微环境在肿瘤发展、治疗中的作用

肿瘤微环境和前列腺癌
前列腺癌
1. 和15年前相比，目前我国前列腺癌发病率已升高至12倍左 右，位列男性泌尿生殖系统肿瘤的第1位;
2. 发病率和检出率还将呈显著上升趋势。
前列腺癌发病率(1/10 万)
骨转移
5
前期基础
率先揭示CXCL12/CXCR7趋化因子轴在前列腺癌骨转移中作用
CXCL12
CXCL12
Hic1+/- mice
Chen WY et al.Nat Genet, 2003, 33(2): 197-202.
Tp53+/-/Hic1 +/-Accelerates tumorigenesis as compared to p53+/-mice.
mice
Chen W et al. Cancer Cell , 2004, 6(4): 387-398.
代表工作一
揭示CXCL16/CXCR6趋化因子轴在乳腺癌转移中作用
CXCR6
P
P
ERK1/2
RhoA GDP
CXCL16 RhoA GTP
P Cofilin
F-actin
disassemble
G-actin
Breast cancer invasion and Metastasis Oncotarget, 2015, in press.(通讯作者）
However, the signal pathway involved in the CXCR6/CXCL16 biological axis was relatively unclear until Wang et al.'s recent study (Wang JH, et al, Cancer Research. 2008, 68: 10367-76). Still, as shown in Figure.1, the PI3K/PTEN/AKT/mTOR signal pathway might be involved in activating the CXCR6/CXCL16 pair. Deng L, et al. Biochim Biophys Acta-Reviews on Cancer (IF 11.7). 2010 ;1806(1):42-9.
微环境在肿瘤发展、治疗中的作用
研究方向: 肿瘤微环境的形成和作用
3
研究方向
趋化因子系统
1. 趋化因子是一类前炎症性细胞因子,受体大多属于GPCR。
2. 目前，已发现至少50种趋化因子，分为四大类:CXC, CX3C, CC, and XC。
3. 趋化因子系统在多种肿瘤发展中发挥重要的作用
4
研究方向
提供前列腺癌新的治疗靶点
肿瘤组织
-624 -495
1T 2T
3T 4T 5T 6T 7T 8T 9T 10T
11T
12T 13T 14T 15T 16T 17T 18T 19T
20T 21T 22T
二、学术成就 1.趋化因子系统调控的机制 2.成纤维细胞活化机制和功能 3.免疫炎症细胞的作用
8
学术成就一
抑癌基因 HIC1调控CXCR7的表达
HIC1蛋白的结构
HIC1
Cancer Microenviroment. 2012, 5:285–93.(通讯作者)
9
Tumor suppressor function of HIC1: Hic1
趋化因子系统调控的机制
1. CXCR7的抑制剂，如CCX733,CCX266 已进入临床II期, 特异性不高。
2. CXCR4的抑制剂(T140 or AMD3100(MOZOBIL)的治疗，会出 现受体反跳。
3. 受体高达的前列腺癌细胞也转移至其他 组织，机制？
问题：寻找趋化因子系统调控靶基因
7
C4-2BHIC1
Tumor volume(mm3/mice)
1200 1000
800
PC3GFP PCC4C3-4G2FB-2PGFBPGFP
C4C-24B-H2IBC1HIC1 PCP3HCIC31HIC1
600
*
400
*
*
200
* *
*
0
**
2d 5d 12d 19d 26d 33d
C D
PC3GFPLUC PC3HIC1LUC PC3GFPLUC
骨骺
Anti-CXCR7 IgG-control
骨干
6
前期基础 CXCL16 和 CXCR6高表达在多种肿瘤细胞
D
前期基础 CXCL16/CXCR6趋化因子轴与前列腺癌转移
关于CXCL16/CXCR6介导的信号通 路一直不清楚，直到Wang JH et al 最近的研究清楚地显示它可能活化 PI3K/PTEN/AKT/mTOR通路”。
PC3HIC1LUC
Luciferase activity(RLU/s)
x105 160
140
120
100
80
60
4源自文库 20
*
0
1
2
B
800
Tumor weight (mg/mice)
700
600
500
400
*
300
200
100
0
1
2
*
3
4
liver bladder
intestine
spleen intestine
deficient mice
Hic1-/- mice
Results in embryonic and perinatal lethality.
Carter et al., Hum Mol Genet 2000;9:413–419.
Spontaneous malignant epithelial cancers after 70w.
∑SUVmax
180
160
140
120
100
80
60
40
*
20
0
1
2
rhizine of thigh
学术成就一
正常组织
-624
-495
1N
2N
3N
4N 5N 6N
7N 8N
9N 10N 11N 12N
13N 14N 15N
16N 17N 18N 19N 20N 21N 22N
23N
24N
25N 26N 27N 28N 29N 30N 31N 32N 33N 34N 35N 36N
Ptch1+/– /Hic1+/–
mice
a fourfold increased incidence of medulloblastoma as compared to Ptch1+/– mice.
Briggs KJ et al. Genes, 2008, 22(6): 770-785.
A
PC3GFP PC3HIC1 C4-2BGFP