ 分子中有两个手性碳,有四个 旋光异构体。
➢ 化学结构式为:
NO2
H C OH H C NHCOCHCl2
C H2O H 1S,2R (-)
NO2
NO2
HO C H Cl2CHCOHN C H
CH2OH 1R,2S (+)
-
8
合成路线如下
CH3 + Na2Cr2O7 + H2SO4
NO2
COOH
+ C2H5OH
H2SO4
NO2
COOC2H5
NO2
+ Fe + H2O
COOH
+ Na2SO4 + Cr2(SO4)3 + H2O
NO2 COOC2H5
+ H2O
NO2
COOC2H5
+ Fe3O4
NH2
-
9
巴比妥(Barbital)的合成
COCH2NHCOCH3
HCHO C2H5OH
H NHCOCH3 C C CH2OH OH H
HCl , H2O
H

《药物合成反应》课件

《药物合成反应》课件

智能化合成
通过自动化和智能化技术 ,实现药物合成的连续化 、高效化和安全化。
组合合成
利用组合化学的方法,快 速发现和优化具有生物活 性的小分子药物。
生物合成
利用生物系统进行药物合 成,降低生产成本,提高 生产效率。
对药物合成反应的期许与展望
创新药物的研发
期待通过药物合成反应的创新, 开发出更多具有自主知识产权的
安全防护措施
根据实验可能产生的危险和污染,准备相应的防护用品,如化学防护 眼镜、实验服、化学防护手套等,确保实验操作人员的安全。
实验操作步骤
实验操作流程
实验数据记录
按照实验步骤逐步进行实验操作,注意控 制反应温度、压力、时间等参数,确保实 验条件的一致性和准确性。
在实验过程中及时记录实验数据,如反应 温度、压力、物料投加量、产物产量等, 以便后续数据处理和分析。
应急措施
实验人员应了解可能发生的意外情况 ,并掌握相应的应急处理措施,如火 灾、化学品泄漏等。
环保要求
减少废物产生
通过优化实验设计和采 用更环保的试剂来减少
废物的产生。
废液分类处理
将废液按照性质进行分 类,并采取相应的处理 措施,如回收、焚烧或
安全填埋。
节能减排
合理利用能源和资源, 减少实验过程中的能源
醚化反应实例
总结词
醚化反应是醇与卤代烷在酸催化下生成醚和卤化物的反应, 也是药物合成中常用的反应类型之一。
详细描述
醚化反应实例包括乙醇与溴乙烷在硫酸催化下生成乙基溴化 镁和溴化物,以及甲醇与氯甲烷在硫酸催化下生成甲基氯化 镁和氯化物。这些醚化反应在药物合成中常用于制备醚类化 合物,如局部麻醉药和抗肿瘤药等。
反应条件

药物合成反应(第三版)

药物合成反应(第三版)
一、醛酮α-位氢的卤代反应
O CH3 Br2 O
酸碱催化的定位问题
Br CH3
O CH3 SO2Cl2
O Cl CH3
Br2/NaOH
(CH3)3CCOCH3
(CH3)3CCOCBr3
(CH3)3CCOOH
HCBr3
71%-74%
O H3C C CH2CH3
Br2
O H3C C CHCH3 Br
第三节 羰基化合物的卤代反应
R1 R3 R1 OH R3 R4 R1 OH R3
C
R2
C
R4
C
R2 Cl--OH Br--OH
R
C
X R2
C
CX R4X-OH来自HClO实例HBrO
R
R OH Cl
HOCl
+
Cl
OH
Ar-CH CH2
HClO水 中
收率较低 OH -
C OCl
(有 机 溶 剂 中 )
AcOH
Ar-CH-CH2 70%
三、不饱和烃和次卤酸(酯),N-卤代酰胺的反应
NBS
英文名称:N-Bromosuccinimide 别名:N-溴代琥珀酰亚胺。 结构式: NCS NBA NCA
HO Br
NBA/dioxane H2O/HClO4
Br
O
O
O
P h -C H = C H 2
NBA
DMSO
P h -C H - C H 2 OH Br
第一节 不饱和烃的卤加成反应
• 加卤素
C C X2 C X C X
概述
X2=Cl2, Br2
• 加卤化氢
C C HX C H C X HX=HCl, HBr, HI

药物合成反应讲义还原反应课件

药物合成反应讲义还原反应课件
100Kg/cm2 200℃
COOH H2,Rh/C 5Kg/cm2
NH2
COOH NH2
OH H3C
Pd-C/H2
O H3C
CH3
CH3
34
芳烃的还原反应
2. Birch反应
芳香化合物用碱金属(钠、钾或锂)在液氨与醇(乙醇、异丙 醇或仲丁醇)的混合液中还原,苯环可被还原成非共轭的1,4-环 己二烯化合物。
1 Clemmensen还原(酸性条件下反应)
O Zn-Hg/Zn
C HCl
Zn-Hg 活性>Zn
CH2
HgCl2+HCl+Zn
碳离子中间体过程:
Zn-Hg
38
醛、酮的还原反应---还原成烃
1、羧基,酯, 酰胺羰基不影响
2、α-酮酸酯只能被还原为-OH;β-或γ-酮酸酯能被很 好的还原
39
醛、酮的还原反应---还原成烃
Yes
• aldehydes or ketones ( C=O )
But, RCOOH, RCOOR’, and RCONHR’ No
5
Heterogeneous Hydrogenation Relative reactivity of the Functional Groups by Catalytic Hydrogenation(-不同功能团氢化难易顺序表)
O OCOCH3
+ O
CH3
Pd-C / EtOH ,5h
O OCOCH3
65%
O CH3
7
二. Homogeneous Hydrogenation
均相催化剂:
Metal: VIII( Ru, Rh, Co, Ir, Pt) Ligand: Cl, CN, H, Ph3P,CO,NO

药物合成第三章降级反应(pcy)

药物合成第三章降级反应(pcy)

先进仪器设备在降级反应中应用展示
01
02
03
高压反应釜
用于实现高温高压条件下 的降级反应,提高反应速 率和产率。
微波反应器
利用微波加热技术,实现 快速、均匀的加热,提高 反应效率。
自动化合成系统
实现反应过程的自动化控 制,减少人为操作误差, 提高实验重复性。
数据处理及结果分析方法论述
01
数据记录
添加催化剂
选择合适的催化剂,可以降低反应的活化能,提高药物 分子的降解速率。
03
反应条件控制及影响因素分 析
温度、压力对反应影响研究
温度影响
随着反应温度升高,反应速率加快,但 过高的温度可能导致副反应增加或产物 分解。因此,需要找到最佳的反应温度 。
VS
压力影响
对于某些气固相反应,增加压力可以提高 反应速率和产率。然而,过高的压力可能 导致设备损坏或安全问题。因此,在控制 压力时需要权衡利弊。
优先选择环保、无毒无害的降解剂,减少对环境的影 响。
优化降解条件策略
调整反应温度
通过升高或降低反应温度,改变药物分子与降解剂的碰 撞频率和能量,从而影响降解速率。
调整反应时间
延长或缩短反应时间,可以控制药物分子的降解程度。
ABCD
调整反应压力
改变反应体系的压力,可以影响药物分子与降解剂的接 触面积和反应速率。
结果分析
经过多次实验优化,成功实现了高收率、高选择性的降级反应,得到了目标药物
经验教训总结
充分理解反应机理
深入研究降级反应的机理和影响因素,有 助于更好地掌握反应条件和优化实验方案。
重视实验安全
在高温高压条件下进行反应,需要注意实 验安全,采取必要的安全措施,如佩戴防
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OTs
2019/3/4
3.环氧乙烷为烃化剂
环氧乙烷可以作为烃化剂与醇反应,在氧原子于上引入羟 乙基,亦称羟乙基化反应。此反应一般用酸或碱催化,反 应条件温和,速度快。酸催化属单分子亲核取代反应,而 碱催化则属双分子亲核取代反应。
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4.烯烃为烃化剂
醇可与烯烃双键进行加成反应生成醚,也可 理解为烯对醇的O-烃化。但对烯烃双键旁没有吸 电子基团存在时,反应不易进行。只有当双键的 α -位有羰基、氰基、酯基、羧基等存在时,才较 易发生烃化反应。例如醇在碱存在下对丙烯腈的 加成反应。
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镇痛药邻乙氧基苯甲酰胺(ethenzamide)及苄达 明(benzydamine)的合成:
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降压药物甲基多巴的中间体就是用硫酸二甲酯进 行甲基化的。
酚与异丁烯在酸催化下进行烃化反应,可制备 叔丁醚,此法可作为酚羟基的保护。
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2.位阻及螯合对烃化的影响
有位阻或螯合的酚用卤代烃进行烃化反应结果不理 想。例如水杨酸的酚羟基邻位有羧基存在,羟基与羧羰基 可形成分子内氢键。此时若用MeI/NaOH 条件进行烃化反 应,产物主要是酯而不是预期的酚甲醚。硫酸二甲酯与碳 酸钾在干燥丙酮中或对甲苯磺酸甲酯在剧烈条件下都可以 甲基化有螯合作用的酚。
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第三章
烷基化反应
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定义:用烃基取代有机分子中的氢原子,包括在某些官 能团(如羟基、氨基、巯基等)或碳架上的氢原子, 均称为烃化反应。 范围:引入的烃基包括饱和的、不饱和的、脂肪的、芳 香的,以及许多具有各种取代基的烃基。 氧原子上的烃化反应 烃化反应: 氮原子上的烃化反应 碳原子上的烃化反应
溶剂对烃化位置有较大影响: 酚类在DMSO、DMF、醚类、醇类中烃化时,主 要得酚醚(O-烃化产物),而在水、酚或三氟乙醇中 烃化时,则主要得到C-烃化产物。
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三、醇、酚羟基的保护 在复杂天然产物及药物的合成中,常遇到醇、 酚羟基的保护问题。保护的含义是:当一个化合 物有不止一个官能团,想在官能团A 处进行转换 反应,又不希望影响分子中其他官能团B、C 等时, 常先使官能团B、C 与某些试剂反应,生成其衍生 物,待达到目的之后再恢复为原来的功能团,此 衍生物在下一步官能团A 的转换时是稳定的。这 样,这些引入的基因叫保护基,可达到在下一步 反应中保护B、 C 等官能团的目的。
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单分子亲核取代反应(SN1)反应机理:thoxine)
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2.芳基磺酸酯为烃化剂 是很好的离去基,常用于引入分子量较大的烃基。 例如鲨肝醇的合成,以甘油为原料,异亚丙基保护两个羟 基后,再用对甲苯磺酸十八烷酯对未保护的伯醇羟基进行 O-烃化反应,所得烃化产物经脱异亚丙基保护,便可得到 鲨肝醇。
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5.其他烃化剂 氟甲磺酸酯CF3SO2OR
及氟硼酸三烷基 盐R3O+BF4-可以避免消旋化的发生。
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二、酚的O-烃化 酚羟基和醇羟基—样,可以进行O-烃化。但 由于酚的酸性比醇强,所以反应更容易进行。 1.烃化剂
酚是一种弱酸(水的Pka = 15.7,苯酚的Pka = 10,碳酸的一级Pka = 6.4),它们可与强碱如 NaOH 反应生成盐而溶于水但不与碳酸氢钠反应。
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常用保护羟基方法有: 1.酯化法 反应后可通过碱性水解除去。 2.苄醚法 反应完成后可在催化剂上加氢氢解除去。 3.四氢吡喃醚法 醇与二氢吡喃(DHP)在酸存在下反应即可引入 四氢吡喃基(形成四氢吡喃醚即THP)。同样在 温和的酸性条件水解,保护基被除去。 4.三芳基甲醚保护基
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上述反应为抗组胺药苯海拉明(Diphenhydramine)合成可
采用的两种方法。可以看到,由于醇羟基氢原子的活性不 同,进行烃化反应时所需的条件也不同。前一反应醇的活 性低,要先制成醇钠;而二苯甲醇中,由于苯基的吸电子 效应,羟基中氢原子的活性增大,在反中加入氢氧化钠作 除酸剂即可。显然,后一反应优于前一反应,收率较佳。
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第一节
氧原子上的烃化反应
一、醇的O-烃化 1.卤代烃为烃化剂 醇在碱(钠、氢氧化钠、氢氧化钾等)存在下与卤 代烃反应生成醚的反应是Williamson 于1850 年 发 现的,称为Williamson 合成,是制备混合醚的有 效方法。
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反应机理
反应为亲核取代反应,可以是单分子,也可以
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理想保护基的要求是:
①引入保护基的试剂应易得、稳定及无毒; ②保护基不带有或不引人手性中心; ③保护基在整个反应过程中是稳定的; ④保护基的引入及脱去,收率是定量的; ⑤脱保护后,保护基部分与产物容易分离。围绕 这些要求,人们在经过几十年的努力后,今天仍 不时有新的保护基团的研究工作报道,为有机合 成提供更加巧妙的手段。
代烃作用,得N-烃基邻苯二甲酰亚胺,肼解或酸水解即可 得纯伯胺。酸性水解要较强烈条件,例如与盐酸在封管中 加热至180℃,现多用肼解法。此反应称为Gabrie1 合成, 应用范围很广,是制备伯胺较好的方法。
第二节氮原子上的烃化反应 卤代烃与氨或伯、仲胺之间进行的烃化反
应是合成胺类的主要方法之一。氨或胺都具 有碱性,亲核能力较强。因此,它们比羟基 更容易进行烃化反应。
一、氨及脂肪胺的N-烃化卤代烃与氨的烃
化反应义称氨基化反应。
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1.伯胺的制备
利用氮上氢的酸性,先与氢氧化钾生成钾盐,然后与卤
是双分子的,这取决于卤代烃的结构。通常伯卤 代烃发生双分子亲核取代反应。
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反应溶剂:可用参加反应的醇也可将醇盐悬浮在 醚类(如乙醚、四氢呋喃或乙二醇二甲醚等)、芳 烃(如苯或甲苯)、极性非质子溶剂(如DMSO、DMF 或HMPTA)或液氨中。质子溶剂有利于卤代烃的解 离,但能与RO-发生溶剂化作用.明显地降低了 RO-的亲核活性。而在极性非质子溶剂中,醇盐 的亲核性正如其碱性一样,得到了加强,往往对 反应产生有利影响。如所用卤代烃活性不够强, 可加入适量的碘化钾,使卤代烃中卤素被置换成 碘,而有利于烃化反应。
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