03第三章外周神经系统药物

1. 乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制
ACh-AChE 可逆复合物
乙酰化酶
游离酶
广义碱催化乙 酰化酶的水解
2. 乙酰胆碱的生物合成及降解
• 在AChE中，由Glu-Gis-Ser构成的AChE催化三联体负责水解底物 乙酰胆碱。 • 首先三联体之间的氢键作用使Ser的羟基进攻乙酰胆碱的羰基碳， 形成过渡态A。此过渡态不稳定，分解形成胆碱和乙酰化酶B。 • AChE一旦处于酰化状态，就不能再与其他乙酰胆碱分子结合， 因而是非活性的。 • 乙酰化酶B可迅速经水解重新产生原来的活性AChE和乙酸。这 最后一步称为酶的复活，对开发抗胆碱酯酶药具有重要意义。
青光眼；缩瞳 腹气胀；尿潴留
醋甲胆碱 Methacholine
卡巴胆碱 Carbachol 氯贝胆碱 Bethanechol
乙酰胆碱结构改造
O CH3 O N+(CH3)3
• ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副 作用。 • ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用 度极低。 • ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中 均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。
2. 生物碱类M受体激动剂
名称 结构式 临床应用
毒蕈碱 Muscarine
毛果芸香碱 Pilocarpine 槟榔碱 Arecoline
—
青光眼
驱绦虫药， 泻药
代表药物：毛果芸香碱
• 叔胺类化合物，但在体内仍以质子化的季铵正离子 为活性形式。
• 具有M胆碱受体激动作用，对汗腺、唾液腺的作用 强大，造成瞳孔缩小，眼内压降低。 • 临床用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液，用于治疗原 发性青光眼。
3. 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
• 生物碱类：毒扁豆碱
• 季铵类：溴新斯的明
代表药物：溴新斯的明
• • • •
可逆性胆碱酯酶抑制剂，临床供口服； 甲硫酸新斯的明供注射用； 用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。 大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎等，可 用阿托品对抗。
溴新斯的明的发现
用芳香胺代 替三环结构 引入季铵离子， 增强与酶的结合， 降低中枢作用
1. 茄科生物碱类M受体拮抗剂
N CH3
O
OH O O
CH3
N
CH3
OH O
阿托品 Atropine
O
OH
O
CH3
东莨菪碱 Scopolamine
N HO
N
HO
O O
OH
O
山莨菪碱 Anisodamine
O
樟柳碱 Anisodine
托品Tropine的立体化学
N
7 6 5 1 4 2 3 8
托烷（莨菪烷）Tropane 有两个手性碳原子C-1和C-5， 但由于内消旋而无旋光性。 托品有3个手性碳原子C-1、C-3 和C-5，由于内消旋也无旋光性。
溴新斯的明的结构特点
• 化学结构由三部分组成
– 季铵碱阳离子部分 – 香环部分 – 氨基甲酸酯部分
• 阴离子部分可以是Br-或CH3SO4-
溴新斯的明同型药物
CH3 H3C N O N(CH3)2 O O N Br CH3 O O N
+ +
O
N+(CH3)3 Br -
溴新斯的明 Neostigmine Bromide
毛果芸香碱的稳定性
• 内酯环在碱性条件下可被水解开环，生成无药理活性的毛 果芸香酸钠盐而溶解。 • 在碱性条件下，C3位发生差向异构化，生成无活性的异毛 果芸香碱。
毛果芸香碱的衍生药物
前药：生物利用度，化学稳定性
氨甲酸酯类似物 ：长效
3. 选择性M受体亚型激动剂
• 西维美林 Cevimeline （M1/M3 ） 2000年上市，口腔干燥症
去甲肾上腺素(NA) 乙酰胆碱(Ach)
传出神经系统递质
第一节 拟胆碱药 cholinergic drugs
简介
• 一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物 • 按其作用环节和机制的不同，可分为：
– 胆碱受体激动剂 – 乙酰胆碱酯酶抑制剂
乙酰胆碱的生物合成途径
一、胆碱受体激动剂
• M受体：位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜 上存在胆碱受体，对毒蕈碱（muscarine）较为敏感。 • N受体：位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的胆碱受体， 对烟碱（nicotine）比较敏感。
合成M受体拮抗剂的构效关系
• 氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。R4、R5通常以 甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。N上取代 基也可形成杂环。 • 环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好， 碳链长度一般在2~4个碳原子之间，再延长碳链则 活性降低或消失。
代表药物：溴丙胺太林
• 季铵化合物，不易透过血脑屏障，中枢副作用小； • 外周抗M胆碱作用较强，神经节阻断作用弱。 • 特点是对胃肠道平滑肌有选择性，主要用于胃肠道 痉挛和胃及十二指肠溃疡的治疗。
溴丙胺太林的合成
M受体亚型选择性拮抗剂
O NH S CH3 N N CH3 O
H N
N O
N O N N CH3
N
哌仑西平 Pirenzepine
替仑西平 Telenzepine
M1，M4，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎
M受体亚型选择性拮抗剂
奥腾折帕 otenzepad
喜巴辛 himbacine
合成M受体拮抗剂的构效关系
• R1和R2部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻 碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产 生强的拮抗活性，两个环不一样时活性更好。R1和R2也可以稠合成 三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如R1和R2为萘基时则无活性。
格隆溴铵
奥芬溴铵
胆碱酯类M受体激动剂的构效关系
代表药物：氯贝胆碱
• 选择性作用于M受体，口服有效，且S构型异构体的活性 大大高于R构型异构体。 • 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对心血管系统的作 用几无影响。
• 不易被胆碱酯酶水解，作用较乙酰胆碱长。 • 临床主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的 胃肠道或膀胱功能异常。
毒蕈碱 muscarine
烟碱 nicotine
• 胆碱受体激动剂：M受体激动剂和N受体激动剂 • 临床使用的是M受体激动剂。
– 胆碱酯类：乙酰胆碱的合成类似物； – 生物碱类：植物来源的生物碱及合成类似物。
1. 胆碱酯类M受体激动剂
பைடு நூலகம்名称
乙酰胆碱 Acetylcholine
结构式
临床应用
—
口腔黏膜干燥症； 支气管哮喘诊断剂
二甲氨基甲 酸酯更稳定 H N O
H3C
O
CH3
N N CH3 CH3
毒扁豆碱 Physostigmine
溴新斯的明与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程
• 在体内与AChE结合后，形成二甲氨基甲酰化酶C。 • 由于氮上孤电子对的参与，其水解释出原酶和二甲氨基甲酸 的速度很慢，需要几分钟，而乙酰化酶的水解只需要几十毫 秒。 • 因此导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强了乙酰胆碱的作用， 属于AChE可逆抑制剂。
溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide
N(CH3)2
Br -
苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide
CH3 (CH3)3N+ O O N (CH2)10
CH3 N O O N+(CH3)3
. 2Br-
地美溴铵 Demecarium Bromide
第二节 抗胆碱药 anticholinergic drugs
M2 ，窦性心动过缓，心传导阻滞
M受体亚型选择性拮抗剂
索利那新 solifenacin
达非那新 darifenacin
咪达那新 imidafenacin
M3 ，治疗尿频、尿失禁
二、N受体拮抗剂
N受体的结构及功能： • 神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性 拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递， 主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药 取代。 • 神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的 运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在 神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临 床用作麻醉辅助药。
托品酸的立体化学
N CH3
OH O H * O
• 天然：S-(-)-托品酸 • 托品酸在分离提取过程中极易发生 消旋化， 故Atropine为外消旋体。 • 左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍。 • 左旋体的中枢兴奋作用比右旋体 强8~50倍，毒性更大。 • 所以临床用更安全、也更易制备的 外消旋体。
合成M受体拮抗剂的构效关系
• R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可 通过形成氢键使与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱活性强，所以大 多数M受体强效拮抗剂的R3为OH。
盐酸苯海索
丙环定
合成M受体拮抗剂的构效关系
• X是酯键-COO-， 氨基醇酯类 X是-O-， 氨基醚类 将X去掉且R3为OH， 氨基醇类 将X去掉且R3为H，R1为酚苯基 氨基酚类 X是酰胺或将X去掉且R3为甲酰胺，氨基酰胺类
局部麻醉药 local anesthetics
概 述
中枢神经抑制药：镇静催眠药等
中枢神经 中枢兴奋药：咖啡因等 神经系统 传入神经：局部麻醉药
外周神经
传出神经：传出神经系统药
运动神经—骨骼肌 传出神经
植物神经—心肌、血管平滑肌、腺体
递质(transmitter)：当神经冲动到达神经末梢时，在突触部位 从末梢释放出的化学传递物。递质传递神经的冲动和信号， 与受体结合产生效应。
阿托品的半合成类似物
溴甲阿托品 atropine methobromide