抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识讲义
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抗菌药的PKPD理论及其临床应用讲课文档
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三、抗菌药物的临床应用
一)、抗菌药物临床应用指导原则
1、抗菌药物治疗性应用基本原则
(1) 根据患者的症状、体征及血、尿常规等检查
结果，诊断为细菌性感染者方有指征应用抗菌
药物；由真菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆
菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部
分原虫等病原微生物所致的感染亦有指征应用
１）清洁手术： ２）清洁-污染手术： ３）污染手术： ③抗菌药的选择及给药方法：为预防术后切口感
染，应针对金葡菌选用药物。预防器官－腔隙 感染，则需依据手术野污染或可能的污染菌种 类选用，并参考本医院细菌耐药状况选用品种。 如结肠或直肠手术前应选用对大肠埃希菌和脆 弱拟杆菌有效的抗菌药。
现在十九页，总共九十一页。
有的抗生素，尤其-内酰胺类（在其对G-球菌起作
用时）和喹诺酮类，在一定浓度时表现出最佳治疗效果， 而当浓度提高时，杀菌作用反而下降。
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耐受性：当一种微生物其MBC超过MIC16倍或更多
时，这种微生物即称为有“抗生素耐受性”。
现在二十九页，总共九十一页。
• MIC和MBC反映的是抗菌药的(体外)抗菌活性 或抗菌潜能，但不能反映抗菌活性在体内的 时间过程
抗菌药物。
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（2）尽早查明感染病原，根据病原种类及药敏结 果选用抗菌药物
（3）按照药物特点选择用药、（肝胆系感染用头 孢派同）呋喃妥因
（4）综合病情、病原菌种及抗菌药物特点制订方 案应、肝肾功能、心功能
①选品种：
• ②给药剂量：按各种抗菌药物的治疗剂量范围
给药。
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三、抗菌药物的临床应用
一)、抗菌药物临床应用指导原则
1、抗菌药物治疗性应用基本原则
(1) 根据患者的症状、体征及血、尿常规等检查
结果，诊断为细菌性感染者方有指征应用抗菌
药物；由真菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆
菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部
分原虫等病原微生物所致的感染亦有指征应用
１）清洁手术： ２）清洁-污染手术： ３）污染手术： ③抗菌药的选择及给药方法：为预防术后切口感
染，应针对金葡菌选用药物。预防器官－腔隙 感染，则需依据手术野污染或可能的污染菌种 类选用，并参考本医院细菌耐药状况选用品种。 如结肠或直肠手术前应选用对大肠埃希菌和脆 弱拟杆菌有效的抗菌药。
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有的抗生素，尤其-内酰胺类（在其对G-球菌起作
用时）和喹诺酮类，在一定浓度时表现出最佳治疗效果， 而当浓度提高时，杀菌作用反而下降。
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耐受性：当一种微生物其MBC超过MIC16倍或更多
时，这种微生物即称为有“抗生素耐受性”。
现在二十九页，总共九十一页。
• MIC和MBC反映的是抗菌药的(体外)抗菌活性 或抗菌潜能，但不能反映抗菌活性在体内的 时间过程
抗菌药物。
现在八页，总共九十一页。
（2）尽早查明感染病原，根据病原种类及药敏结 果选用抗菌药物
（3）按照药物特点选择用药、（肝胆系感染用头 孢派同）呋喃妥因
（4）综合病情、病原菌种及抗菌药物特点制订方 案应、肝肾功能、心功能
①选品种：
• ②给药剂量：按各种抗菌药物的治疗剂量范围
给药。
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抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义讲课文档
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% T>MIC的临界值
不同抗生素 青霉素类 头孢菌素 碳青霉烯类
临界值不同
抑菌效应
杀菌效应
30%
50%
35－40% 60－70%
20-30%
40-50%
Craig WA. Clin Infect Dis, 1998, 26: 1-12
24
第二十四页，共69页。
T>MIC与疗效的关系
❖ 肾功能减退时，主要经肾排泄的药物消除半衰期 （T1/2β）延长，应适当调整剂量。
大环内酯类、林可霉素类、利福平、头孢哌酮、头孢 曲松等主要或部分经肝胆系统排泄。
6
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• 二、抗菌药物的药效动力学参数 • （抗菌药物合理用药技术平台)
●药效学定义是药物对机体的作用，着重于研究剂量与药
理效应作用关系，即药物对机体的生理、生化及病理生 理等功能影响。也就是药物的作用机制以及药物浓度与
药物效果、药物毒性的关系。 ●抗生素的药效学包括体内外MIC、MBC、FIC、Sub-
MIC、PAE、PALE、MPC以及体内的ED50 与 LD50/ED50（TI）等。
7
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MIC mg/L：最低抑菌浓度 抗菌药物对病原菌抗菌活性的主要定量参数，是
咳痰标本：目前临床上最不认可的细菌检验报告；
苛养菌检出率极低（肺炎链球菌、流感嗜血杆菌）；
结果重复性差、出报告时间长；
污染菌？定植菌？致病菌？
血液标本：一份标本2瓶，每瓶10ml，共20ml。要求采两份血
，即一次培养需要血液40ml。
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指征
• 治疗性用药起点：感染标志
解读抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识 重症感染患者的抗菌药物应用策略
说明该药可能为杀菌剂。
防耐药突变浓度(mutant prevention concentration，MPC)： 指防止耐药突变菌株被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度。MPC值可判断抗菌药
物防细菌耐药突变能力。
耐药突变选择窗(mutant selection window，MSW)： 指细菌MPC与MIC之间的浓度范围(下图)，在此范围内，耐药突变菌株更易被选择性富集。
浓度依耐性
AUC/MIC 或 Cmax/MIC
糖肽类（金葡菌：400） 黏菌素类（绿脓杆菌：53-141） 阿奇霉素、氟康唑等
日剂量分2次 给药
氨基糖苷类（Cmax/MIC 8-10）
日剂量单次
氟喹诺酮（Cmax/MIC 10
给药
AUC0–24/MIC 125（阴性菌）
达托霉素（ Cmax/MIC 8-10
排泄：消除半衰期(T1/2)和清除率。
清除途径
代表药物
主要经肝脏清除 经肝肾双途径清除 主要经肾脏排泄
大环内酯类，林可霉素类，利福平，异烟肼，两性霉素Ｂ，四环素 类，磺胺类，伏立康唑，卡泊芬净，甲硝唑等
哌拉西林，头孢哌酮，头孢曲松，头孢噻肟，氨曲南，环丙沙星， 莫西沙星等
氨基糖苷类，糖肽类，头孢唑啉，头孢他啶，多粘菌素，左氧氟沙 星，亚安培南
常以选择指数(selection index，SI)表示，SI＝MPC/MIC，SI越大表示MSW越宽，越易选择出 耐药突变株。
耐药突变选择窗（MSW）示意图
抗生素后效应(post－antibiotic effect，PAE) 抗菌药物后白细胞活性增强效应(post－antibiotic leukocyte enhancement，PALE)：
解读
防耐药突变浓度(mutant prevention concentration，MPC)： 指防止耐药突变菌株被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度。MPC值可判断抗菌药
物防细菌耐药突变能力。
耐药突变选择窗(mutant selection window，MSW)： 指细菌MPC与MIC之间的浓度范围(下图)，在此范围内，耐药突变菌株更易被选择性富集。
浓度依耐性
AUC/MIC 或 Cmax/MIC
糖肽类（金葡菌：400） 黏菌素类（绿脓杆菌：53-141） 阿奇霉素、氟康唑等
日剂量分2次 给药
氨基糖苷类（Cmax/MIC 8-10）
日剂量单次
氟喹诺酮（Cmax/MIC 10
给药
AUC0–24/MIC 125（阴性菌）
达托霉素（ Cmax/MIC 8-10
排泄：消除半衰期(T1/2)和清除率。
清除途径
代表药物
主要经肝脏清除 经肝肾双途径清除 主要经肾脏排泄
大环内酯类，林可霉素类，利福平，异烟肼，两性霉素Ｂ，四环素 类，磺胺类，伏立康唑，卡泊芬净，甲硝唑等
哌拉西林，头孢哌酮，头孢曲松，头孢噻肟，氨曲南，环丙沙星， 莫西沙星等
氨基糖苷类，糖肽类，头孢唑啉，头孢他啶，多粘菌素，左氧氟沙 星，亚安培南
常以选择指数(selection index，SI)表示，SI＝MPC/MIC，SI越大表示MSW越宽，越易选择出 耐药突变株。
耐药突变选择窗（MSW）示意图
抗生素后效应(post－antibiotic effect，PAE) 抗菌药物后白细胞活性增强效应(post－antibiotic leukocyte enhancement，PALE)：
解读
抗菌药物PKPD专家共识解读
白蛋白水平>2.6g/L，抗菌疗效93% 对于低蛋白血症、严重感染、MDR/XDR革兰阴性杆菌感染患者，建议给 药方案为首剂200mg，维持剂量100mg qd/q12h。
各类抗菌药物PK/PD特点——噁唑烷酮类
利奈唑胺：长PAE时间依赖性抗菌药物， PK/PD指数为AUC0～ 24/MIC>100
MDRAB/PDRAB:首剂200mg，维持剂量50mg q6h。
多西环素： XDRAB/PDRAB呼吸道感染：大剂量舒巴坦+多西环素 100mg q12h/q8h XDRAB/PDRAB中枢/ 血流感染：大剂量舒巴坦+多西环素+美罗培南（参考MIC）
各类抗菌药物PK/PD特点——甘氨酰环素类
替加环素：时间依赖性抗菌药物， PK/PD指数为AUC0～24/MIC 对铜铝假单胞菌和变形菌属无活性 替加环素PB为71%~89%，白蛋白水平<2.6g/L，fAUC0～24/MIC>0.9 抗菌疗 效57%
浓度依赖性。 预测疗效的PK/PD指标主要为Cmax/MIC≥8～10 或者AUC0～24/MIC ≥100 。 耳肾对氨基糖苷类药物的摄取具有“饱和性” 推荐的给药方式每日一次
各类抗菌药物PK/PD特点——大环内酯类
霉素 长：阿奇霉素、克拉霉素）
时间依赖性，受PAE影 响 较 大 （短：红
药效相关主要参数为游离抗菌药物的%T>MIC
抗菌药物PK/PD专家共识解读
共识制定
抗菌药物药代动力学/药效学(PK/PD )理论对于指导临床抗菌药物合理应用的 重要性
抗菌药物PK/PD的研究进展迅速，重症感染患者与健康人的PK/PD数据明显 不同
中国医药教育协会感染疾病专业委员会(IDSC)聚集了国内众多知名专家、多学 科联 合共同从事感染疾病研究与诊治的学术组织，领衔制定并推广了本共识。
各类抗菌药物PK/PD特点——噁唑烷酮类
利奈唑胺：长PAE时间依赖性抗菌药物， PK/PD指数为AUC0～ 24/MIC>100
MDRAB/PDRAB:首剂200mg，维持剂量50mg q6h。
多西环素： XDRAB/PDRAB呼吸道感染：大剂量舒巴坦+多西环素 100mg q12h/q8h XDRAB/PDRAB中枢/ 血流感染：大剂量舒巴坦+多西环素+美罗培南（参考MIC）
各类抗菌药物PK/PD特点——甘氨酰环素类
替加环素：时间依赖性抗菌药物， PK/PD指数为AUC0～24/MIC 对铜铝假单胞菌和变形菌属无活性 替加环素PB为71%~89%，白蛋白水平<2.6g/L，fAUC0～24/MIC>0.9 抗菌疗 效57%
浓度依赖性。 预测疗效的PK/PD指标主要为Cmax/MIC≥8～10 或者AUC0～24/MIC ≥100 。 耳肾对氨基糖苷类药物的摄取具有“饱和性” 推荐的给药方式每日一次
各类抗菌药物PK/PD特点——大环内酯类
霉素 长：阿奇霉素、克拉霉素）
时间依赖性，受PAE影 响 较 大 （短：红
药效相关主要参数为游离抗菌药物的%T>MIC
抗菌药物PK/PD专家共识解读
共识制定
抗菌药物药代动力学/药效学(PK/PD )理论对于指导临床抗菌药物合理应用的 重要性
抗菌药物PK/PD的研究进展迅速，重症感染患者与健康人的PK/PD数据明显 不同
中国医药教育协会感染疾病专业委员会(IDSC)聚集了国内众多知名专家、多学 科联 合共同从事感染疾病研究与诊治的学术组织，领衔制定并推广了本共识。
抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识
8．亚抑菌浓度(Sub－MIC)效应： 指细菌直接暴露于低于MIC的抗菌药物浓度时，细菌生长仍可受到一定程度抑制的效应。
药效学（PD）参数
9．杀菌曲线(time－kill curve)： 是抗菌药物的时效曲线。以菌落计数(lgCFU/ml)对数为纵坐标，药物作用时间为横坐 标绘制出的药物作用时间－细菌浓度曲线，称为杀菌曲线。
药效学（PD）参数
13．联合抑菌指数(fractional inhibitory concentration index, FICI)： 临床治疗重度细菌感染时常需要联合应用两种有协同或相加作用的抗菌药物。FICI＝ MICA药联用/MICA药单用＋MICB药联用/MICB药单用。当FICI≤0.5时提示协同效应，FICI为0.5～ <1为部分协同效应，1为相加效应，>1～<4为无关效应，FICI≥4为拮抗效应。
抗菌药物体内PK过程的影响因素复杂，对其是否能迅速发挥作用或维持疗效 应综合判断。掌握各种抗菌药物PK参数对于合理用药至关重要。
2
抗菌药物主要 药效学指标
药效学（PD）参数
1．最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration，MIC)： 是抗菌药物对病原菌抗菌活性的主要定量参数，是指在体外培养基中可抑制细菌生长所 需的最低抗菌药物浓度。常用的测定方法有琼脂稀释法、微量/常量肉汤稀释法及E－ test试验等。
目前细菌耐药迅速变迁、新抗菌药物研发严重滞后的情况下，PK/PD理论的临床应用是发 挥现有抗菌药物治疗潜力的可靠策略之一，务必给予足够的重视。近年来关于抗菌药物PK/PD 的研究进展迅速，研究发现重症感染患者与健康人的PK/PD数据明显不同，为此国外相关指南 做出了相应修改。
中国医药教育协会感染疾病专业委员会(IDSC)聚集了国内众多知名专家、多学科联合共同从 事感染疾病研究与诊治的学术组织，领衔制定并推广了本共识。
药效学（PD）参数
9．杀菌曲线(time－kill curve)： 是抗菌药物的时效曲线。以菌落计数(lgCFU/ml)对数为纵坐标，药物作用时间为横坐 标绘制出的药物作用时间－细菌浓度曲线，称为杀菌曲线。
药效学（PD）参数
13．联合抑菌指数(fractional inhibitory concentration index, FICI)： 临床治疗重度细菌感染时常需要联合应用两种有协同或相加作用的抗菌药物。FICI＝ MICA药联用/MICA药单用＋MICB药联用/MICB药单用。当FICI≤0.5时提示协同效应，FICI为0.5～ <1为部分协同效应，1为相加效应，>1～<4为无关效应，FICI≥4为拮抗效应。
抗菌药物体内PK过程的影响因素复杂，对其是否能迅速发挥作用或维持疗效 应综合判断。掌握各种抗菌药物PK参数对于合理用药至关重要。
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抗菌药物主要 药效学指标
药效学（PD）参数
1．最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration，MIC)： 是抗菌药物对病原菌抗菌活性的主要定量参数，是指在体外培养基中可抑制细菌生长所 需的最低抗菌药物浓度。常用的测定方法有琼脂稀释法、微量/常量肉汤稀释法及E－ test试验等。
目前细菌耐药迅速变迁、新抗菌药物研发严重滞后的情况下，PK/PD理论的临床应用是发 挥现有抗菌药物治疗潜力的可靠策略之一，务必给予足够的重视。近年来关于抗菌药物PK/PD 的研究进展迅速，研究发现重症感染患者与健康人的PK/PD数据明显不同，为此国外相关指南 做出了相应修改。
中国医药教育协会感染疾病专业委员会(IDSC)聚集了国内众多知名专家、多学科联合共同从 事感染疾病研究与诊治的学术组织，领衔制定并推广了本共识。
抗菌药物PKPD讲解
优点：评定抗菌药物对感染病原体抗菌活性
2、累积抑菌百分率
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 -1 0
累积抑菌率 （%）
图
浓度-累积抑菌率曲线
1
2
3
4
5
6
7
抗菌药物浓度（logC）
以MIC试验中的药物浓度为横坐标，累积抑菌百分率 为纵坐标描记的量效曲线，可用于比较不同抗菌药物 效价强度。
临床上宜采用 1日多次给药方案，以达到最佳
疗效。
如图显示：在每日给药剂量相同的前提下，如果头孢噻肟的浓 度超过对化脓性金黄色葡萄球菌的MIC值维持时间超过50%给 药间隔时间，其细菌清除率显著增加，与其最大抗菌作用相差无 几。
I. Gustafsson et al. Antimicrobial Agents And Chemotherapy. Sept.2001,p.2436-2440
二、抗菌药物的药效动力学参数（PD）
1、MIC、MBC
最低抑菌浓度 （MICs; Minimal Inhibitory concentrations)
最低杀菌浓度 （MBCs; Minimal
Bactericidal Concentrations)
通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90来表示 MBC 与MIC值较接近时提示该药可能为杀菌剂。
0 0 0.5 1 2 4 时间(h) 6 8 12 24
0MIC 8MIC
1/4MIC 16MIC
1MIC 64MIC
4MIC
0MIC 8MIC
1/4MIC 16MIC
1MIC 64MIC
4MIC
0MIC 8MIC
1/4MIC 16MIC
最新抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识解读
RESTRICTED
根据PK/PD 的特点分为3类
1．浓度依赖性： 该类药物对致病菌的杀菌效应和临床疗效取决于Cmax，而与作用时间关系不密切，即 血药Cmax越高，清除致病菌的作用越迅速、越强。 2．时间依赖性： 该类药物的抗菌效应与临床疗效主要与药物和细菌接触时间密切相关，而与浓度升高关 系不密切，当血药浓度高于致病菌MIC的4～5倍以上时，其杀菌效能几乎达到饱和状 态，继续增加血药浓度，其杀菌效应不再增加。
3．时间依赖性且抗菌作用时间较长：
该类药物虽然为时间依赖性，但由于PAE或T1/2较长，使其抗菌作用持续时间延长。
替加环素、利奈唑胺、阿奇霉素、四环素类、糖肽类等属于此类。评估此类药物的
PK/PD指数主要为AUC0～24/MIC。一般推荐日剂量分2次给药方案。
RESTRICTED
Hale Waihona Puke 4各类抗菌药物的PK/PD特点
RESTRICTED
药效学（PD）参数
13．联合抑菌指数(fractional inhibitory concentration index, FICI)： 临床治疗重度细菌感染时常需要联合应用两种有协同或相加作用的抗菌药物。FICI＝ MICA药联用/MICA药单用＋MICB药联用/MICB药单用。当FICI≤0.5时提示协同效应，FICI为0.5～ <1为部分协同效应，1为相加效应，>1～<4为无关效应，FICI≥4为拮抗效应。
RESTRICTED
药效学（PD）参数
6．抗生素后效应(post－antibiotic effect，PAE) PAE是抗菌药物药效动力学的一个重要指标，是指抗菌药物与细菌短暂接触后，细菌受 到非致死性损伤，当药物清除后，细菌恢复生长仍然持续受到抑制的效应。PAE的发生 机制可能与作用在靶位的抗菌药物未解离而持续发挥作用，或是在抗菌药物打击下细菌 生理功能缓慢恢复有关。PAE在不同抗菌药物和不同细菌中差异较大，且受抗菌药物浓 度和作用时间等的影响。对于革兰阳性菌，几乎所有抗菌药物都有一定的PAE；对于革 兰阴性菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药物都有较长的PAE，这些药物包括氨基糖苷类、 喹诺酮类、四环素类、氯霉素类及利福平等，多数β－内酰胺类对革兰阴性菌表现为短 PAE或无PAE，但碳青霉烯类对革兰阴性菌仍有较长的PAE。
根据PK/PD 的特点分为3类
1．浓度依赖性： 该类药物对致病菌的杀菌效应和临床疗效取决于Cmax，而与作用时间关系不密切，即 血药Cmax越高，清除致病菌的作用越迅速、越强。 2．时间依赖性： 该类药物的抗菌效应与临床疗效主要与药物和细菌接触时间密切相关，而与浓度升高关 系不密切，当血药浓度高于致病菌MIC的4～5倍以上时，其杀菌效能几乎达到饱和状 态，继续增加血药浓度，其杀菌效应不再增加。
3．时间依赖性且抗菌作用时间较长：
该类药物虽然为时间依赖性，但由于PAE或T1/2较长，使其抗菌作用持续时间延长。
替加环素、利奈唑胺、阿奇霉素、四环素类、糖肽类等属于此类。评估此类药物的
PK/PD指数主要为AUC0～24/MIC。一般推荐日剂量分2次给药方案。
RESTRICTED
Hale Waihona Puke 4各类抗菌药物的PK/PD特点
RESTRICTED
药效学（PD）参数
13．联合抑菌指数(fractional inhibitory concentration index, FICI)： 临床治疗重度细菌感染时常需要联合应用两种有协同或相加作用的抗菌药物。FICI＝ MICA药联用/MICA药单用＋MICB药联用/MICB药单用。当FICI≤0.5时提示协同效应，FICI为0.5～ <1为部分协同效应，1为相加效应，>1～<4为无关效应，FICI≥4为拮抗效应。
RESTRICTED
药效学（PD）参数
6．抗生素后效应(post－antibiotic effect，PAE) PAE是抗菌药物药效动力学的一个重要指标，是指抗菌药物与细菌短暂接触后，细菌受 到非致死性损伤，当药物清除后，细菌恢复生长仍然持续受到抑制的效应。PAE的发生 机制可能与作用在靶位的抗菌药物未解离而持续发挥作用，或是在抗菌药物打击下细菌 生理功能缓慢恢复有关。PAE在不同抗菌药物和不同细菌中差异较大，且受抗菌药物浓 度和作用时间等的影响。对于革兰阳性菌，几乎所有抗菌药物都有一定的PAE；对于革 兰阴性菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药物都有较长的PAE，这些药物包括氨基糖苷类、 喹诺酮类、四环素类、氯霉素类及利福平等，多数β－内酰胺类对革兰阴性菌表现为短 PAE或无PAE，但碳青霉烯类对革兰阴性菌仍有较长的PAE。
抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识
药代动 力学
排泄
药物主要通过肾脏或经肝脏代谢后以原形或代谢物经尿液或 肠道排出体外。大多数抗菌药物主要经肾脏排泄，部分抗菌药物 通过肝肾双通道排泄。肾脏疾病时因肾小球滤过或肾小管功能受 损，影响抗菌药物的消除。同样，肝脏疾病也可减弱对药物的代 谢或排泄。与代谢和排泄有关的参数主要有消除半衰期(T1/2β) 和清除率。
8．亚抑菌浓度(Sub－MIC)效应：
指细菌直接暴露于低于MIC的抗菌药物浓度时，细菌生长仍可受到一定程度抑制的效应。
药效学（PD）参数
9．杀菌曲线(time－kill curve)： 是抗菌药物的时效曲线。以菌落计数(lgCFU/ml)对数为纵坐标，药物作用时间为横坐 标绘制出的药物作用时间－细菌浓度曲线，称为杀菌曲线。 10．异质性耐药(hetero－resistance)： 是细菌耐药的一种特殊类型，指在体外的常规药敏试 验中，菌群中大部分亚群敏感，但也会出现小部分耐 药亚群，极少数亚群甚至出现高水平耐药，即为异质 性耐药。
14．血清杀菌效价(serum bactericidal activity, SBA)：
指患者或健康人接受抗菌药物后一定时间(一般为达到Cmax时间)采集血清，测定能抑制 细菌生长的最高血清稀释倍数，是一个能综合反映抗菌药物PK与PD特性的重要参数。
抗细菌药物和抗真菌药物PK/PD 的分类依据与特点
药效学（PD）参数
7．抗菌药物后白细胞活性增强效应(post－antibiotic leukocyte enhancement，PALE)： 是指在体内抗菌药物作用后，细菌形态发生变化，有利于增加白细胞识别趋化或吞噬活性， 表现为体内PAE延长，如氨基糖苷类和喹诺酮类在白细胞存在时，通常其PAE可延长一倍； 但白细胞对PAE时间短的抗菌药物，如β-内酰胺类未见有明显的增强效果。
抗菌药物的PKPD理论及临床应用简介
给药方案优化：
常规：首剂 100mg 后，50mg q12h。 对于低蛋白血症、严重感染、MDR或XDR革兰阴性杆 菌感染者：首剂 200mg 后，100mg qd。
精选ppt
万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁 属于长PAE的时间依赖性抗菌药物。 疗效相关参数：AUC0~24/MIC
给药方案优化：
疗效相关参数：
%T＞MIC
药物 青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类
靶值/% 40~50 60~70 40~50
给药方案优化：
增加给药次数 延长滴注时间
/采用持续静脉滴注
◇◇考虑药物的半衰期，如头 孢曲松（半衰期长），每 12~24 h给药1次就能够持续维 持有效的血浆药物浓度
精选ppt
6
9
9 12 12
增加给药次数
精选ppt
ห้องสมุดไป่ตู้
增加给药次数比增加给药剂量临床疗效更好，所有给药方式中给 予3g q6h ivdrip，%T>MIC的时间最长，其次是3g q8h ivdrip。
精选ppt
背景：针对470株铜绿假单胞菌，比较哌拉西林他唑巴坦 各种给药方式的效果。
目的：计算达到50%T＞MIC *的可能性，研究最佳给药 方式。
指标
MIC 最低抑菌浓度
MBC 最低杀菌浓度 MPC 防耐药突变浓度 MSW 耐药突变选择窗
PAE 抗生素后效应
定义
是抗菌药物对病原体抗菌活性的主要定量参数，是 指在体外培养基中可抑制细菌生长的最低抗菌药物 浓度。
是指可杀死99.9%病原菌所需的最低药物浓度。
防止耐药突变菌株呗选择性富集扩增所需的最低抗 菌药物浓度。 指MPC与MIC之间的浓度范围，在此范围内，耐药突 变菌株更易被选择性富集。 为PD重要指标，是指抗菌药物与细菌短暂接触后， 细菌受到非致死性损伤，当药物清除后，细菌恢复 生长仍然持续受到抑制的效应。
常规：首剂 100mg 后，50mg q12h。 对于低蛋白血症、严重感染、MDR或XDR革兰阴性杆 菌感染者：首剂 200mg 后，100mg qd。
精选ppt
万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁 属于长PAE的时间依赖性抗菌药物。 疗效相关参数：AUC0~24/MIC
给药方案优化：
疗效相关参数：
%T＞MIC
药物 青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类
靶值/% 40~50 60~70 40~50
给药方案优化：
增加给药次数 延长滴注时间
/采用持续静脉滴注
◇◇考虑药物的半衰期，如头 孢曲松（半衰期长），每 12~24 h给药1次就能够持续维 持有效的血浆药物浓度
精选ppt
6
9
9 12 12
增加给药次数
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增加给药次数比增加给药剂量临床疗效更好，所有给药方式中给 予3g q6h ivdrip，%T>MIC的时间最长，其次是3g q8h ivdrip。
精选ppt
背景：针对470株铜绿假单胞菌，比较哌拉西林他唑巴坦 各种给药方式的效果。
目的：计算达到50%T＞MIC *的可能性，研究最佳给药 方式。
指标
MIC 最低抑菌浓度
MBC 最低杀菌浓度 MPC 防耐药突变浓度 MSW 耐药突变选择窗
PAE 抗生素后效应
定义
是抗菌药物对病原体抗菌活性的主要定量参数，是 指在体外培养基中可抑制细菌生长的最低抗菌药物 浓度。
是指可杀死99.9%病原菌所需的最低药物浓度。
防止耐药突变菌株呗选择性富集扩增所需的最低抗 菌药物浓度。 指MPC与MIC之间的浓度范围，在此范围内，耐药突 变菌株更易被选择性富集。 为PD重要指标，是指抗菌药物与细菌短暂接触后， 细菌受到非致死性损伤，当药物清除后，细菌恢复 生长仍然持续受到抑制的效应。
抗菌药物的PKPD理论及临床应用简介ppt课件
美平的总给药量较少（13g vs 18g；p＜0.05）
有效率与1g, q8h相同
24
Kotapati, et al. Am J Health Syst Pharm, 2004;61(12): 1264-70.
碳青霉烯类（长PAE）
美平500mg点滴30分钟或3小时时的血药浓度
理论上可以延长给药时间，但很多研究结果表明，通过增加给药次数或延长滴注时间可以得到更 好的治疗效果，因此现在很多指南在重症患者/多重耐药菌感染时推荐美罗培南滴注持续时间3小时 ，亚胺培南2小时，或者泵入给药。
推荐： 100mg，q12h
MRSA
200
鲍曼不动
多耐药鲍曼
15~16
/
100mg，q12h
首剂200mg po，随后50mg q6h
32
6. 甘氨酰环素类（替加环素）
属于有一定PAE的时间依赖性抗菌药物。 疗效相关参数： AUC0~24/MIC
靶值：17.9
替加环素的血浆蛋白结合率为71%~89%，
6
相关参数 生物利用度F、 达峰时间Tmax、 血药浓度C 等 表观分布容积Vd、 蛋白结合率PB
消除半衰期T1/2、 清除率CL
药代动力学（PK）
常见药物的清除途径
7
药代动力学（PK）——相关参数
Tmax
Cmax：峰浓度 Tmax：达峰时间 AUC：浓度-时间曲线（曲线下面积） Vd：表观分布容积（药物达动态平衡后，体内药量与血药浓度的比值，与药物的脂溶 性及蛋白结合率密切相关） T1/2：消除半衰期 CL：清除率：单位时间内多少容积血浆中的药物被清除干净
%T>MIC：为40％～50％
抗菌药物临床合理应用专家共识(最新)
药代动 力学
分布
只有药物的游离型分子才能从血液向组织转运，并在作用部位发 挥作用。若药物与血浆PB高，起效时间将受到显著影响。
高：PB>70% —— 头孢曲松（90）、苯唑西林（88-94）、替加环素（73-79） 中：30%<PB<70% ——万古霉素（30-55）、莫西沙星（39-52） 低：PB<30% —— 氨基糖苷类、β内酰胺类、利奈唑胺（3-32） 高PB抗菌药物在低蛋白血症时可能会发生显著变化，如头孢曲松、厄他培南、达 托霉素及替考拉宁等在低蛋白血症患者中的Vd可能增加，游离型药物增加，药物 清除也会增加。
抗菌药物PK/PD理论 临床应用专家共识
2018.7.31
2018
前
言
抗菌药物药代动力学/药效学(PK/PD )理论对于指导临床抗菌药物合理应用的重要性不断得 到关注。2016年美国感染性疾病学会/美国胸科协会联合发布的医院获得性肺炎与呼吸机相关性 肺炎(HAP/VAP)指南中，在学术界首次强调医生不应按药品说明书用药，而应根据抗菌药物的 PK/PD用药。 目前细菌耐药迅速变迁、新抗菌药物研发严重滞后的情况下，PK/PD理论的临床应用是发 挥现有抗菌药物治疗潜力的可靠策略之一，务必给予足够的重视。近年来关于抗菌药物PK/PD 的研究进展迅速，研究发现重症感染患者与健康人的PK/PD数据明显不同，为此国外相关指南 做出了相应修改。 中国医药教育协会感染疾病专业委员会(IDSC)聚集了国内众多知名专家、多学科联合共同从 事感染疾病研究与诊治的学术组织，领衔制定并推广了本共识。
8．亚抑菌浓度(Sub－MIC)效应：
指细菌直接暴露于低于MIC的抗菌药物浓度时，细菌生长仍可受到一定程度抑制的效应。
药效学（PD）参数
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目前细菌耐药迅速变迁、新抗菌药物研发严重滞后的情况下，PK/PD理论的临床应用是发 挥现有抗菌药物治疗潜力的可靠策略之一，务必给予足够的重视。近年来关于抗菌药物PK/PD 的研究进展迅速，研究发现重症感染患者与健康人的PK/PD数据明显不同，为此国外相关指南 做出了相应修改。
中国医药教育协会感染疾病专业委员会(IDSC)聚集了国内众多知名专家、多学科联合共同从 事感染疾病研究与诊治的学术组织，领衔制定并推广了本共识。
抗菌药物体内PK过程的影响因素复杂，对其是否能迅速发挥作用或维持疗效 应综合判断。掌握各种抗菌药物PK参数对于合理用药至关重要。
2
抗菌药物主要 药效学指标
药效学（PD）参数
3．抗真菌药物最低有效浓度(minimum effective concentration，MEC)： 在棘白菌素抗真菌药物的抗丝状真菌药敏试验中，与自然生长的菌丝形态对照，能使菌 丝形成小的、圆形的、致密的形态所需的最低抗真菌药物浓度。用以定量描述棘白菌素 类对丝状真菌的抗真菌活性。 4 ．防耐药突变浓度(mutant prevention concentration，MPC)： 是指防止耐药突变菌株被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度。当抗菌药物浓度 ≥MPC时，可同时抑制敏感菌株和单次耐药突变菌株的生长，此时病原菌必须同时发生 2次或更多次耐药突变才能继续生长。MPC值可判断抗菌药物防细菌耐药突变能力。
药效学（PD）参数
6．抗生素后效应(post－antibiotic effect，PAE) PAE是抗菌药物药效动力学的一个重要指标，是指抗菌药物与细菌短暂接触后，细菌受 到非致死性损伤，当药物清除后，细菌恢复生长仍然持续受到抑制的效应。PAE的发生 机制可能与作用在靶位的抗菌药物未解离而持续发挥作用，或是在抗菌药物打击下细菌 生理功能缓慢恢复有关。PAE在不同抗菌药物和不同细菌中差异较大，且受抗菌药物浓 度和作用时间等的影响。对于革兰阳性菌，几乎所有抗菌药物都有一定的PAE；对于革 兰阴性菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药物都有较长的PAE，这些药物包括氨基糖苷类 、喹诺酮类、四环素类、氯霉素类及利福平等，多数β－内酰胺类对革兰阴性菌表现为 短PAE或无PAE，但碳青霉烯类对革兰阴性菌仍有较长的PAE。
药效学（PD）参数
5．耐药突变选择窗(mutant selection window，MSW)： 是指细菌MPC与MIC之间的浓度范围，在此范围内，耐药突变菌株更易被选择性富 集。常以选择指数(SI)表示，SI＝MPC/MIC，SI越大表示MSW越宽，越易选择出 耐药突变株。当治疗药物浓度高于MPC时，在保证疗效的同时也能防止耐药突变； 药物浓度如果在突变选择窗内，即使抑制了敏感菌生长，临床治疗可能成功，但也可 能导致耐药突变。
药代动 力学
代谢
药物进入机体后，经酶转化变成代谢产物，这个过程称为代谢。肝微 粒体细胞色素P450酶(CYP450)系统是促进药物生物转化的主要酶。 因遗传多态性和其他影响因素(如年龄、疾病、营养),酶水平或活性的 个体差异较大。该酶系统易受药物的诱导或抑制。
经CYP450代谢的抗菌药物有红霉素等大环内酯类、酮康唑、氟康唑、咪康唑、 伊曲康唑、环丙沙星及异烟肼等。 对CYP450有诱导作用的抗菌药物有利福平等； 对CYP450有抑制作用的抗菌药物有氯霉素、甲硝唑、大环内酯类、喹诺酮类、 伊曲康唑、伏立康唑、咪康唑及酮康唑等。
药代动 力学
ห้องสมุดไป่ตู้
排泄
药物主要通过肾脏或经肝脏代谢后以原形或代谢物经尿液或 肠道排出体外。大多数抗菌药物主要经肾脏排泄，部分抗菌药物 通过肝肾双通道排泄。肾脏疾病时因肾小球滤过或肾小管功能受 损，影响抗菌药物的消除。同样，肝脏疾病也可减弱对药物的代 谢或排泄。与代谢和排泄有关的参数主要有消除半衰期(T1/2β) 和清除率。
口服喹诺酮类和四环素类等与含Al3＋、Fe2＋和Ca2＋等阳离子药物合用 易形成难溶性螯合物，使上述药物的吸收大大减少。 进食可使口服四环素类、利福平和异烟肼等的吸收减少。
药代动 力学
分布
只有药物的游离型分子才能从血液向组织转运，并在作用部位发 挥作用。若药物与血浆PB高，起效时间将受到显著影响。
高：PB>70% —— 头孢曲松（90）、苯唑西林（88-94）、替加环素（73-79） 中：30%<PB<70% ——万古霉素（30-55）、莫西沙星（39-52） 低：PB<30% —— 氨基糖苷类、β内酰胺类、利奈唑胺（3-32）
高PB抗菌药物在低蛋白血症时可能会发生显著变化，如头孢曲松、厄他培南、达 托霉素及替考拉宁等在低蛋白血症患者中的Vd可能增加，游离型药物增加，药物 清除也会增加。
抗菌药物 PKPD理 论临床应
用专家共
前
言
抗菌药物药代动力学/药效学(PK/PD )理论对于指导临床抗菌药物合理应用的重要性不断得 到关注。2016年美国感染性疾病学会/美国胸科协会联合发布的医院获得性肺炎与呼吸机相关性 肺炎(HAP/VAP)指南中，在学术界首次强调医生不应按药品说明书用药，而应根据抗菌药物的 PK/PD用药。
8．亚抑菌浓度(Sub－MIC)效应： 指细菌直接暴露于低于MIC的抗菌药物浓度时，细菌生长仍可受到一定程度抑制的效应 。
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抗菌药物PK/PD 理论相关概念
药代动 力学
吸收
药物从给药部位进入血循环的过程称为吸收。影响药物吸收的 因素包括药物解离度和脂溶性、胃排空时间、肠蠕动功能、血流 量及首过效应等。浓度依赖性抗菌药物吸收越快、越完全，药物 峰浓度越高，治疗作用越强。与吸收相关的PK参数有生物利用度、 达峰时间(Tmax)和血药峰浓度(Cmax)等。
药效学（PD）参数
7．抗菌药物后白细胞活性增强效应(post－antibiotic leukocyte enhancement，PALE) ： 是指在体内抗菌药物作用后，细菌形态发生变化，有利于增加白细胞识别趋化或吞噬活性 ，表现为体内PAE延长，如氨基糖苷类和喹诺酮类在白细胞存在时，通常其PAE可延长一 倍；但白细胞对PAE时间短的抗菌药物，如β-内酰胺类未见有明显的增强效果。
中国医药教育协会感染疾病专业委员会(IDSC)聚集了国内众多知名专家、多学科联合共同从 事感染疾病研究与诊治的学术组织，领衔制定并推广了本共识。
抗菌药物体内PK过程的影响因素复杂，对其是否能迅速发挥作用或维持疗效 应综合判断。掌握各种抗菌药物PK参数对于合理用药至关重要。
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抗菌药物主要 药效学指标
药效学（PD）参数
3．抗真菌药物最低有效浓度(minimum effective concentration，MEC)： 在棘白菌素抗真菌药物的抗丝状真菌药敏试验中，与自然生长的菌丝形态对照，能使菌 丝形成小的、圆形的、致密的形态所需的最低抗真菌药物浓度。用以定量描述棘白菌素 类对丝状真菌的抗真菌活性。 4 ．防耐药突变浓度(mutant prevention concentration，MPC)： 是指防止耐药突变菌株被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度。当抗菌药物浓度 ≥MPC时，可同时抑制敏感菌株和单次耐药突变菌株的生长，此时病原菌必须同时发生 2次或更多次耐药突变才能继续生长。MPC值可判断抗菌药物防细菌耐药突变能力。
药效学（PD）参数
6．抗生素后效应(post－antibiotic effect，PAE) PAE是抗菌药物药效动力学的一个重要指标，是指抗菌药物与细菌短暂接触后，细菌受 到非致死性损伤，当药物清除后，细菌恢复生长仍然持续受到抑制的效应。PAE的发生 机制可能与作用在靶位的抗菌药物未解离而持续发挥作用，或是在抗菌药物打击下细菌 生理功能缓慢恢复有关。PAE在不同抗菌药物和不同细菌中差异较大，且受抗菌药物浓 度和作用时间等的影响。对于革兰阳性菌，几乎所有抗菌药物都有一定的PAE；对于革 兰阴性菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药物都有较长的PAE，这些药物包括氨基糖苷类 、喹诺酮类、四环素类、氯霉素类及利福平等，多数β－内酰胺类对革兰阴性菌表现为 短PAE或无PAE，但碳青霉烯类对革兰阴性菌仍有较长的PAE。
药效学（PD）参数
5．耐药突变选择窗(mutant selection window，MSW)： 是指细菌MPC与MIC之间的浓度范围，在此范围内，耐药突变菌株更易被选择性富 集。常以选择指数(SI)表示，SI＝MPC/MIC，SI越大表示MSW越宽，越易选择出 耐药突变株。当治疗药物浓度高于MPC时，在保证疗效的同时也能防止耐药突变； 药物浓度如果在突变选择窗内，即使抑制了敏感菌生长，临床治疗可能成功，但也可 能导致耐药突变。
药代动 力学
代谢
药物进入机体后，经酶转化变成代谢产物，这个过程称为代谢。肝微 粒体细胞色素P450酶(CYP450)系统是促进药物生物转化的主要酶。 因遗传多态性和其他影响因素(如年龄、疾病、营养),酶水平或活性的 个体差异较大。该酶系统易受药物的诱导或抑制。
经CYP450代谢的抗菌药物有红霉素等大环内酯类、酮康唑、氟康唑、咪康唑、 伊曲康唑、环丙沙星及异烟肼等。 对CYP450有诱导作用的抗菌药物有利福平等； 对CYP450有抑制作用的抗菌药物有氯霉素、甲硝唑、大环内酯类、喹诺酮类、 伊曲康唑、伏立康唑、咪康唑及酮康唑等。
药代动 力学
ห้องสมุดไป่ตู้
排泄
药物主要通过肾脏或经肝脏代谢后以原形或代谢物经尿液或 肠道排出体外。大多数抗菌药物主要经肾脏排泄，部分抗菌药物 通过肝肾双通道排泄。肾脏疾病时因肾小球滤过或肾小管功能受 损，影响抗菌药物的消除。同样，肝脏疾病也可减弱对药物的代 谢或排泄。与代谢和排泄有关的参数主要有消除半衰期(T1/2β) 和清除率。
口服喹诺酮类和四环素类等与含Al3＋、Fe2＋和Ca2＋等阳离子药物合用 易形成难溶性螯合物，使上述药物的吸收大大减少。 进食可使口服四环素类、利福平和异烟肼等的吸收减少。
药代动 力学
分布
只有药物的游离型分子才能从血液向组织转运，并在作用部位发 挥作用。若药物与血浆PB高，起效时间将受到显著影响。
高：PB>70% —— 头孢曲松（90）、苯唑西林（88-94）、替加环素（73-79） 中：30%<PB<70% ——万古霉素（30-55）、莫西沙星（39-52） 低：PB<30% —— 氨基糖苷类、β内酰胺类、利奈唑胺（3-32）
高PB抗菌药物在低蛋白血症时可能会发生显著变化，如头孢曲松、厄他培南、达 托霉素及替考拉宁等在低蛋白血症患者中的Vd可能增加，游离型药物增加，药物 清除也会增加。
抗菌药物 PKPD理 论临床应
用专家共
前
言
抗菌药物药代动力学/药效学(PK/PD )理论对于指导临床抗菌药物合理应用的重要性不断得 到关注。2016年美国感染性疾病学会/美国胸科协会联合发布的医院获得性肺炎与呼吸机相关性 肺炎(HAP/VAP)指南中，在学术界首次强调医生不应按药品说明书用药，而应根据抗菌药物的 PK/PD用药。
8．亚抑菌浓度(Sub－MIC)效应： 指细菌直接暴露于低于MIC的抗菌药物浓度时，细菌生长仍可受到一定程度抑制的效应 。
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抗菌药物PK/PD 理论相关概念
药代动 力学
吸收
药物从给药部位进入血循环的过程称为吸收。影响药物吸收的 因素包括药物解离度和脂溶性、胃排空时间、肠蠕动功能、血流 量及首过效应等。浓度依赖性抗菌药物吸收越快、越完全，药物 峰浓度越高，治疗作用越强。与吸收相关的PK参数有生物利用度、 达峰时间(Tmax)和血药峰浓度(Cmax)等。
药效学（PD）参数
7．抗菌药物后白细胞活性增强效应(post－antibiotic leukocyte enhancement，PALE) ： 是指在体内抗菌药物作用后，细菌形态发生变化，有利于增加白细胞识别趋化或吞噬活性 ，表现为体内PAE延长，如氨基糖苷类和喹诺酮类在白细胞存在时，通常其PAE可延长一 倍；但白细胞对PAE时间短的抗菌药物，如β-内酰胺类未见有明显的增强效果。