药物毒理学药物对肝脏的毒性作用培训课件
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药物对肝脏的毒性作用
第三章 药物对肝脏的毒性作用
第一节 肝脏损伤的组织形态与生理学基础
一、组织形态学基础 二、生理学基础
一、组织形态学基础
肝板、肝血窦与胆小管关系模式图解
肝小叶和肝腺泡简图
二、生理学基础
表5-1 肝脏的主要功能及功能障碍的后果
肝功能种类 营养稳态 颗粒滤过 例子 葡萄糖合成与储存 胆固醇摄取 肠道细菌产物，如内毒素 功能损害的后果 低血糖、意识模糊 高胆固醇血症 内毒素血症
生物转化与 解毒 胆汁形成与 排泄
第二节 药物对肝脏损伤的类型
第三节 药物对肝脏损伤的评价
一、肝脏毒性综合征
二、形态评价
三、血液试验
一、肝脏毒性综合征
（5）溶酶体：数量增多，体积增大，代谢增强
二பைடு நூலகம்形态评价
肝组织切片，光学或电子显微镜分析。
三、血液实验
蛋白质合成
凝血因子 白蛋白 转运蛋白
胆红素和氨 类固醇激素 外源性化学物 胆汁酸依赖性食物脂质和维 生素摄取 胆红素与胆固醇 金属如铜、锰 外源化学物
出血 低蛋白血症、腹水 脂肪肝
黄疸、高血氨肝昏迷 男性第二性征丧失 药物代谢减低 脂肪泻、营养不良、维 生素缺乏 黄疸、高胆固醇血症 金属诱发的神经毒性 药物清除迟缓
第一节 肝脏损伤的组织形态与生理学基础
一、组织形态学基础 二、生理学基础
一、组织形态学基础
肝板、肝血窦与胆小管关系模式图解
肝小叶和肝腺泡简图
二、生理学基础
表5-1 肝脏的主要功能及功能障碍的后果
肝功能种类 营养稳态 颗粒滤过 例子 葡萄糖合成与储存 胆固醇摄取 肠道细菌产物，如内毒素 功能损害的后果 低血糖、意识模糊 高胆固醇血症 内毒素血症
生物转化与 解毒 胆汁形成与 排泄
第二节 药物对肝脏损伤的类型
第三节 药物对肝脏损伤的评价
一、肝脏毒性综合征
二、形态评价
三、血液试验
一、肝脏毒性综合征
（5）溶酶体：数量增多，体积增大，代谢增强
二பைடு நூலகம்形态评价
肝组织切片，光学或电子显微镜分析。
三、血液实验
蛋白质合成
凝血因子 白蛋白 转运蛋白
胆红素和氨 类固醇激素 外源性化学物 胆汁酸依赖性食物脂质和维 生素摄取 胆红素与胆固醇 金属如铜、锰 外源化学物
出血 低蛋白血症、腹水 脂肪肝
黄疸、高血氨肝昏迷 男性第二性征丧失 药物代谢减低 脂肪泻、营养不良、维 生素缺乏 黄疸、高胆固醇血症 金属诱发的神经毒性 药物清除迟缓
药物毒理学(肝肾)
20
肝脏受损 的过程
21
22
二 药物对肾的毒作用
（一）肾结构功能特点及对药物的敏感性
解剖位置
组织结构
生理生化特性
23
肾脏解剖位置
24
肾脏结构与功能的生物学基础 肾脏的形态结构
肾小球 曲小管
皮质
肾实质
肾
肾盂
髓质：集合管
基本单位：肾单位
26
正常肾小球
27
肾脏的生理功能
原尿180L/日， 99%被重吸收； 终尿 1500ml/日
抗生素、 非甾体抗炎药
3. 慢性肾功能衰竭(chronic renal failure) 非甾体抗炎药、
锂盐、环孢素A 抗生素
4. 免疫介导肾小球肾炎(immunologically mediated glomerulonephritis)
D-青霉胺 非甾体抗炎药 苯妥英钠
31
具有肾脏毒性的药物
慢性肝损害：
肝纤维化、 肝硬化、 癌变
9
表12-2
肝损伤的类型和药物
典型药物或毒物 对乙酰氨基酚、二甲基甲酰胺、 乙醇 四氯化碳、乙醇、丙戊酸钠 氯丙嗪、环孢素A、乙醇 阿莫西林、二苯氨基甲烷 乙醇、双苄基异喹啉类生物碱、 维生素A 双苄基异喹啉类生物碱 雄激素、黄曲霉素
肝损伤类型 肝细胞死亡 脂肪肝 胆汁淤积 胆道损伤 肝硬化 血管损伤 肿瘤
顺铂：亨利氏襻和集合管
解热镇痛药：髓质和肾乳头
29
1. 急性肾小管坏死（acute tubular necrosis，ATN） 最常见 氨基糖苷类抗生素、 两性霉素B、万古霉素、 头孢菌素、环孢素A、 造影剂、顺铂等
30
2. 间质性肾炎(interstitial nephritis)
第三 药物对肝脏的毒性作用PPT课件
肝内细胞
肝细胞：毒性化学物的主要靶点 内皮细胞 库普弗细胞（Kupffer cell） Ito细胞（星形细胞）
图5-4 肝血窦细胞简图
二、肝损伤类型
表5-2 药物引起肝损伤的类型
肝损伤类型 典型药物或毒物
肝细胞死亡
脂肪肝 胆汁淤积 胆道损伤 肝硬化 血管损伤 肿瘤
对乙酰氨基酚、二甲基甲酰胺、 乙醇
（二）形态评价 肝组织切片
（三）血液试验 1.血清白蛋白 2.凝血酶原时间 3.血清胆红素 4.染料廓清试验 5.药物廓清试验 6.血清肝脏酶测定（表5-2）
表5-2 肝脏毒性的血清酶指标
酶 丙氨酸氨基转移酶 英文缩写 ALT 意义 主要存在于肝脏，升高主要反 映肝细胞损伤
对肝脏特异性相对小，升高主 要反映肝细胞损伤 升高主要反映胆汁淤积等损伤 升高主要反映胆汁淤积等损伤 肝损伤也升高 升高主要反映胆汁淤积等损伤 对肝脏具有高度特异性，升高 主要反映肝细胞损伤 对肝脏具有高度特异性，升高 主要反映肝细胞损伤
坏死 形态学标志： 细胞肿胀、核解离、质膜碎裂及炎 症细胞迁入。 血清酶的测定
坏死模式： 1）灶状 2）带状 1带 少 3带（小叶中心区） 多 对乙酰氨基酚特异性地损伤3带肝细胞 3）全腺泡状（全小叶状）
（二）脂肪肝（fatty liver） 概念 脂质积聚含量超过总重量5％的肝脏 特点 肝急性中毒的常见反应； 可逆； 不引起肝细胞坏死
生物转化与 解毒
胆汁形成与 排泄
（三）胆汁形成
肝细胞 胆小管 肝管 Hering管 总肝管 小叶间胆管 总胆管
（四）肝脏的组织结构
肝小叶三区（图5-3）
小叶中心区：毒性化学物的主要靶位 带中区 门周区 肝腺泡三带（图5-3） 1带：与血液入口相邻（≈门周区） 2带 3带：与中央静脉相邻（≈小叶中心区）
药物肝脏的毒性作用PPT资料99页
药物性肝病的易患因素(2)
因素
酗酒
肥胖
影响
肝毒性阈值降低，发 生率增加，预后差 增加发生率
举例
对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤
氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤
饥饿
增加发生率
肝脏病
增加肝损伤
糖尿病
增加肝纤维化
HIV/艾滋 过敏反应增加 病
肾功能减退 增加肝毒性、纤维化
对乙酰氨基酚 海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬 甲氨喋呤 磺胺药
一片思诺斯导致ALT升高超过1000U 干扰素诱发重度慢性肝炎 一起由“乌发丸”引发的医疗纠纷 “龙胆泄肝丸”中毒事件引发的思考
因涉嫌违法宣传 河南叫停神方乌发丸等10种药品 2019-12-17 新华网 河南省政府日前召开全省产品质量和食品 安全专项整治工作会议，省食品药品监督管理局局长李松武透露， 10种药品在媒体上违法宣传，且擅自修改审批内容，肆意夸大药品 疗效，利用专家、医疗机构、患者的名义对疗效做虚假证明，欺骗 误导消费者，因此被叫停在河南的销售。
被停售的10种药品是贵州百花医药股份有限公司生产的百花牌杜 仲降压片（国药准字Z52020258）、山西威奇达药业有限责任公司 生产的磷霉素氨丁三醇散（国药准字h20194124）、云南克雷斯天 然药物制药厂生产的恒古骨伤愈合剂（国药准字Z20195103）、吉 林永利药业股份有限公司生产的精致冠心软胶囊（国药准字 Z20193751）、贵州百花医药集团有限公司生产的六味防脱生发酊 （国药准字B20190156）、北京协和康友制药有限公司生产的罗布 麻茶（瑞草）（国药准字Z10900006）、山西东源药业有限公司生 产的蚁参护肝口服液（国药准字Z20000006）、济南宏济堂制药有 限责任公司生产的神方乌发丸（国药准字Z37021434）、昆明制药 集团股份有限公司生产的刚好牌复方青蒿喷雾剂（国药准字 Z20195887）、楚雄老拨云堂药业有限公司生产的紫灯胶囊（国药 准字Z20195593）。
第3章药物对肝脏的毒性作用 - 副本
肝损害的不同类型
五、肝硬化：慢性肝损伤晚期，纤维组织逐渐增
多，肝脏微循环变形引起细胞缺氧并重建，最终 肝脏结构由纤维组织壁包绕互连成为重建肝细胞 结节。
有害因素：长期饮酒；含砷的药物和甲氨蝶呤； 甲基多巴、呋喃妥因、异烟肼、双氯芬酸（慢性 活动性肝炎，如不及时停药，也可导致肝硬化）
肝损害的不同类型
Andi作用 下K562细 胞的AO-EB 联合染色 （×400）
1
对照组细胞
2
早期凋亡细胞
3
晚期凋亡细胞
4
死亡裂解细胞
透射电镜下细胞形态学改变
1-3：正常细 胞×5000倍 4：早期凋亡 细胞×5000 倍
1
2
3
4
5-6：中期
凋亡细胞
×5000倍 7:晚期凋 5 6
亡细胞
×5000倍 8：坏死细 胞×5000 倍 7 8
表3-1 药物引起肝损
脂肪肝 胆汁淤积 胆道损伤 肝硬化 血管损伤 肿瘤
对乙酰氨基酚、二甲基甲酰胺、 乙醇
四氯化碳、乙醇、丙戊酸钠 氯丙嗪、环孢素A、乙醇 阿莫西林、二苯氨基甲烷 乙醇、双苄基异喹啉类生物碱、 维生素A 双苄基异喹啉类生物碱 雄激素、黄曲霉素
肝损害的不同类型
坏死：一个或多个细胞或组织器官的一部分由于
不可逆的损害引起的病理性死亡。
形态学标志： 细胞肿胀、核解离、质膜碎裂及炎症细胞迁入。 血清酶的测定
肝损害的不同类型
二、脂肪肝（fatty liver）
概念：脂质积聚含量超过总重量5％的肝脏 特点： 肝急性中毒的常见反应； 可逆； 不引起肝细胞坏死。
蛋白质合成
凝血因子 白蛋白 转运蛋白
胆红素和氨 类固醇激素 外源性化学物 胆汁酸依赖性食物脂质和维生 素摄取 胆红素与胆固醇 金属如铜、锰 外源化学物
药物对肝脏的毒性作用
脂肪肝
氨甲喋呤、四环素、α-甲基多巴、胺碘酮等
胆汁性肝硬化
吩噻嗪类（氯丙嗪等）、甲磺丁脲、同化类固醇等
肝静脉栓塞
野百合硷等
肝瘤病变
编辑ppt同化激素及口服避孕药
22
二、药物性肝损害机理
药物性肝损害机理
肝损害程度 潜伏期 与用药量的 关系
肝细胞毒作用
有关
短
发病率 高
特异体质性反应
无关
长
低
药物过敏反应
编辑ppt
15
第二节 肝脏毒物的分类及特点
肝脏毒物的评价标准 四氯化碳是公认的典型的肝脏毒物，毒性较强，
对各种实验动物和人均能造成肝损害，常以它的 毒性指数来比较其它肝脏毒物的毒性． 毒性指数 四氯化碳:l， 亚硝基二甲胺(DMN):200， 黄曲霉毒素B1(AFB1):1000。
编辑ppt
活性物质
呋塞米
与DNA、 RNA、蛋白 质等生物大分
子形成共价键 结合
细胞坏死
肝细胞结 构和功能 异常
发生烷化、 芳基化、 酰化反应。
编辑ppt
33
(一)肝坏死 肝坏死的机理
其它 蛋白质合成抑制学说 溶酶体受损学说
编辑ppt
34
(二)脂肪肝
概念：肝脏中脂质含量超过肝脏重量的5％或在肝 脏组织切片中有大量可以着色的脂肪滴出现，即 或称为脂肪变性或脂肪变，而发生脂肪变的肝脏 称为脂肪肝。
编辑ppt
12
第二节 肝脏毒物的分类及特点
真性肝脏毒物，又可根据其作用机理，将 其分为直接和间接肝脏毒物。
直接肝脏毒物能直接损伤肝细胞的胞浆膜、 内质网或其他细胞器。
编辑ppt
13
第二节 肝脏毒物的分类及特点
第三章第一节药物对肝脏的毒性作用
血供：肝动脉、门静 脉
输出：肝静脉、胆道
基本结构
肝小叶：分3个区，小叶 中心带、中间带、外周带
腺泡：门静脉和肝动脉终 末分支
肝脏的主要生理功能
1、代谢功能 2、解毒作用 3、吞噬作用 4、分泌和排泄功能 5、合成制造和贮存功能
1、代谢功能
①糖代谢。 ②蛋白质代谢。 ③脂肪代谢。 ④维生素代谢。 ⑤激素代谢。
三、中药肝脏毒性的评价
（一）能引起肝毒性的中药 （二）肝毒性的安全评价方法
（一）能引起肝毒性的中药
1.生物碱，是含氮的天然有机化合物，绝大部分为 碱性，主要以二级代谢物的形式存在于植物中，生 物碱是造成中药中毒的最主要成分，约有350多种 植物含有肝脏毒性的生物碱，其中研究较深入的是 吡咯双烷生物碱
(3)相思子所含相思豆毒蛋白，巴豆所合的巴豆毒 素，为糖蛋白，主要表现为普遍性器官损伤，如肝肾 坏死等。
5．鞣质的肝毒性 鞣质是广泛存在于植物中的物质，用较大剂量给 大鼠皮下注射，可引起肝损伤，包括中心区坏死， 肝硬化和肝癌。水解鞣质可诱发肝癌，缩合鞣质 除诱发肝癌外，常在注射部位发生肉瘤。一般认 为致癌机制是鞣质及其他聚酚类的植物成分在体 内催化亚硝酸盐和二级胺发生反应，形成有致癌 作用的N—亚硝胺。中药柯子、酸橙和茶的鞣 质．在动物身上可诱发肿瘤。
第一节药物对肝脏的毒性作用
一、肝脏损害的生理学与形态学基础 二、肝损伤类型 三、中药肝脏毒性的评价
第一节药物对肝脏的毒性作用
一、肝脏损害的生理学与形态学基础
肝脏在循环系统居有独特的位置，来自胃肠道和 腹腔的血液进入体循环前，在此起到过滤作用。 这种作用有赖于肝脏的正常功能
肝脏的形态学
(2)质膜：质膜围绕肝细胞，维持细胞浆和外环境间离 子平衡。造成细胞肿胀。质膜起泡。对乙酰氨基酚、乙 醇、汞制剂等。
输出：肝静脉、胆道
基本结构
肝小叶：分3个区，小叶 中心带、中间带、外周带
腺泡：门静脉和肝动脉终 末分支
肝脏的主要生理功能
1、代谢功能 2、解毒作用 3、吞噬作用 4、分泌和排泄功能 5、合成制造和贮存功能
1、代谢功能
①糖代谢。 ②蛋白质代谢。 ③脂肪代谢。 ④维生素代谢。 ⑤激素代谢。
三、中药肝脏毒性的评价
（一）能引起肝毒性的中药 （二）肝毒性的安全评价方法
（一）能引起肝毒性的中药
1.生物碱，是含氮的天然有机化合物，绝大部分为 碱性，主要以二级代谢物的形式存在于植物中，生 物碱是造成中药中毒的最主要成分，约有350多种 植物含有肝脏毒性的生物碱，其中研究较深入的是 吡咯双烷生物碱
(3)相思子所含相思豆毒蛋白，巴豆所合的巴豆毒 素，为糖蛋白，主要表现为普遍性器官损伤，如肝肾 坏死等。
5．鞣质的肝毒性 鞣质是广泛存在于植物中的物质，用较大剂量给 大鼠皮下注射，可引起肝损伤，包括中心区坏死， 肝硬化和肝癌。水解鞣质可诱发肝癌，缩合鞣质 除诱发肝癌外，常在注射部位发生肉瘤。一般认 为致癌机制是鞣质及其他聚酚类的植物成分在体 内催化亚硝酸盐和二级胺发生反应，形成有致癌 作用的N—亚硝胺。中药柯子、酸橙和茶的鞣 质．在动物身上可诱发肿瘤。
第一节药物对肝脏的毒性作用
一、肝脏损害的生理学与形态学基础 二、肝损伤类型 三、中药肝脏毒性的评价
第一节药物对肝脏的毒性作用
一、肝脏损害的生理学与形态学基础
肝脏在循环系统居有独特的位置，来自胃肠道和 腹腔的血液进入体循环前，在此起到过滤作用。 这种作用有赖于肝脏的正常功能
肝脏的形态学
(2)质膜：质膜围绕肝细胞，维持细胞浆和外环境间离 子平衡。造成细胞肿胀。质膜起泡。对乙酰氨基酚、乙 醇、汞制剂等。
药物肝肾毒性幻灯101页医学课件
头孢菌素类 •包括：头孢噻啶、头孢噻吩 •可引起Coombs试验阳性，急性肾小 管坏死。 •新头孢类很少发生肾脏毒性。
其它抗微生物药物
•磺胺类：可引起尿结晶、腰痛、血尿 •甲氧西林：大剂量可引起间质性肾炎。
影响水和电解质平衡的药物
皮质激素、雄激素：可引起水盐贮留。
氯环丙脲：可引起吸收性低钠血症。
急性肾间质-小管病变中药物所致急性间质性肾 炎占73.7%，主要由抗菌药等引起；
药物肾脏损害病理表现
⑤急进性肾小球肾炎，特别是小血管炎引起的 RPGNⅢ型，主要见于丙基硫氧嘧啶等；
⑥溶血性尿毒症〔肿瘤化疗药物，如丝裂霉素、 顺铂等〕；
⑦肾内梗阻引起的ARF，如磺胺类药物结晶及 Vit D过量引起的高钙血症、醋唑磺胺 ；
磺胺药+ NH4cl →配伍禁忌
肾功能不全对药代动力学的影响
肾小球的滤过↓分泌功能↓引起药代动力学改 变
经肾排泄药物蓄积 AUC↑ T1/2延长 影响药物分布容积Vd
肾功能不全导致药物分布容积改变
地高辛↓20-30% 分布升高的药物 甲状腺素、苯妥英、磺胺类、
青霉素、强力霉素、二氮嗪、 安妥明
按病人肌酐去除率 (Ccr) 来推算用药
此法一般比用肌酐来推算的公式精 确，但较复杂，且须知道药物每小 时排泄常数K(正常人)，非肾与经肾 排泄的分数(a，b)及正常药物半衰期 t1/2
与，有饱和现象。分泌机制相同的两类药物合 用，可发生竞争性抑制。 。
肾脏排泄过程中药物的相互 作用
肾小管重吸收对药物的相互作用的影响
酸、碱性药可在肾小管内通过简单扩散 重吸收。酸性尿液可使弱碱性药解离增 大，重吸收减少，排出量增加。反之， 碱性尿液可使弱酸性药解离增大，重吸 收减少，排出量增加。
其它抗微生物药物
•磺胺类：可引起尿结晶、腰痛、血尿 •甲氧西林：大剂量可引起间质性肾炎。
影响水和电解质平衡的药物
皮质激素、雄激素：可引起水盐贮留。
氯环丙脲：可引起吸收性低钠血症。
急性肾间质-小管病变中药物所致急性间质性肾 炎占73.7%，主要由抗菌药等引起；
药物肾脏损害病理表现
⑤急进性肾小球肾炎，特别是小血管炎引起的 RPGNⅢ型，主要见于丙基硫氧嘧啶等；
⑥溶血性尿毒症〔肿瘤化疗药物，如丝裂霉素、 顺铂等〕；
⑦肾内梗阻引起的ARF，如磺胺类药物结晶及 Vit D过量引起的高钙血症、醋唑磺胺 ；
磺胺药+ NH4cl →配伍禁忌
肾功能不全对药代动力学的影响
肾小球的滤过↓分泌功能↓引起药代动力学改 变
经肾排泄药物蓄积 AUC↑ T1/2延长 影响药物分布容积Vd
肾功能不全导致药物分布容积改变
地高辛↓20-30% 分布升高的药物 甲状腺素、苯妥英、磺胺类、
青霉素、强力霉素、二氮嗪、 安妥明
按病人肌酐去除率 (Ccr) 来推算用药
此法一般比用肌酐来推算的公式精 确，但较复杂，且须知道药物每小 时排泄常数K(正常人)，非肾与经肾 排泄的分数(a，b)及正常药物半衰期 t1/2
与，有饱和现象。分泌机制相同的两类药物合 用，可发生竞争性抑制。 。
肾脏排泄过程中药物的相互 作用
肾小管重吸收对药物的相互作用的影响
酸、碱性药可在肾小管内通过简单扩散 重吸收。酸性尿液可使弱碱性药解离增 大，重吸收减少，排出量增加。反之， 碱性尿液可使弱酸性药解离增大，重吸 收减少，排出量增加。
5药物对肝脏毒性作用PPT文档43页
5药物对肝脏毒性作用
•
6、黄金时代是在我们的前面，而不在 我们的 后面。
•
7、心急吃不了热汤圆。
•
8、你可以很有个性，但某些时候请收 敛。
பைடு நூலகம்
•
9、只为成功找方法，不为失败找借口 (蹩脚 的工人 总是说 工具不 好)。
•
10、只要下定决心克服恐惧，便几乎 能克服 任何恐 惧。因 为，请 记住， 除了在 脑海中 ，恐惧 无处藏 身。-- 戴尔． 卡耐基 。
END
16、业余生活要有意义，不要越轨。——华盛顿 17、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。——罗素·贝克 18、最大的挑战和突破在于用人，而用人最大的突破在于信任人。——马云 19、自己活着，就是为了使别人过得更美好。——雷锋 20、要掌握书，莫被书掌握；要为生而读，莫为读而生。——布尔沃
•
6、黄金时代是在我们的前面，而不在 我们的 后面。
•
7、心急吃不了热汤圆。
•
8、你可以很有个性，但某些时候请收 敛。
பைடு நூலகம்
•
9、只为成功找方法，不为失败找借口 (蹩脚 的工人 总是说 工具不 好)。
•
10、只要下定决心克服恐惧，便几乎 能克服 任何恐 惧。因 为，请 记住， 除了在 脑海中 ，恐惧 无处藏 身。-- 戴尔． 卡耐基 。
END
16、业余生活要有意义，不要越轨。——华盛顿 17、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。——罗素·贝克 18、最大的挑战和突破在于用人，而用人最大的突破在于信任人。——马云 19、自己活着，就是为了使别人过得更美好。——雷锋 20、要掌握书，莫被书掌握；要为生而读，莫为读而生。——布尔沃
药物对肝脏的毒性作用课件共17页文档
第3节 药物对肝脏毒性作用所致 肝功能障碍的后果
肝脏功能 营养素内平衡 颗粒物滤过 蛋白质合成
生物活化或解毒
胆汁形成与排泄
举例 葡萄糖贮存和合成 胆固醇摄取 肠道细菌产物 凝血因子 白蛋白 转运蛋白 胆红素和氨 甾体激素 外源性化学物 胆酸依赖性 脂肪和维生素摄取 胆红素和胆固醇 外源性化学物
功能障碍后果 低血糖症、意识模糊 高胆固醇血症 内毒素血症 出血 低白蛋白血症 脂肪肝 黄疸、高氨血症 男性第二性征缺失 代谢减慢，解毒能力下降 脂肪痢，营养不良 维生素 K、E 缺乏 黄疸、高胆固醇血症 药物清除延滞
第4章
药物对肝脏的毒性作用 杨斌 20120310
杨斌 20091009
第1节 肝脏的结构功能特点 及药物肝毒性的作用机制
一、肝脏的结构功能特点
肝脏容易受到药物损伤的主要原因
（1） 肝脏具有巨大的和多种代谢能力使它 能代谢许多外源性化学物;
（2）肝脏接受门静脉和肝动脉的双重供血; （3）肝脏的胆汁分泌也是药物致肝脏损害的
药物对肝脏的毒性作用课件
51、没有哪个社会可以制订一部永远 适用的 宪法， 甚至一 条永远 适用的 法律。 ——杰 斐逊 52、法律源于人的自卫本能。——英 格索尔
53、人们通常会发现，法律就是这样 一种的 网，触 犯法律 的人， 小的可 以穿网 而过， 大的可 以破网 而出， 只有中 等的才 会坠入 网中。 ——申 斯通 54、法律就是法律它是一座雄伟的大 夏，庇 护着我 们大家 ；它的 每一块 砖石都 垒在另 一块砖 石上。 ——高 尔斯华 绥 55、今天的法律未必明天仍是法律。 ——罗·伯顿
第4节 药物肝脏毒性的评价及防治原则
一、药物肝脏毒性的评价 （一）血液学检查: 1.反映肝细胞损伤的指标 ; 2.反映肝脏பைடு நூலகம்泌和排泄功能的指标 ; 3.反映胆汁淤积损伤的指标 ; 4.反映肝脏合成贮备功能的指标; 5.反映肝脏纤维化和肝硬化的指标 ; 6.反映肝脏肿瘤的血清标志物.
清华大学药物毒理学 第四章-药物对肝脏的毒性作用
凝血因子 白蛋白 转运蛋白
出血 低蛋白血症、腹水 脂肪肝
胆红素和氨 类固醇激素 外源性化学物
黄疸、高血氨肝昏迷 男性第二性征丧失 药物代谢减低
胆汁酸依赖性食物脂质和维 生素摄取 胆红素与胆固醇 金属如铜、锰 外源化学物
脂肪泻、营养不良、维 生素缺乏 黄疸、高胆固醇血症 金属诱发的神经毒性 药物清除迟缓
二、肝脏如何处理化学物质
肝脏通过两相酶系对药物或化 学物质进行“处理”
为什么不是“灭活”或“解毒”， 而是“处理”？
药物的代谢转化
I相反应
– 药物被转化为极性（亲水性）代谢产 物，通过结合或暴露下列基团 ：
-OH、 -SH、-NH2、 -COOH – 代谢产物通常无活性 – 可能极化完全，利于从胆汁、尿液排
胞亦有分布，如：皮肤、肺、肾、肠道等
1相药酶—细胞色素P450(CYP450)
CYP450 分 为 可 溶 性 和 膜 性 ， 后 者 包 括 “微粒体氧化酶”和“线
粒体氧化酶”，“线粒体氧化酶”仅 代谢内源性化学物质
参 与 药 物 代 谢 的 重 要 的 P450 有 ： CPY1A2、CPY2、CPY3A
（3）钙内环境平衡失调 （4）免疫反应（图5-6） ： 如氟烷、二氯芬酸； 共同特征：反复接触毒物（通常是药
物）形成了药物-蛋白质加合物
图5-6 免疫介导型肝损伤
✓ 半乳糖胺对肝脏毒性机制已明确， 是通过耗竭膜蛋白合成必须的三磷 酸尿苷造成细胞死亡。
三、肝损伤评价
（一）肝毒性综合征 如阿司匹林（瑞夷综合征）
本章小结
一、肝脏损伤的生理学与形态学 肝小叶和肝腺泡 二、肝损伤的类型 • 肝细胞死亡（凋亡）；脂肪肝；胆汁淤积；
胆道损害；肝硬化；血管损伤；肿瘤等 • 肝细胞死亡的生化机制（对乙酰氨基酚的肝
药物对肝脏毒性作用课件
第五章 药物对肝脏的毒性作用
1
一、肝脏损伤的生理学 与形态学基础
2
（一）肝脏的血液循环
营养物质
门静脉
小叶间静脉
血窦 肝动脉 O2 小叶间动脉
肝静脉 下腔静脉
3
（二）肝脏的功能 1）消化与吸收功能 2）代谢功能 3）清除功能 4）解毒与排泄功能
4
表5-1 肝脏的主要功能及功能障碍的后果
肝功能种类 营养稳态
31
➢ 肝细胞死亡可能的生化机制: ➢ （1）脂质过氧化: ➢ 如乙醇、四氯化碳、可卡因 ➢ （2）不可逆地与大分子结合: ➢ 如对乙酰氨基酚、可卡因
32
对乙酰氨基酚的肝毒性机制 （图5-5）
细胞色素P450将其活化为N-乙 酰-对苯醌（NAPOI）, 后者可 耗竭谷胱甘肽或与肝蛋白结合, 最终导致肝细胞死亡。
胆汁酸依赖性食物脂质和维 脂肪泻、营养不良、维
生素摄取
生素缺乏
胆红素与胆固醇
黄疸、高胆固醇血症
金属如铜、锰
金属诱发的神经毒性
外源化学物
药物清除迟缓 5
（三）胆汁形成
肝细胞 胆小管 Hering管 小叶间胆管
肝管
总肝管
总胆管
6
（四）肝脏的组织结构 肝小叶三区（图5-3） 小叶中心区: 毒性化学物的主要靶位 带中区 门周区 肝腺泡三带（图5-3） 1带: 与血液入口相邻（≈门周区） 2带 3带: 与中央静脉相邻（≈小叶中心区）
24
（三）胆汁淤积（cholestasis） 概念: 胆汁生成量下降或胆汁中某一溶质分
泌障碍。 生化特征: 某些正常情况下在胆汁中浓缩的化合
物（尤其是胆盐和胆红素）的血清 含量升高。
25
➢ 原因: ➢ 胆管系统完整性受损；胆汁形成与
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一、肝脏损伤的生理学 与形态学基础
2
（一）肝脏的血液循环
营养物质
门静脉
小叶间静脉
血窦 肝动脉 O2 小叶间动脉
肝静脉 下腔静脉
3
（二）肝脏的功能 1）消化与吸收功能 2）代谢功能 3）清除功能 4）解毒与排泄功能
4
表5-1 肝脏的主要功能及功能障碍的后果
肝功能种类 营养稳态
31
➢ 肝细胞死亡可能的生化机制: ➢ （1）脂质过氧化: ➢ 如乙醇、四氯化碳、可卡因 ➢ （2）不可逆地与大分子结合: ➢ 如对乙酰氨基酚、可卡因
32
对乙酰氨基酚的肝毒性机制 （图5-5）
细胞色素P450将其活化为N-乙 酰-对苯醌（NAPOI）, 后者可 耗竭谷胱甘肽或与肝蛋白结合, 最终导致肝细胞死亡。
胆汁酸依赖性食物脂质和维 脂肪泻、营养不良、维
生素摄取
生素缺乏
胆红素与胆固醇
黄疸、高胆固醇血症
金属如铜、锰
金属诱发的神经毒性
外源化学物
药物清除迟缓 5
（三）胆汁形成
肝细胞 胆小管 Hering管 小叶间胆管
肝管
总肝管
总胆管
6
（四）肝脏的组织结构 肝小叶三区（图5-3） 小叶中心区: 毒性化学物的主要靶位 带中区 门周区 肝腺泡三带（图5-3） 1带: 与血液入口相邻（≈门周区） 2带 3带: 与中央静脉相邻（≈小叶中心区）
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（三）胆汁淤积（cholestasis） 概念: 胆汁生成量下降或胆汁中某一溶质分
泌障碍。 生化特征: 某些正常情况下在胆汁中浓缩的化合
物（尤其是胆盐和胆红素）的血清 含量升高。
25
➢ 原因: ➢ 胆管系统完整性受损；胆汁形成与
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A 凋亡（apoptosis）
B 坏死（necrosis)
概念：
概念：
机体用于清除不再需要或
是细胞受到化学因素（如强
不再有正常功能细胞的正
酸、强碱、有毒物质）、物
常生理过程。
理因素（如热、辐射）和生
物因素（如病原体）等的伤
害，引起细胞死亡的现象。
形态学标志（与“坏死细胞”区别）形态学标志：
细胞萎缩、核染色质密集、
药物毒理学药物对肝脏的 毒性作用
16
2） 脂肪肝（fatty liver）
概念：
脂质积聚含量超过总重量5％
特点：
➢1 肝急性中毒的常见 ➢2 停药后可逆，不引起肝细胞坏死； ➢3 脂肪变性部位: 与药物引起坏死相似。脂肪变性可单独出现，也
可与肝细胞坏死共同出现。
药物毒理学药物对肝脏的 毒性作用
药物毒理学药物对肝脏的 毒性作用
药物的肝脏毒性
➢ 肝脏是机体最易受药物损伤的器官之一； ➢ 口服和腹腔给药，含药血液第一个分布的器官； ➢ 外源性物质在体内的代谢处置中心； ➢ 药物致死事件及导致撤出市场的首要原因； ➢ 新药肝毒性的预测系统还不完善。
药源性肝损伤：指由药物本身及（或）其代谢产物引起的肝脏 毒性
药物毒理学药物对肝脏的 毒性作用
15
2 药物作用的主要靶点
（一）线粒体
功能：参与能量代谢和ATP合成，钙的储存和释放； 损伤：水盐调节功能障碍，镜下可见水肿；线粒体膜扭曲破
裂，线粒体片密度改变； 药物：四氯化碳、可卡因；
（二）质 膜
功能：包绕肝细胞，维持细胞浆和外环境间离子平衡； 损伤：水进入细胞净运动，造成细胞肿胀；质膜起泡； 药物：对乙酰氨基酚，乙醇，汞制剂，鬼笔环肽
药物毒理学药物对肝脏的 毒性作用
9
三 胆汁形成
１．四种形成方式：
➢１）液体和离子：直接扩散 ➢２）胆酸：细胞内转运 ➢３）药物，代谢物：MOAT和 MDR-P糖蛋白载体 ➢４）清蛋白：胞饮和胞内转运
２．排泄与贮存
胆管：
ATP依赖性收缩
胆囊：
(细胞毒药物或活性代谢物)
排出受阻
贮存，重吸收
肝脏损伤
1带：与血液入口相邻（≈门管区） 2带: 位于１，３带之间 3带：与中央静脉相邻（≈小叶中心区）
药物毒理学药物对肝脏的 毒性作用
7
二 肝脏损伤的形态学基础
腺泡分带现象及意义
1）肝细胞各组分水平沿腺泡区带呈浓度梯度分布
氧浓度： 1带>2带>3带 胆盐浓度：1带>2带>3带
2）蛋白质水平沿腺泡区带呈异质性分布
其 他：1 线粒体损伤； 2 细胞骨架损坏：半乳糖胺通过耗竭膜蛋白合成 必须的三磷酸尿苷造成细胞死亡
药物毒理学药物对肝脏的 毒性作用
14
2 药物作用的主要靶点
➢ 1 线粒体（水肿、扭曲、破裂） ➢ 2 质膜（离子泵受损，细胞水肿
） ➢ 3 内质网 （含P450酶）； ➢ 4 细胞核 ➢ 5 溶酶体
➢ 1带谷胱甘肽（GSH）含量高，该区主要作用是脂肪 酸氧化、 糖原异生以及尿素生成
➢ 3带细胞色素P450蛋白含量高，该区具有最强的解毒作用，是 肝中毒的最初靶位.
药物毒理学药物对肝脏的 毒性作用
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二 肝脏损伤的形态学基础
肝内细胞
肝细胞：毒性化学物的主要靶点 内皮细胞： 库普弗细胞：免疫系统的一部分 星形细胞：胶原生成，VA的储存 隐窝细胞
药物毒理学药物对肝脏的 毒性作用
2
授课内容
一
肝脏损伤的生理学基础
二 肝脏损伤的组织形态学
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
三
药物对肝脏损伤的类型
四
常见肝毒性药物
五
肝损伤的评价
药物毒理学药物对肝脏的 毒性作用
3
一 肝脏损伤的生理学基础
药物毒理学药物对肝脏的 毒性作用
4
一 肝脏损伤的生理学基础
肝脏易受药物损伤的原因
1.肝脏能容纳30%循环血量，通常总血量的10%-15%存在于肝 脏中，因此血药浓度与肝脏中药物浓度密切相关
细胞肿胀、渗漏、核崩解、质
质膜保持完整、形成凋亡
膜碎裂及炎症细胞迁入。
小体及无炎症反应
药物毒理学药物对肝脏的 毒性作用
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1 肝细胞坏死的生化机制：
共同特征：反复接触毒物（通常是药物）形成了药物-蛋白 质加合物
➢ （1）脂质过氧化：如乙醇、四氯化碳、可卡因 ➢ （2）不可逆地与大分子结合：如对乙酰氨基酚、可卡因 ➢ (3）钙内环境平衡失调 ➢ （4）免疫反应：如氟烷、二氯芬酸；
脂肪泻、营养不良、维生素缺乏 黄疸、高胆固醇血症 金属诱发的神经毒性 药物清除迟缓
药物毒理学药物对肝脏的 毒性作用
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二 肝脏损伤的形态学基础
肝腺泡三带
肝小叶三区
门管区
中央静脉
肝动脉 门静脉 胆小管
肝小叶三区
小叶中心区：毒性化学物的主要靶位 带中区： 门管区(门静脉，小叶间动脉，小叶间胆管)
肝腺泡三带
肠道细菌产物，如内毒素
低血糖、意识模糊 低胆固醇
内毒素血症
蛋白质合成 生物转化与解毒 胆汁形成与排泄
凝血因子 白蛋白 转运蛋白
胆红素和氨 类固醇激素 外源性化学物
胆汁酸依赖性食物脂质和维生素摄取 胆红素与胆固醇 金属如铜、锰 外源化学物
出血 低蛋白血症、腹水 脂肪肝
黄疸、高血氨肝昏迷 男性第二性征丧失 药物代谢减低
药物毒理学药物对肝脏的 毒性作用
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影响典型肝毒物部位特异性损伤因素
部位 １带肝细胞
３带肝细胞
血窦内皮细胞 库普弗细胞 Ito细胞
胆管细胞
典型肝毒物
铁（超载） 丙烯醇 CCl4 对乙酰氨基酚 环磷酰胺 内毒素 维生素A 乙醇（慢性）
部位特异性的解释
➢优先摄取及氧含量高 ➢氧依赖性活化，氧含量高 ➢P450同工酶浓度高 ➢P450同工酶浓度高 ➢对有毒中间代谢产物更敏感 ➢优先摄取和活化 ➢优先贮存和吞食部位 ➢激活并转化为胶原合成细胞 ➢胆汁中活性中间代谢物浓度高
2.经口服或动物腹腔给药后，肝脏处于具有潜在毒性作用药物 的最高 浓度中
3.肝脏具有对药物代谢的首关效应
4.药物对胆汁形成有干预时，可导致胆汁淤积或其他相关肝脏 毒性
药物毒理学药物对肝脏的 毒性作用
5
肝脏的主要功能及功能障碍的后果
肝功能种类
例子
功能损害的后果
营养稳态 颗粒滤过
糖合成与储存 胆固醇合成
药物毒理学药物对肝脏的 毒性作用
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三、肝损伤的类型
➢ 1）肝细胞坏死 ➢ 2）脂肪肝 ➢ 3）胆汁淤积 ➢ 4）肝脏血管损伤 ➢ 5）肝纤维化 ➢ 6）过敏性肝炎 ➢ 7）肝肿瘤
药物毒理学药物对肝脏的 毒性作用
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1） 肝细胞死亡
➢ 死亡模式： A 凋亡（apoptosis）,B 坏死（necrosis)