抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识讲义

药代动 力学
排泄
药物主要通过肾脏或经肝脏代谢后以原形或代谢物经尿液或 肠道排出体外。大多数抗菌药物主要经肾脏排泄，部分抗菌药物 通过肝肾双通道排泄。肾脏疾病时因肾小球滤过或肾小管功能受 损，影响抗菌药物的消除。同样，肝脏疾病也可减弱对药物的代 谢或排泄。与代谢和排泄有关的参数主要有消除半衰期(T1/2β) 和清除率。
目前细菌耐药迅速变迁、新抗菌药物研发严重滞后的情况下，PK/PD理论的临床应用是发 挥现有抗菌药物治疗潜力的可靠策略之一，务必给予足够的重视。近年来关于抗菌药物PK/PD 的研究进展迅速，研究发现重症感染患者与健康人的PK/PD数据明显不同，为此国外相关指南 做出了相应修改。
中国医药教育协会感染疾病专业委员会(IDSC)聚集了国内众多知名专家、多学科联合共同从 事感染疾病研究与诊治的学术组织，领衔制定并推广了本共识。
药效学（PD）参数
5．耐药突变选择窗(mutant selection window，MSW)： 是指细菌MPC与MIC之间的浓度范围，在此范围内，耐药突变菌株更易被选择性富 集。常以选择指数(SI)表示，SI＝MPC/MIC，SI越大表示MSW越宽，越易选择出 耐药突变株。当治疗药物浓度高于MPC时，在保证疗效的同时也能防止耐药突变； 药物浓度如果在突变选择窗内，即使抑制了敏感菌生长，临床治疗可能成功，但也可 能导致耐药突变。
口服喹诺酮类和四环素类等与含Al3＋、Fe2＋和Ca2＋等阳离子药物合用 易形成难溶性螯合物，使上述药物的吸收大大减少。 进食可使口服四环素类、利福平和异烟肼等的吸收减少。
药代动 力学
分布
只有药物的游离型分子才能从血液向组织转运，并在作用部位发 挥作用。若药物与血浆PB高，起效时间将受到显著影响。
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抗菌药物PK/PD 理论相关概念
药代动 力学
吸收
药物从给药部位进入血循环的过程称为吸收。影响药物吸收的 因素包括药物解离度和脂溶性、胃排空时间、肠蠕动功能、血流 量及首过效应等。浓度依赖性抗菌药物吸收越快、越完全，药物 峰浓度越高，治疗作用越强。与吸收相关的PK参数有生物利用度、 达峰时间(Tmax)和血药峰浓度(Cmax)等。
药代Baidu Nhomakorabea 力学
代谢
药物进入机体后，经酶转化变成代谢产物，这个过程称为代谢。肝微 粒体细胞色素P450酶(CYP450)系统是促进药物生物转化的主要酶。 因遗传多态性和其他影响因素(如年龄、疾病、营养),酶水平或活性的 个体差异较大。该酶系统易受药物的诱导或抑制。
经CYP450代谢的抗菌药物有红霉素等大环内酯类、酮康唑、氟康唑、咪康唑、 伊曲康唑、环丙沙星及异烟肼等。 对CYP450有诱导作用的抗菌药物有利福平等； 对CYP450有抑制作用的抗菌药物有氯霉素、甲硝唑、大环内酯类、喹诺酮类、 伊曲康唑、伏立康唑、咪康唑及酮康唑等。
抗菌药物 PKPD理 论临床应
用专家共
前
言
抗菌药物药代动力学/药效学(PK/PD )理论对于指导临床抗菌药物合理应用的重要性不断得 到关注。2016年美国感染性疾病学会/美国胸科协会联合发布的医院获得性肺炎与呼吸机相关性 肺炎(HAP/VAP)指南中，在学术界首次强调医生不应按药品说明书用药，而应根据抗菌药物的 PK/PD用药。
高：PB>70% —— 头孢曲松（90）、苯唑西林（88-94）、替加环素（73-79） 中：30%<PB<70% ——万古霉素（30-55）、莫西沙星（39-52） 低：PB<30% —— 氨基糖苷类、β内酰胺类、利奈唑胺（3-32）
高PB抗菌药物在低蛋白血症时可能会发生显著变化，如头孢曲松、厄他培南、达 托霉素及替考拉宁等在低蛋白血症患者中的Vd可能增加，游离型药物增加，药物 清除也会增加。
药效学（PD）参数
7．抗菌药物后白细胞活性增强效应(post－antibiotic leukocyte enhancement，PALE) ： 是指在体内抗菌药物作用后，细菌形态发生变化，有利于增加白细胞识别趋化或吞噬活性 ，表现为体内PAE延长，如氨基糖苷类和喹诺酮类在白细胞存在时，通常其PAE可延长一 倍；但白细胞对PAE时间短的抗菌药物，如β-内酰胺类未见有明显的增强效果。
药效学（PD）参数
6．抗生素后效应(post－antibiotic effect，PAE) PAE是抗菌药物药效动力学的一个重要指标，是指抗菌药物与细菌短暂接触后，细菌受 到非致死性损伤，当药物清除后，细菌恢复生长仍然持续受到抑制的效应。PAE的发生 机制可能与作用在靶位的抗菌药物未解离而持续发挥作用，或是在抗菌药物打击下细菌 生理功能缓慢恢复有关。PAE在不同抗菌药物和不同细菌中差异较大，且受抗菌药物浓 度和作用时间等的影响。对于革兰阳性菌，几乎所有抗菌药物都有一定的PAE；对于革 兰阴性菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药物都有较长的PAE，这些药物包括氨基糖苷类 、喹诺酮类、四环素类、氯霉素类及利福平等，多数β－内酰胺类对革兰阴性菌表现为 短PAE或无PAE，但碳青霉烯类对革兰阴性菌仍有较长的PAE。
抗菌药物体内PK过程的影响因素复杂，对其是否能迅速发挥作用或维持疗效 应综合判断。掌握各种抗菌药物PK参数对于合理用药至关重要。
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抗菌药物主要 药效学指标
药效学（PD）参数
3．抗真菌药物最低有效浓度(minimum effective concentration，MEC)： 在棘白菌素抗真菌药物的抗丝状真菌药敏试验中，与自然生长的菌丝形态对照，能使菌 丝形成小的、圆形的、致密的形态所需的最低抗真菌药物浓度。用以定量描述棘白菌素 类对丝状真菌的抗真菌活性。 4 ．防耐药突变浓度(mutant prevention concentration，MPC)： 是指防止耐药突变菌株被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度。当抗菌药物浓度 ≥MPC时，可同时抑制敏感菌株和单次耐药突变菌株的生长，此时病原菌必须同时发生 2次或更多次耐药突变才能继续生长。MPC值可判断抗菌药物防细菌耐药突变能力。
8．亚抑菌浓度(Sub－MIC)效应： 指细菌直接暴露于低于MIC的抗菌药物浓度时，细菌生长仍可受到一定程度抑制的效应 。