治疗药物监测的工作流程.ppt
治疗药物监测PPT
非强心苷类：磷酸二酯酶抑制药 夹竹（氨立农、米力农）、利尿药、扩 桃血管药、血管紧张素转化酶抑制剂、
β受体阻滞剂、β受体激动药、钙通 道阻滞药、钙增敏剂。
洋地黄
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环孢素A 治疗药物监测
环孢素A （CsA）是1971年瑞士Sandoz公司从真菌分离提取出来的一 种由11个氨基酸组成的亲脂性环形多肽。1976年Borel 首先报道了CsA具有 强大的免疫抑制作用，其后Galne将CsA应用于临床移植患者，取得了显著疗 效。1983年FDA批准CsA 正式上市，作为器官移植的免疫抑制剂使用，自此 器官移植进入了崭新的“环孢素时代”。CsA 主要通过抑制T 辅助细胞的功 能表达、T 毒性细胞的活化等途径产生强大的特异性免疫抑制作用，广泛应 用于心、肝、肾等器官移植术后的抗排异治疗和预防。由于CsA 自身的一些 药动学和药效学缺陷，如药动学个体差异、治疗窗狭窄，长期使用易引起肝 肾毒性、高血压、高脂血症等 ，临床应用受到一定的限制。
治疗药物监测 与给药方案
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治疗药物监测—概述
Therapeutic Drug Mornitoring，TDM
是在药代动力学原理的指 导下，应用现代先进的分析技 术，测定血液中或其他体液中 药物浓度，用于药物治疗的指 导（设计或调整给药方案）与 评价。
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？ 为什么要进行TDM 个体差异
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？ 为什么要进行TDM
药物剂型给药途径及生物利用度。
4Байду номын сангаас
？ 为什么要进行TDM 疾病状况
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？ 为什么要进行TDM
合并用药引起的药物相互作用
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实施TDM必须具备三个条件
①有准确、精密的血药浓度测定方法； ② 相 同 的 给 药 剂 量 在 不 同 个 体 中 的 系 统 暴 露 量 （ systemic exposure，通常用血药浓度-时间曲线下面积AUC或稳态平均浓度 Css表示；Css=AUC/τ，τ为给药间隔时间）有显著性差异； ③药物治疗指数窄，AUC或Css与临床治疗效果有显著的相关性。
药物治疗监测ppt课件
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不同患者在使用同一种药物时，不能采用相同的给药方案
新生儿与老年人对很多药物清除率缓慢；营养不良者与肥胖者的药物表观分布容积存在的个人差异；某些生活习惯（如吸烟）影响茶碱的代谢；在病理情况下，如患者肾功能受损，氨氨基糖苷类抗生素、地高辛等药物的清除率会减慢，肝功能受损患者的茶碱代谢会减慢。
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药物遗传学监测的最终目的是实现个体化给药 药物基因组学能帮助临床实验实人员预测何种人群对某一特定药物起反应，使医生为患者选择最佳疗效和最佳剂量成为可能。
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群体药动学（PPK）是也是研究的新热点之一，它是获得个体PK参数的新方法，能定量的考察患者群体中药物浓度的决定因素，即群体PK参数，包括典型值(均值)、固定效应参数、个体间变异、个体内自身变异等。
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随着进入个体化药物治疗时代，不仅能对某一特定患者给予最好的药物，而且可在治疗开始时就给予最有效和最安全的药物剂量。
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转科情况
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内一科
在治疗方面，能严格根据病人的病期、病理类型、机体的状况进行个体化治疗，不但能做到化疗方案个体化，而且在化疗药物毒性的预防、化疗过程的监测、并发症的处理等方面有一定的优势，从而最大限度地保障了化疗的顺利进行。
治疗药物监测（Therapeutic Drug Monitoring, TDM）是在药代动力学原理指导下，应用先进的分析技术，通过测定血液或其它体液中的药物浓度，从而用于指导临床合理用药，达到提高疗效，避免或减少不良反应。
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近年来，国外又将治疗药物监测称为临床药代动力学监测 （clinical pharmacokinetic monitoring, CPM）
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国内外治疗药物监测的发展概况
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治疗药物监测 PPT课件
通过治疗药物监测可及时发现病人在治疗过程中是 否停药、减量或超量用药，进而说服病人应按医嘱 用药。
药物相互作用可以导致血药浓度改变，进而影响临
床治疗效果。
如胺碘酮能显著升高地高辛血药浓度、三唑类抗真
菌药能显著提高环孢素血药浓度、利福平能显著降
低环孢素血药浓度。
通过TDM监测血药浓度的变化，调整目标药物的用 量，可以避免不良临床后果的出现。
Therapeutic drug monitoring
是通过测定体液（主要是血液）中药物的浓度, 利用药 代动力学的原理和计算机手段, 使临床给药方案个体化, 以提高疗效, 避免或减少毒副反应, 同时为药物过量中 毒的诊断和处理以及病人的用药依从性提供重要依据。
近年来国外又将其统称为临床药代动力学监测 （clinical pharmacokinetic monitoring ,CPM）。 核心：给药方案个体化。
• 测定血药物浓度可为药物过量中毒的
诊断与治疗提供重要依据，特别是对
一些只靠临床观察不易确诊的病例更
是必要。
依从性是指病人是否遵医嘱用药。 依从性差是许多药物治疗效果不理想的重要原因。 依从性差体现在血药浓度方面主要表现为：
血药浓度明显低于医嘱用药量应该达到的水平； 血药浓度或高或低，差异很大。
合并用药常致药物相互作用而使药物的 吸收、分布、生物转化和排泄发生改变， 可通过测定血药浓度对剂量进行调整。
例如奎尼丁与地高辛合用可使地高辛的 血药浓度增加2.5倍，应减少地高辛给药 剂量以避免药物中毒。
长期合并使用肝药酶诱导剂或抑制 剂时，导致药物代谢改变，亦可使 血药浓度降低或升高。
治疗药物监测的工作流程(精)
2. 药动学资料的掌握
分类
健康人的参 数 各项药动学参数
内容
病态时的参 数 生理变化时 的参数
特殊环境下 的参数
各脏器疾患时、烧伤或休克时、肥胖或浮肿时、 发热时、血透时的参数 年龄、性别、遗传、妊娠、特殊饮食下的参数
固 相 萃 取 柱 示 意 图
固相萃取一般流程
四、数据处理
1. 数据处理的重要性
单纯的血药浓度值所提供的信息有限，故需对所测定的血药浓 度数值进行进一步的分析处理
2. 数据处理的办法
①
建立个体化给药方案
浓度是否达到治疗范围、中毒水 平，病人的依从性
测定结果和参考范围 根据血浓度，应用药动力学原理和 群体药动学参数，估算个体药动力 学参数，再结合病人的生理、病情 特点，对给药方案进行评价或合理 设计
取样注意事项
⑴准确记录病人服药时间及采血时间。 ⑵血样应立即送检测部门处理，以免放置 过久出现分解。 ⑶采血试管不可随意代用。
测定
测定对象： 1.原形药物浓度，多为血清或血浆，少数需测全血（ 环孢素） 2.游离药物浓度：平衡透析法、超速离心法、凝胶过 滤法、超滤离心法。 灵敏度较低 3.活性代谢物：扑米酮（苯巴比妥）、普鲁卡因胺（ NAPA）、奎尼丁（3-羟基奎尼丁）。 标准品较少 4.对映体的监测： 5.作用部位药物浓度的测定：硝苯地平、维拉帕米
固相萃取 --- 原理：被萃取药物和生物样品基质在萃取柱填料 （固相）和洗脱溶剂（液相）之间分配系数差异 --- 固相萃取柱及固相萃取装置 --- 流程：Waters HLB 柱的基本操作步骤：中性药 物：柱活化平衡上样冲洗杂质洗脱；碱 性药物：柱活化平衡上样冲洗杂质碱冲 洗酸洗脱；酸性药物：柱活化平衡上样 冲洗杂质酸冲洗碱洗脱。 ---特点：萃取率高、本底干净、重复性好。
治疗药物监测的实施步骤
治疗药物监测的实施步骤导言治疗药物监测是对患者在接受特定治疗药物时的疗效、用药安全等方面进行监测和评估的过程。
这一步骤对于确保患者的治疗效果以及减少药物相关的不良反应等方面起着重要的作用。
在实施治疗药物监测时，需要遵循一定的步骤和原则，本文将介绍治疗药物监测的实施步骤，以帮助医务人员更好地进行治疗药物的监测工作。
步骤一：制定监测计划1.确定监测目标：根据患者的具体情况和治疗药物的特点，确定监测的具体目标，如疗效评估、副作用监测等。
2.确定监测时间点：根据治疗药物的作用和药物动力学的知识，确定监测的时间点，如服药后的特定时间点、周期性监测等。
3.确定监测方法：根据监测目标和现有的监测手段，确定监测所使用的具体方法，如实验室检测、临床评估等。
步骤二：收集基线数据1.收集患者个人信息：收集患者的基本信息、病史以及用药情况等。
2.进行基础实验室检测：根据治疗药物的特点，进行必要的实验室检测，如常规血液检查、肝功能检查等。
步骤三：建立监测机制1.建立患者档案：将患者的相关信息和监测结果记录在患者档案中，便于随时查看和比较。
2.确定监测频率：根据治疗药物的特点和监测的需要，确定监测的频率，如每周、每月等。
3.分工合作：在治疗药物监测的过程中，多学科之间需要进行紧密的合作，明确各个人员的职责和协作方式。
步骤四：执行监测计划1.进行监测工作：按照预定的监测时间点和方法，进行监测工作，如实验室检测、临床评估等。
2.记录监测结果：将监测结果记录在患者档案中，确保信息的准确性和完整性。
3.分析监测结果：对监测结果进行分析，判断疗效和安全性，并及时采取相应的措施。
步骤五：评估和调整治疗方案1.根据监测结果评估疗效：根据监测结果和患者的病情变化，评估治疗的疗效，判断是否需要调整治疗方案。
2.评估药物安全性：根据监测结果和患者的不良反应情况，评估药物的安全性，发现并及时处理药物相关的不良反应。
步骤六：持续监测和调整1.持续监测：根据治疗的需要和患者的情况，持续进行治疗药物的监测工作，包括疗效评估和药物安全性监测等。
治疗药物监测TDM
5%高氯酸 15%高氯酸 沉淀离心时间：8min、10min、12min
3.免疫法：放射免疫法(RIA)、荧光偏振免疫法(FPIA)、受体结合法(RBA)、 微粒子酶免分析法（MEIA） 优缺点：样品处理简单、检测时间快；价格较贵
万古霉素血药浓度监测
万古霉素是20世纪50年代从链霉菌中分离得到的糖肽类 抗生素，
主要阻碍细菌细胞壁的合成，对革兰阳性球菌具有强大的抗菌作用
目前医院开展情况
北京市朝阳医院开展的血药浓度监测的药物： 他克莫司（KF506）、环孢素A、雷帕霉素、地高辛、万古霉素、甲 氨喋呤、卡马西平、丙戊酸钠、苯妥英9个药物。
衡阳市中心医院开展的血药浓度监测的药物： 万古霉素、丙戊酸钠、卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥5个药物。
监测方法：高效液相色谱法、收费标准：100元（峰浓度或谷浓度）
我院住院患者药品使用量排名
4
盐酸普萘洛尔
286
利巴韦林注射液
39
华法林钠
326
盐酸利多卡因注射液
47
氨茶碱片
438
去乙酰毛花注射液
65
地高辛片
483
盐酸去甲万古霉素
99
盐酸利多卡因片
524
注射用丙戊酸钠
120
卡马西平片
544
苯巴比妥片
125
异烟肼
563
苯妥英钠片
173
二羟丙茶碱注射液
656
丙戊酸钠缓释片
TDM的临床指征
⑴药物的有效血浓度范围狭窄：地高辛，氨基糖苷类、茶碱、环孢素 ⑵同一剂量可能出现较大的血药浓度范围差异的药物，如三环类抗抑郁药、
血清(全血)治疗药物监测操作规程
血清（全血）治疗药物监测操作规程（一）为了保证血中药物浓度测定结果的准确、可靠，制定血清（全血）治疗药物监测操作规程。
（二）该规程适用于血清药物浓度测定和核对岗位人员。
（三）血清药物浓度测定者要严格按操作规程操作，核对人员要认真核对仪器状态、操作及结果，保证检测结果的准确、可靠。
（四）工作程序1.工作流程样本采集→登记样本→检查仪器和电源→开机→样品前处理→按"Run"检测样品→读取并记录结果→清洗仪器→打印并报告结果→填写药历。
2.样本采集与登记患者到门诊就诊，由医师开具血药浓度测定检查单，到收费处交费并在门诊抽血室抽血。
接到血样后，进行样品编号，并记录编号、姓名、年龄、科室、临床诊断、样本、检测药物。
3.样品测定（1）取全血测定的可立即测定，取血清测定应放置30min后离心（3000r/min）10min得到血清。
（2）从冰箱中取出试剂盒和质控，放置使与室温相同。
检查仪器电源是否接好，流动相和打印纸是否足够，准备好后，打开仪器。
（3）根据要求对样品和质控进行处理：①环孢素对全血进行处理：在试管中加入溶解剂 50pl，摇均的全血样品（或质控样品）150ul，沉淀剂300μl，涡旋10s后离心5min（转速10900r/min），取上清液测定;②地高辛对血清进行处理：在试管中加入沉淀剂200pl，待测血清（或质控）200pl，涡旋10s后离心5min（转速10900r/min），取上清液测定;③其他药物取50ul血清（或质控）直接测定。
（4）在转盘上放置等量样品杯和比色杯，检查比色杯开口是否向上，顺时针旋紧，然后将处理好的质控和样品依次加入样品杯内。
（5）按Prime键冲洗液路后，将转盘放入仪器内，然后轻轻振摇试剂盒并打开瓶盖后将其放入仪器内，关上机门，按 Run键，仪器开始自动检测样品。
（6）听到仪器鸣响，报告检测完成后，打开机门，取出试剂盒，盖紧盖子后放入冰箱冷藏。
取出转盘，将样品杯和比色杯扔入垃圾桶内，转盘放入橱内阴暗处保存。
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前处理方法
去除蛋白 --- 沉淀剂和变性剂 --- 酶消化法 --- 超滤法
提取
液液萃取
---萃取原理：被萃取药物在生物样品基质（水相） 和萃取溶剂（有机相）之间分配系数差异。
--- 常用萃取溶剂：正己烷、乙醚、乙酸乙酯、氯仿 、苯、二氯甲烷、叔丁基甲醚
--- 各自特点，注意有机溶剂的毒性
--- 溶液pH 的调节：对于弱酸性或弱碱性药物，pH 值低于或高于其pKa 2以上,药物易于萃取至有机 溶剂；
--- 提取溶剂的选择
--- 提取技术
--- 提取溶剂的蒸发浓缩
固相萃取
--- 原理：被萃取药物和生物样品基质在萃取柱填料 （固相相萃取柱及固相萃取装置
②用药情况：包括申请监测的药物名称及其用药 方法、时程、合并用药等情况
③样品情况：包括取样时间、样品性质等 ④特殊情况：代谢酶的基因型等
二、取样
血清：最常用，如丙戊酸、MTX、地高辛等； 血浆：如霉酚酸； 全血：环孢素、FK506等（主要分布在红细胞内
，且细胞内外浓度差受温度等影响。） 尿药浓度测定对TDM意义不大，但对药代动力
➢ ▲加强与临床医生的合作，因为临床对病人的病情、用药 和药效观察比较清楚。必要时也应该访问病人或其家属， 从临床获得有意义的第一手资料。
1. 临床资料的掌握
分类 一般情况 诊断 并发症 肾功能 肝功能 蛋白结合 电解质 营养状况 合并用药 疗效情况
内容 年龄、性别、体重、身高 所患疾病及主要的临床症状 指影响药代动力学参数的疾病 血清肌酐、尿素氮 转氨酶、胆红素、血清蛋白等 血清蛋白浓度、白/球蛋白比值、脂肪酸等 血清Na+、K+、Ca++、Mg++等浓度，酸碱指标 特别的饮食、静脉营养 影响药动学参数、生化指标或测定准确度的药物 治疗效果或不良反应
医院药学实务
第十章 治疗药物监测
1
第二节 治疗药物监测的工作流程
TDM的实施方法
1. 申请：临床医师、临床药师填写申请单 2. 取样：血浆、唾液、脑脊液、其他体液 3. 测定：精密度、灵敏度、专属性、价格、测定
标本所需时间 4. 数据处理：模型、药动学参数计算、合理用药
方案的设计 5. 结果的解释：综合判断
学、生物利用度研究有用。 抗凝管：推荐使用EDTA抗凝试管。
取样时间
➢ 单剂量给药时，根据药物的动力学特点，选择药物在平 稳状态时取血。
➢ 多剂量给药时，在血药浓度达到稳态后采血，（即患者 应按固定的间隔时间连续服药超过6个t1/2以上。通常采 用峰浓度或谷浓度）以考察与目标浓度(安全有效范围) 的符合程度。多在下一次给药前采取血样，所测浓度接 近谷浓度，称偏谷浓度。
--- 流程：Waters HLB 柱的基本操作步骤：中性药 物：柱活化平衡上样冲洗杂质洗脱；碱 性药物：柱活化平衡上样冲洗杂质碱冲 洗酸洗脱；酸性药物：柱活化平衡上样 冲洗杂质酸冲洗碱洗脱。
---特点：萃取率高、本底干净、重复性好。
固 相 萃 取 柱 示 意 图
固相萃取一般流程
四、数据处理
1. 数据处理的重要性
五、结果解释
➢ 结果的解释是治疗药物浓度监测整个流程的最后一步， 是对整个监测过程和监测结果的总结和评价
➢ ▲临床药师：临床药师必须具备比较高的医学、药学素质 、敏锐的洞察力和比较强的逻辑思维能力。
➢ ▲相关的数据和资料：包括病人的生理、病理状况，详细 的用药情况和与监测药物有关的各种信息（药动学和药效 学）。
单纯的血药浓度值所提供的信息有限，故需对所测定的血药浓 度数值进行进一步的分析处理
2. 数据处理的办法
浓度是否达到治疗范围、中毒水 平，病人的依从性
①
建立个体化给药方案
② 判断用药方案合理吗
测定结果和参考范围
根据血浓度，应用药动力学原理和 群体药动学参数，估算个体药动力 学参数，再结合病人的生理、病情 特点，对给药方案进行评价或合理 设计
测定
测定对象： 1.原形药物浓度，多为血清或血浆，少数需测全血（
环孢素） 2.游离药物浓度：平衡透析法、超速离心法、凝胶过
滤法、超滤离心法。 灵敏度较低 3.活性代谢物：扑米酮（苯巴比妥）、普鲁卡因胺（
NAPA）、奎尼丁（3-羟基奎尼丁）。 标准品较少 4.对映体的监测： 5.作用部位药物浓度的测定：硝苯地平、维拉帕米
➢ 怀疑用药剂量偏高，应在稳态峰值浓度时采血； ➢ 怀疑用药剂量不足，应在稳态谷值浓度或偏谷浓度采血 ➢ 怀疑中毒或急救时，随时采血。 ➢ 缓释制剂或半衰期长的药物，可在两次给药之间的任意
时间点采血
取样注意事项
⑴准确记录病人服药时间及采血时间。 ⑵血样应立即送检测部门处理，以免放置
过久出现分解。 ⑶采血试管不可随意代用。
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一、申请
1.申请单的作用 ①将一项监测请求通知给临床药师，同时也通知护士
具体的采样时间和方法 ②将病人有关情况告诉给临床药师，以供参考
2.申请单的重要性 ①护士能否准确采样 ②临床药师能否正确地分析和判断监测结果 因此临床医师必须认真、完整、准确地填写治疗药物
浓度监测申请单
3.申请单基本项目
①病人的基本情况：包括一般身份项目、所患疾 病及主要临床症状、主要脏器（心、肝、肾） 功能
用药情况 采样情况
测定药物的给药方案 采样的准确时间、采样条件
2. 药动学资料的掌握
分类
内容
健康人的参 数
病态时的参 数
各项药动学参数
各脏器疾患时、烧伤或休克时、肥胖或浮肿时、 发热时、血透时的参数
生 理 变 化 时 年龄、性别、遗传、妊娠、特殊饮食下的参数 的参数
特 殊 环 境 下 物理或化学因素（环境污物、烟、酒、茶等）影
的参数
响下的参数
测定方法
（1）测定方法的要求 ①精密度： RSD≤10%好，≤15%可接受，再大不可用 ②准确度：一般在80%~120%认为可行 ③灵敏度：以能检出血液中的最低药物浓度为原则。 ④选择性：目标药物的测定不容易受标本和试剂中的其他物质的干扰
（2）分析手段的选择 ①经典的化学分析方法 ②仪器分析方法：包括色谱法、光谱法、质谱法、免疫法、以及各谱法 间的联用。 ③一种药物可以采用几种不同的分析手段，而同一种分析手段又可以有 不同的实验条件