药剂学第十八章制剂新技术(第5节脂质体)

09.03.2019
药剂学
脂质体的结构图示
（二）脂质体的性质
1.脂质体的相变温度
当升高温度时，脂质双分子层中的疏水链会从有序 排列变为无序排列，使脂质膜的变为“液晶”态， 膜的流动性增加（膜的流动性是脂质体的一个重要 物理性质），双分子层变薄，这种发生相转变时的 温度称为相变温度（phase transition temperature）。 由于在相变温度时膜的流动性增加，被包裹在脂质 体内的药物将具有最大释放速率，因而膜的流动性 直接影响脂质体的释放及其（渗漏）稳定性。
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（四）脂质体作为药物载体的应用
1. 作为抗肿瘤药物的载体（阿霉素） 2. 作为抗寄生虫药物载体（抗疟药） 3. 作为抗菌药物载体（两性霉素B） 4. 作为激素类药物载体（可的松长效） 5. 作为酶的载体 6. 作为解毒剂的载体 7. 作为免疫激活剂、抗肿瘤转移 8. 作为抗结核药物的载体 9. 作为基因治疗药物的载体 10.应用于遗传工程中 09.03.2019 18 药剂学
第五节 脂质体及类脂质体
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一、脂质体Liposomes） （一）概念、组成和结构
脂质体系指将药物包封于类脂质双分 子层内而形成的微型泡囊。 脂质体的组成是以磷脂为主要膜材并 加入胆固醇等附加剂。 根据脂质体结构中所包含的磷脂双层 分子的层数，单层的称为单室脂质体， 多层的称为多室脂质体。
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类脂质体的结构示意图
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（其中：“”
“―” 代表非离子表面活性剂 药剂学
亲水基团；“―”疏水基团）
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4.能提高药物的稳定性——显然脂质体可 可以增加药物在体外的稳定性，同时也 会增加药物在体内的稳定性，这是由于 药物在进入靶区前被包在脂质体内，使 药物免受机体酶等因素的分解。 5.有细胞亲和性与组织相容性——脂质体 是类似生物膜结构的囊泡，有细胞亲和 性与组织相容性，并可长时间吸附于靶 细胞周围，使药物能充分向靶细胞渗透， 因而脂质体可通过融合方式进入细胞内， 经溶酶体消化、释放药物。
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（三）冷冻干燥法
该法系将类脂质高度分散 在水溶液中，冷冻干燥， 然后再分散到含药的水性 介质中，形成脂质体。
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（四）注入法
是最早的脂质体制备方法：将类脂质和脂溶 性药物溶于乙醚或乙醇有机溶剂中（油相）， 匀速的注射到含有水溶性药物的恒温水相中 （高于有机溶剂沸点），不断搅拌挥尽有机溶 剂，再经乳匀或超声即得到脂质体。所得产品， 大多为单室脂质体，少数为多室脂质体，粒径 绝大多数小于2μm。 主要缺点是：使用有机溶剂和高温，会使大 分子物质变性和对热敏感的物质灭活，脂质体 也粒度不均匀。
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2. 有长效作用（缓释性）——脂质体 及包封的药物在血循环中保留的时 间，多数要比游离药物长得多。 3. 能降低药物毒性——药物被脂质体 包封后，主要被单核—巨噬细胞系 统的吞噬细胞所摄取（在肝、脾和 骨髓等网状内皮细胞较丰富的器官 中浓集），而药物在心脏和肾脏中 的累积量比游离药物低得多，从而 使药物的心、肾毒性降低。
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胆固醇具有调节膜流动性的作用， 被称为脂质体的“流动性缓冲剂”。 当在脂质体膜中加入50%（mol/mol） 胆固醇时，可使脂质体膜相变消失。 当低于磷脂的相变温度时，加入胆 固醇可使膜有序排列减少，流动性增 加； 当高于相变温度时，加胆固醇可增 加膜的有序排列，减少膜的流动性。
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（3）物理和化学靶向性——这种靶向性是应 用某种物理因素或化学因素的改变（如用药 局部的 pH 、病变部位的温度等）而明显改变 脂质体膜的通透性，引发脂质体选择性地释 放药物。 目前利用物理靶向性设计最成功的例子是 温 度 敏 感 脂 质 体 （ temperature sensitive liposomes），这种脂质体是使用具有一定的 相变温度的脂质混合物作为膜材，在肿瘤局 部热疗机的作用下，当温度敏感脂质体进入 肿瘤区的毛细血管床时，脂质体达到相变温 度，转变为液晶态，使脂质体中的药物迅速 释放。
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•胆固醇亦属于两亲性物质，结构中也有疏水与亲 水两种基团，但其疏水性比亲水性强。
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卵磷脂与胆固醇在脂质体中的排列形式
磷脂的亲水端 呈弯曲的弧形， 形似“手杖”， 与胆固醇分子 的亲水基团相 结合，形成 “U”形结构， 两个“U”形结 构相对排列， 构成双分子层 9 结构 。
等。
磷脂及胆固醇的结构：
磷脂为两性物质，其结构上既有亲水 基团又有亲油基团（见结构图）：
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磷脂的结构简图
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磷脂含有一个季铵 盐（亲水性基团）
磷 脂 的 结 构 式
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磷脂含有一个磷 酸基（亲水性基 团）
磷脂含有两个较长 的烃基为疏水链。
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（三）脂质体的作用特点
1.具有靶向性
（ 1 ）被动靶向性——这是脂质体静脉给药 时的基本特征：脂质体被巨噬细胞作为异物 吞噬自然倾向所产生的靶向性。 （ 2 ）主动靶向性——这种靶向性是在脂质 体上，联接一种识别分子，即所谓的配体。 通过配体分子的特异性专一地与靶细胞表面 的互补分子相互作用，而使脂质体在指定的 靶区释放药物。
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（二）逆相蒸发法
• 将磷脂等膜材溶于氯仿、乙醚等有 机溶剂，加入待包封药物的水溶液 （水溶液:有机溶剂=1:3～1:6）进 行短时超声,直至形成稳定的W/O乳 剂。然后，减压蒸发除去有机溶剂， 制得水性混悬液，最后通过凝胶色 谱法或超速离心法，除去未包入的 药物，即得到大单层脂质体。
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三、脂质体的质量评价
（一）形态观察、粒径和粒度分布测量 （二）主药含量测定 （三）体外释放度的测定 （四）包封率的测定 （五）渗漏率的测定 （六）脂质体体内分布试验
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四、类脂质体
• 类脂质体（niosomes）是 由非离子表面活性剂与 （或不与）胆固醇及其他 物质构成的单室或多室囊 泡，故而亦称为非离子表 面活性剂囊泡。
二、脂质体的制备方法 （一）薄膜分散法
• 薄膜分散法是将磷脂等膜材溶于适量 的氯仿或其它有机溶剂中（脂溶性药 物可直接加在该有机溶剂中），然后 在减压下旋转蒸发除去溶剂，使脂质 在器壁形成薄膜后，加入含有水溶性 药物的缓冲溶液，进行振摇，则可形 成大多层脂质体（LMV），其粒径范围 约1~5μm。
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单室脂质体的结构图
磷脂分子的 极性基团朝 向外侧的水 相，而非极 性的烃基彼 此面对面形 成板状双分 子层或球状 双分子层。
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多室脂质体的结构图
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脂质体常用的膜材：
卵磷脂、合成二棕榈酰 -DL-α- 磷脂酰胆 碱（DPPC）、磷脂酰乙醇胺（PE）、合成 磷脂酰丝氨酸（ PS ）、 神经鞘磷脂（ SPH ）
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2. 脂质体的荷电性
• 脂质体的表面电性对其包封率、稳 定性、靶器官分布及对靶细胞作用 影响较大。 • 含酸性脂质，如磷脂酸（ PA ）和磷 脂酰丝氨酸（ PS ）的脂质体荷负电； • 含碱基（胺基）脂质，例如十八胺 等的脂质体荷正电； • 不含离子的脂质体显电中性。