第四章注射剂与滴眼剂

一、注射剂的定义、特点和分类
▪ 定义：注射剂（injection）是指药物制成的 供注入人体内的灭菌溶液、乳状液或混悬 液，以及供临用前配成溶液或混悬液的无 菌粉末或浓溶液的无菌制剂。
注射剂的特点
▪ 优点：
▪ 1、给药剂量准确、药物作用迅速可靠 ▪ 2、适用于不宜口服的药物 ▪ 3、适用于不能口服给药的病人 ▪ 4、局部定位作用 ▪ 缺点： ▪ 1、不如口服给药安全 ▪ 2、使用不便且产生疼痛 ▪ 3、制备过程复杂
第二节 热原(pyrogens)
▪ 定义：是微生物的代谢产物，能引起恒 温动物和人体体温异常升高的致热性物 质。
▪ 当含有热原的输液注入人体，约 30min后，人体即产生发冷、寒战、体 温升高、身痛、出汗、恶心呕吐等不良 反应。
▪ 安徽华源公司2019年6月份以后生产了约 368万瓶欣弗，其中约318万瓶销往全国26 个省，当时有140多万瓶得到控制，还有 178万瓶不在控制范围内，共造成7人死亡： 哈尔滨一名6岁女孩导致死亡；湖北宜昌1 人死亡；河北沧州一70多岁男性死亡；陕 西咸阳一女子感冒注射欣弗后死亡；湖南 张家界市一老教师注射“欣弗”后死亡， 四川一老人输液后死亡；辽宁一老人滴注 欣弗身亡。
▪ (3)吸附法 常用的吸附剂有活性炭， 活性炭对热原较强的吸附作用，同时 有功滤脱色作用，所以在注射剂中使 用较广。常用量为0.1~0.5％。此外还 可用活性炭与白陶土合用除去热原。
▪ （4）离子交换法 国内有用301#弱碱 性阳离子交换树脂10％与122#弱酸性 阳离子交换树脂8％成功地除去丙种胎 盘球蛋白注射液中的热原。
▪ 本品为纯化水经蒸馏所得的水。
▪ 【性状】本品为无色的澄明液体，无臭、无 味。
▪ 【检查】pH值 应为5.0~7.0。
▪ 其他：氨、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐 与亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发 物与重金属、细菌内毒素、微生物限度。
注射用水的用途
▪ 1、用于无菌药品的配液； ▪ 2、直接接触药品的设备、容器的
▪ (5)从输液器带入：有时输液本身不含热原， 但仍发现热原反应。这往往是由于输液器具 (如输液瓶、输液管等)污染所致。
三、去除热原的方法
▪ (1)高温法 对于注射用的针筒或其他玻 璃器皿，在洗涤干燥后，于250℃加热 30分钟以上，可以破坏热原。
▪ (2)酸碱法 玻璃容器、用具还可用重铬 酸钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠处理，可 将热原破坏。
注射剂的质量要求
无菌
无热原
澄明
安全
渗透压合适 稳定性好
pH适宜
降压物质符合规定
由于注射剂直接注入人体内部，所以必 须确保注射剂的质量，注射剂的质量要求有：
▪ 1．无菌 注射剂成品中不应含有任何活的 微生物，不管用什么方法制备都必须达到药 典无菌检查的要求。
▪ 2．无热原 无热原是注射剂的重要质量指标， 特别是用量大的，供静脉注射及脊椎腔注射 的药物制剂，均需进行热原检查，合格后方 能使用。
▪ 关于此次事件处理的结果：一、由安徽省 食品药品监督管理局没收该企业违法所得， 并处2倍罚款；二、责成安徽省食品药品监 督管理局监督该企业停产整顿，收回该企 业的大容量注射剂《药品GMP证书》；三、 由国家食品药品监督管理局撤销该企业的 “克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液”（欣弗） 药品的批准文号，委托安徽省食品药品监 督管理局收回批件；四、对安徽华源召回 的“欣弗”药品，由安徽省药监部门依法 监督销毁。
《中国药典》2019年版规定的细菌内 毒素检查法指导原则
▪ 适用于药品、生物制品细菌内毒素检查 法中的凝胶法，也可用于细菌内毒素定 量测定法，如动态浊度法、动态显色基 质法和终点显色基质法。
▪ 浊度法和显色基质法，系分别利用细菌 内毒素在与鲎试剂形成凝胶过程中具有 相关的浊度变化以及利用两者反应过程 中产生的凝固酶能使特殊底物显色，从 而定量测定细菌内毒素的方法。
第三节 注射剂的溶剂与附加剂
▪ 一、注射剂的溶剂 ▪ 质量要求：1、应无菌、无热原，性质
稳定，溶解范围广；
▪ 2、应不与药物发生反应，在注射用量 内不影响疗效，且能被机体吸收；
▪ 3、应对机体无害，不引起任何不良反 应。
（一）注射用水
▪ 《中国药典》2019年版规定注射用水应符合 下列质量要求：
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
▪ (5)凝胶滤过法 国内有用二乙氨基乙基 葡聚糖凝胶(分子筛)制备无热原去离子 水。
▪ （6）用反渗透法通过三醋酸纤维膜或 聚酰胺膜除去热原 是近几年发展起来 有实用价值的新方法。此外，超过滤法 也能除去热原。
四、检查热原的方法
▪ （一）热原检查法： 热原检查目前各国药 典法定的办法仍为家 兔法。选用家兔作试 验动物，是因为家兔 对热原的反应和人是 相同的。具体试验方 法和结果判断标准参 看《中国药典2019年 版》二部附录。
最后清洗； ▪ 3、无菌原料药的精制。
注射用水的制备
▪ 注射用水的制 备要求采用多 效蒸馏水机， 右图为三效蒸 馏水机的示意 图。
注射用水的收集和贮存
▪ 收集 初馏液弃去，经检验合格后收 集于带有无菌过滤装置的密闭的收集 系统中，收集过程中每隔2小时检查一 次氯化物，每天检查一次氨。
▪ 贮存 应密封贮存，可采用80℃ 以上保温、65℃以上保温循环或 4℃以下存放。循环管流速不宜超 过1.5m/s。
(2)从原料中带入：容易滋长微生物的药 物．如葡萄糖因贮存年久包装损坏经常污染 热原。用生物方法制造的品种如右旋糖苷、 水解蛋白或抗生素等药物常因致热物质末除
尽而引起发热反应。
▪ （3）从容器、用具、管道和装置等带入： 因此在生产中对这些容器用具等物要认真处 理，合格后方能使用。
▪ （4）制备过程中的污染：制备过程中，由 于室内卫生条件差，操作时间过长，装置不 密闭，均增加污染细菌的机会，而可能产生 热原。
（二）热原的性质
▪ （1）耐热性 热原在60℃加热1h不受影 响，100℃也不会发生热解，在 280℃3~4小时，250℃30~45分钟或 650℃1分钟可使热原彻底破坏。虽然已 经发现某些热原具有热不稳定性，但在 通常注射剂灭菌的条件下，往往不足以 使热原破坏，这点必须引起注意。
▪ （2）滤过性 热原体积小，约在1~5nm之 间，故一般滤器均可通过。即使微孔滤膜， 也不能截留。但活性炭可以吸附热原。
▪ 3．澄明度 注射溶液要在规定的条件下检查， 不得有肉眼可见的混浊或异物。鉴于微粒引 入人体所造成的危害，目前对澄明度的要求 愈来愈严。
▪ 4．安全性 注射剂不能引起对组织刺激或发 生毒性反应，特别是非水溶媒及一些附加剂， 必须经过必要的动物实验，确保使用安全。
▪ 5．渗透压 注射剂要有一定的渗透压，其渗透压 要求与血浆的渗透压相等或接近。
重金属、砷、棉籽油、脂肪酸组成、微生 物限度。
一、热原的组成和性质
▪ （一）、热原的组成 热原是微生物的 一种内毒素，它存在于细菌的细胞和固 体膜之间。内毒素是由磷脂、脂多糖和 蛋白质所组成的复合物，其中脂多糖是 内毒素的主要成分，具有特别强的热压 活性，因而大致可以认为内毒素＝热原 ＝脂多糖。
▪ 脂多糖的化学组成因菌种不同而异， 从大肠杆菌分出来的脂多糖中有 68~69％的糖(葡萄糖、半乳糖、庚 糖、氨基葡萄糖、鼠李糖等)。 12~13％的类脂化合物。7％的有机 磷和其它一些成分。热原的分子量 一般为10×105左右。
▪ 对责任人的处理：安徽华源生物药业有限 公司总经理裘祖贻、常务副总经理周仓等 人对不良事件负有主要领导责任和直接责 任，给予撤销职务处分。企业法人代表孙 莹对“欣弗”不良事件负有重要领导责任， 给予记大过处分。 安徽省阜阳市食品药品监督管理局局 长张国栋，对事件的发生负有重要领导责 任，给予行政警告处分。副局长尚文学给 予行政记过处分，药品安全监管科科长宁 宇南，给予行政记大过处分。
鲎试剂与内毒素产生凝集反应的机制
凝固酶原
内毒素
激活
凝固酶
酶解
凝固蛋白原
凝固蛋白
胶联酶
凝集成凝胶
实验操作方法
▪ 检查时取一定量的鲎试剂（一般 0.1~0.2ml），加入一定量的供试品（一般 0.1~0.2ml），放入洁净的无热原试管中， 于37℃水浴中60min后，观察结果。同时要 做阳性对照和阴性对照实验。
▪ 3、肌内注射 肌内注射一次剂量一般在 5ml以下，除水溶液外，油溶液、混悬液和 中药注射剂均可作肌内注射。
▪ 4、皮下注射 注射于真皮和肌内之间，药 物吸收速度稍慢， 注射剂量通常为1~2ml, 皮下注射剂主要是水溶液。
▪ 5．皮内注射 皮内注射系将药液注射于表 皮和真皮之间，一次注射量在0.2ml以下， 常用于过敏性试验或疾病诊断，如青霉素皮 试液和旧结核菌素稀释液。
▪ 1、静脉注射：分为静脉推注和静脉滴注。 静脉推注用量小，一般5~50ml；静脉滴注 用量大，多达数千毫升。
▪ 静脉注射药效快，常作急救、补充体液以 及供给营养的手段，大多为水溶液。
▪ 油溶液和一般混悬型注射液不宜作静脉注 射。
▪凡能导致红细胞溶解或能使蛋白质变性 的药物均不宜作静脉注射。
▪ 2、椎管腔注射 由于神经组织比较敏感，脊 髓液循环较慢，渗透压的紊乱，能很快引起 头痛和呕吐，所以椎管腔注射质量应严格控 制，其渗透压应与脊椎液相等，体积在10ml 以下。
按分散系统 分类
溶液型 注射用无菌粉末
乳浊型
混悬型
▪水难溶性药物或注射后要求延▪水长不溶性液体药物，根 药效作用的药物，可制成水或据油医的疗需要可以制成乳 混悬液，如醋酸可的松注射液剂。型这注射剂，例如胶丁 类注射剂一般仅供肌内注射。钙注射液和静脉注射脂
肪乳剂等。
注射剂的给药途径
▪ 根据医疗上的需要，注射剂的给药途径主 要有： 静脉注射 椎管注射 肌内注射 皮下注射 皮内注射
▪ 配制注射剂必须使用新鲜注射用水， 贮存不得超过12小时。
（二）注射用油
▪ 属于非水性溶剂，常用的为植 物油，主要为供注射用大豆油， 其质量应符合《中国药典》 2019年版的“大豆油（供注射 用）”标准。
注射用大豆油的质量标准
▪ 【性状】本品为淡黄色的澄明液体；无臭 或几乎无臭。
▪ 相对密度：0.916~0.922 ▪ 折光率：1.472~1.476 ▪ 酸值：应不大于0.1 ▪ 皂化值：应为188~195 ▪ 碘值：应为126~140 ▪ 【检查】吸光度、过氧化物、不皂化物、
▪ (3)水溶性 热原能溶于水。
▪ (4)不挥发性 热原本身不挥发，但在蒸馏时， 往往可随水蒸汽雾滴带入蒸馏水，故应设 法防止。
▪ (5)其它 热原能被强酸、强碱所破坏，也能 被强氧化剂如高锰酸钾或过氧化氢所钝化， 超声波也能破坏热原
二、污染热原的途径
(1)从溶剂中带入：这是注射剂出现热原的 主要原因。蒸馏器结构不合理，操作不当， 注射用水贮藏时间过长都会污染热原。故应 使用新鲜注射用水，最好随蒸随用。
▪ 6．pH 注射剂的pH要求与血液相等或接近，血 液pH 7.4，注射剂一般控制在4~9的范围内。
▪ 7．稳定性 注射剂多系水溶液，而且从制造到使 用需要经过一段时间，所以稳定性问题比其它剂 型突出，故要求注射剂具有必要的物理稳定性和 化学稳定性，确保产品在贮存期内安全有效。
▪ 8．降压物质 有些注射液，如复方氨基酸注射液， 其降压物质必须符合规定，以保证用药安全。
第四章 注射剂与滴眼剂
第一节 概述
重点内容
1、掌握注射剂的定义、特点和分类；注射 剂的质量要求；热原的概念、组成和性质； 污染热源的途径、去除热原的方法和检查热 原的方法；注射剂的生产工艺流程滴眼剂的 质量要求。 2、熟悉注射剂的溶剂与附加剂、灭菌方法、 注射剂的制备环节；输液剂生产中常出现的 问题及解决办法。 3、了解空气净化技术、滴眼剂的制备方法 及各种附加剂。
▪ 为了对试验家兔得到一致的结果，关键 是动物状况、房屋条件和操作。为此目 前已采用直肠热电偶代替直肠温度计， 热电偶在整个实验中固定在直肠内，其 温度可在仪表中显示出来。因而免除对 单个家兔温度多次测量操作。
（二）细菌内毒素检查法
▪ 定义：利用鲎试剂与细菌内毒素产生 凝集反应的机理，以判断供试品中细 菌内毒素的限量是否符合规定的一种 方法。内毒素的量用内毒素单位（EU） 表示。